CN109422689A - 一种6-取代菲啶类化合物的合成方法 - Google Patents

一种6-取代菲啶类化合物的合成方法 Download PDF

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CN109422689A CN201710741194.4A CN201710741194A CN109422689A CN 109422689 A CN109422689 A CN 109422689A CN 201710741194 A CN201710741194 A CN 201710741194A CN 109422689 A CN109422689 A CN 109422689A
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刘运奎
杨欢
郑立孟
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明提供了一种6‑取代菲啶类化合物的制备方法。所述合成方法是以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物为起始物，偶氮二异丁酸二甲酯为自由基来源，在铜催化剂、溶剂中，于惰性气体保护下，50℃～100℃温度下反应完全，反应液经后处理制备得到式(Ⅱ)所示的6‑取代菲啶及其衍生物。本发明的合成方法具有对环境危害小，反应条件温和，操作简便等特点。

Description

一种6-取代菲啶类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，具体地说涉及一种使用偶氮类化合物合成6-取代菲啶类化合物的方法。
背景技术
菲啶是一类非常重要的含氮杂化化合物，这类化合物具有潜在的生物活性和光电特性，是一些天然产物、药物和功能材料分子中重要的结构单元。例如花椒宁碱(Fagaronine)和两面针碱(Nitidine)都属于菲啶生物碱，前者具有抗癌活性，后者具有抗细胞毒素、抗菌等活性。之前菲啶的合成是通过2-羟甲基环己酮与苯胺和苯胺盐酸盐在乙醇溶液中缩合，或7,8,9,10-四氢菲啶酮还原制得。近年来，由于菲啶类化合物的特有的活性，新发展了多种合成菲啶类化合物的方法。例如Studer等报道的以2-苯基苯异腈类化合物为底物，四丁基碘化铵为引发剂成功合成6-三氟甲基菲啶及其衍生物(见Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52:10792)。焦宁等通过叠氮化物提供氮源，芳醛/酮为原料，合成了菲啶及其衍生物(见Org.Lett.,2015,17:1613)。
同时偶氮类化合物在工业以及有机合成过程中都是一种应用十分广泛的原料。其中最常用的为偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)和偶氮二异丁腈(AIBN)。这类化合物在工业上能作为氯乙烯、醋酸乙烯、丙烯腈等单体聚合引发剂，也可用作聚氯乙烯、聚烯烃、聚氨脂、聚乙烯醇、丙烯腈与丁二烯共聚物、氯乙烯共聚物、丙烯腈与丁二烯和苯乙烯共聚物、聚异氰酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚酰胺和聚酯等的发泡剂。此外，也可用于其它有机合成。例如，Huang等人利用偶氮二乙酸二甲酯作为原料合成了异丁酸甲酯取代的化合物(见Org.Lett.,2015,17:4968)。因此，利用偶氮类化合物合成一系列化合物是十分有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通用，简便，高效的使用偶氮类化合物合成6-取代菲啶类化合物的方法。
本发明的技术方案是：
一种合成式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物的方法：以式(Ⅰ) 所示取代叠氮端烯类化合物为起始物，偶氮二异丁酸二甲酯为自由基来源，在铜催化剂、溶剂中，于惰性气体保护下，50℃～100℃温度下反应完全，反应液经后处理制备得到式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物；
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)中，R1为H、氟，R2为H、甲基、氯或苯基。
反应式如下：
进一步，本发明所述式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物与偶氮二异丁酸二甲酯(AIBME)的物质的量比为1:1～3，最优选为1:3。
进一步，本发明所述铜催化剂为铜粉、溴化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜、九水合硝酸铜中的一种或多种，最优选为九水合硝酸铜。
进一步，本发明所述铜催化剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物物质的量的5％～30％，最优选为10％。
本发明所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、DMF等一种或多种，最佳为DMF。
进一步，本发明所述溶剂的体积以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为10～30mL/mmol。
本发明所述的反应的反应温度为50℃～100℃，最佳反应温度为 100℃。
本发明所述的反应的反应时间为6～12小时，最佳反应时间为8 小时。
本发明所述后处理为反应液中加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为50:1 的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物。
进一步，本发明所述的柱层析硅胶为100～200目，所述柱层析硅胶的质量以式(Ⅰ)所示化合物的物质的量计为0.5g/mmol。
更具体地，本发明推荐按如下步骤进行：
将偶氮二异丁酸二甲酯，式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物，九水合硝酸铜加入耐压反应器中，以DMF为溶剂，在氩气保护下， 100℃条件下搅拌反应6-10小时，所得反应液经后处理得到式(Ⅱ) 所示的6-取代菲啶及其衍生物；所述式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物与偶氮二异丁酸二甲酯的物质的量比为1:3；所述九水合硝酸铜物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物物质的量的10％。
进一步，本发明所述式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物优选为下列化合物之一：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)安全环保，不产生废气废水；
(2)底物适应性好，各种取代基都可以实现芳构化/氰基化；
(3)反应条件温和；
(4)原料不需事先芳构化，反应步骤简单，且是一种合成各种含取代基的6-取代菲啶类化合物的新路线；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将0.3mmol 2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，氩气保护下，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100- 200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(菲啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/ 乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率72％。
表征数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65(d,J＝10Hz,1H),8.54(d,J ＝10Hz,1H),8.24(d,J＝10Hz,1H,),8.02(d,J＝10Hz,1H),7.85-7.82(m,1H), 7.71-7.68(m,2H),7.64-7.61(m,1H),3.67(s,5H),1.46(s,6H).13C NMR (125MHz,CDCl3):δ178.70,157.65,143.34,132.66,130.15,129.74, 128.45,127.14,126.40,125.86,125.64,123.37,122.46,121.82,51.65,44.47,41.74,26.15.
实施例2
将0.3mmol 2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.06mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，氩气保护下再加入3mL四氢呋喃作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌12小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(菲啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率6 0％。
表征数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65(d,J＝10Hz,1H),8.54(d,J ＝10Hz,1H),8.24(d,J＝10Hz,1H,),8.02(d,J＝10Hz,1H),7.85-7.82(m,1H), 7.71-7.68(m,2H),7.64-7.61(m,1H),3.67(s,5H),1.46(s,6H).13C NMR (125MHz,CDCl3):δ178.70,157.65,143.34,132.66,130.15,129.74, 128.45,127.14,126.40,125.86,125.64,123.37,122.46,121.82,51.65,44.47,41.74,26.15.
实施例3
将0.3mmol 2-苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.015mmol溴化亚铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，氩气保护下再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌 12小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-2 00目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(菲啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率53％。
表征数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65(d,J＝10Hz,1H),8.54(d,J ＝10Hz,1H),8.24(d,J＝10Hz,1H,),8.02(d,J＝10Hz,1H),7.85-7.82(m,1H), 7.71-7.68(m,2H),7.64-7.61(m,1H),3.67(s,5H),1.46(s,6H).13C NMR (125MHz,CDCl3):δ178.70,157.65,143.34,132.66,130.15,129.74, 128.45,127.14,126.40,125.86,125.64,123.37,122.46,121.82,51.65,44.47,41.74,26.15.
实施例4
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入6mL DMF作溶剂。接着，于50℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(3-氯苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率92％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝8Hz,1H),8.41(d,J ＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H), 7.71-7.68(m,1H),7.55(dd,J1＝9Hz,J2＝2.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.65(s,2H), 1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.51,159.11,143.94, 134.08,132.16,130.54,128.78,127.44,126.90,125.70,123.20,122.34, 121.85,51.68,44.43,41.58,26.13.
实施例5
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.3mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(3-氯苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率75％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝8Hz,1H),8.41(d,J ＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H), 7.71-7.68(m,1H),7.55(dd,J1＝9Hz,J2＝2.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.65(s,2H), 1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.51,159.11,143.94, 134.08,132.16,130.54,128.78,127.44,126.90,125.70,123.20,122.34, 121.85,51.68,44.43,41.58,26.13.
实施例6
将0.3mmol 2-(4-氯)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.6mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌6 小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200 目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(3-氯苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率72％。表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝8Hz,1H),8.41(d,J ＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H), 7.71-7.68(m,1H),7.55(dd,J1＝9Hz,J2＝2.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.65(s,2H), 1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ178.51,159.11,143.94, 134.08,132.16,130.54,128.78,127.44,126.90,125.70,123.20,122.34, 121.85,51.68,44.43,41.58,26.13.
实施例7
将0.3mmol 2-苯基-6-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol铜粉加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(7-氟苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝ 50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率68％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝8Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.62(t,J ＝8Hz,1H),7.34(dd,J1＝12Hz,J2＝7Hz,1H),3.80(d,J＝4.5Hz,2H), 3.67(s,3H),1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.01, 160.68(d,J＝253.8Hz),155.22(d,J＝6.3Hz),135.53(d,J＝3.8Hz), 130.68(d,J＝7.5Hz),129.50,129.10,126.85,122.16,121.97(d,J＝2.5Hz), 118.42(d,J＝3.8Hz),115.80(d,J＝12.5Hz,)113.64(d,J＝23.8Hz),51.53, 48.80(d,J＝8.8Hz),41.38,26.12.
实施例8
将0.3mmol 2-苯基-6-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol硫酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(7-氟苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率65％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝8Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.62(t,J ＝8Hz,1H),7.34(dd,J1＝12Hz,J2＝7Hz,1H),3.80(d,J＝4.5Hz,2H), 3.67(s,3H),1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.01, 160.68(d,J＝253.8Hz),155.22(d,J＝6.3Hz),135.53(d,J＝3.8Hz), 130.68(d,J＝7.5Hz),129.50,129.10,126.85,122.16,121.97(d,J＝2.5Hz), 118.42(d,J＝3.8Hz),115.80(d,J＝12.5Hz,)113.64(d,J＝23.8Hz),51.53, 48.80(d,J＝8.8Hz),41.38,26.12.
实施例9
将0.3mmol 2-苯基-6-氟-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol氯化铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品3-(7-氟苯胺菊酯-6-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率59％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.46(d,J＝8Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝7Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.62(t,J ＝8Hz,1H),7.34(dd,J1＝12Hz,J2＝7Hz,1H),3.80(d,J＝4.5Hz,2H), 3.67(s,3H),1.46(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.01, 160.68(d,J＝253.8Hz),155.22(d,J＝6.3Hz),135.53(d,J＝3.8Hz), 130.68(d,J＝7.5Hz),129.50,129.10,126.85,122.16,121.97(d,J＝2.5Hz), 118.42(d,J＝3.8Hz),115.80(d,J＝12.5Hz,)113.64(d,J＝23.8Hz),51.53, 48.80(d,J＝8.8Hz),41.38,26.12.
实施例10
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol醋酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-苯基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率50％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝8Hz,1H), 8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.30,8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(dd,J1＝8.5Hz,J2 ＝2Hz,1H),7.85-7.81(m,3H),7.69(t,J＝7Hz,1H),7.53(t,J ＝7.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.68(s,3H),1.49(s,6H).13CNMR(125MHz, CDCl3):δ178.60,158.20,143.62,141.27,140.41,132.49,130.28, 128.90,127.62,127.56,127.50,127.41,127.12,125.81,125.72,125.58, 122.46,122.44,122.37,51.67,44.44,41.78,26.15.
实施例11
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.09mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL DMF作溶剂。接着，于80℃下磁力搅拌1 2小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-20 0目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-苯基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率45％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝8Hz,1H), 8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.30,8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(dd,J1＝8.5Hz,J2 ＝2Hz,1H),7.85-7.81(m,3H),7.69(t,J＝7Hz,1H),7.53(t,J ＝7.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.68(s,3H),1.49(s,6H).13CNMR(125MHz, CDCl3):δ178.60,158.20,143.62,141.27,140.41,132.49,130.28, 128.90,127.62,127.56,127.50,127.41,127.12,125.81,125.72,125.58, 122.46,122.44,122.37,51.67,44.44,41.78,26.15.
实施例12
将0.3mmol 2-(4-苯基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL甲苯作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8 小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200 目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-苯基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚 /乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率40％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.64(d,J＝8Hz,1H), 8.58(d,J＝8.5Hz,1H),8.30,8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(dd,J1＝8.5Hz,J2 ＝2Hz,1H),7.85-7.81(m,3H),7.69(t,J＝7Hz,1H),7.53(t,J ＝7.5Hz,1H),3.69(s,2H),3.68(s,3H),1.49(s,6H).13CNMR(125MHz, CDCl3):δ178.60,158.20,143.62,141.27,140.41,132.49,130.28, 128.90,127.62,127.56,127.50,127.41,127.12,125.81,125.72,125.58, 122.46,122.44,122.37,51.67,44.44,41.78,26.15.
实施例13
将0.3mmol 2-(4-甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL二氯甲烷作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌8小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100- 200目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-甲基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率85％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.79(m,1H), 7.66-7.63(m,1H),7.44(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.68(s,3H), 3.66(s,2H),2.59(s,3H),1.47(s,6H)；13C NMR(125:5MHz,CDCl3)δ 178.68,157.56,143.39,138.57,132.70,130.05,129.18,128.12,126.62, 125.56,125.50,122.23,121.58,120.99,51.61,44.35,41.68,26.12, 21.43.
实施例14
将0.3mmol 2-(4-甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL甲苯作溶剂。接着，于100℃下磁力搅拌1 0小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-20 0目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-甲基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚/乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率70％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.79(m,1H), 7.66-7.63(m,1H),7.44(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.68(s,3H), 3.66(s,2H),2.59(s,3H),1.47(s,6H)；13C NMR(125:5MHz,CDCl3)δ 178.68,157.56,143.39,138.57,132.70,130.05,129.18,128.12,126.62, 125.56,125.50,122.23,121.58,120.99,51.61,44.35,41.68,26.12, 21.43.
实施例15
将0.3mmol 2-(4-甲基)苯基-α-叠氮基-苯乙烯、0.9mmol偶氮二异丁酸二甲酯和0.03mmol九水合硝酸铜加入到25mL厚壁耐压反应管中，再加入3mL甲苯作溶剂。接着，于70℃下磁力搅拌8 小时。冷却至室温后，在反应液中加入两药匙柱层析硅胶(100-200 目)，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离得到如结构式所示的产物纯品2,2-二甲基-3-(3-甲基吡啶-6-基)丙酸甲酯(以石油醚 /乙酸乙酯＝50:1作为洗脱剂)。该物质为黄白色固体，产率80％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝8.5Hz,1H), 8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.81-7.79(m,1H), 7.66-7.63(m,1H),7.44(dd,J1＝8.5Hz,J2＝1.5Hz,1H),3.68(s,3H), 3.66(s,2H),2.59(s,3H),1.47(s,6H)；13C NMR(125:5MHz,CDCl3)δ 178.68,157.56,143.39,138.57,132.70,130.05,129.18,128.12,126.62, 125.56,125.50,122.23,121.58,120.99,51.61,44.35,41.68,26.12, 21.43。

Claims (10)

1.一种合成式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物的方法，其特征在于所述方法为：
以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物为起始物，偶氮二异丁酸二甲酯为自由基来源，在铜催化剂、溶剂中，于惰性气体保护下，50℃～100℃温度下反应完全，反应液经后处理制备得到式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物；
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)中，R1为H、氟或氯，R2为H、甲基、氯、溴、氟或苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物与偶氮二异丁酸二甲酯的物质的量比为1:1～3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述铜催化剂为铜粉、溴化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜、九水合硝酸铜中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述铜催化剂的物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物物质的量的5％～30％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、DMF中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂的体积以式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物的物质的量计为10～30mL/mmol。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的反应时间为6～12小时。
8.如权利要求1～7之一所述的方法，其特征在于：所述后处理为反应液中加入柱层析硅胶，并通过减压蒸馏除去溶剂，再通过柱色谱分离，以石油醚与乙酸乙酯体积比为50:1的混合液作为洗脱剂洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的柱层析硅胶为100～200目，所述柱层析硅胶的质量以式(Ⅰ)所示化合物的物质的量计为0.5g/mmol。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将偶氮二异丁酸二甲酯，式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物，九水合硝酸铜加入耐压反应器中，以DMF为溶剂，在惰性气体保护下，100℃条件下搅拌反应6-12小时，所得反应液经后处理得到式(Ⅱ)所示的6-取代菲啶及其衍生物；所述式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物与偶氮二异丁酸二甲酯的物质的量比为1:3；所述九水合硝酸铜物质的量为式(Ⅰ)所示取代叠氮端烯类化合物物质的量的10％。
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