JPH05201882A - アミノ酸又はアミノ酸誘導体の還元アミン化法 - Google Patents
アミノ酸又はアミノ酸誘導体の還元アミン化法Info
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- JPH05201882A JPH05201882A JP4184918A JP18491892A JPH05201882A JP H05201882 A JPH05201882 A JP H05201882A JP 4184918 A JP4184918 A JP 4184918A JP 18491892 A JP18491892 A JP 18491892A JP H05201882 A JPH05201882 A JP H05201882A
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- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 α−ケト酸又はα−ケト酸誘導体でアミノ酸
又はアミノ酸誘導体を還元アミン化する新規方法を提供
する。 【構成】 該方法は、還元アミン化を過剰の塩基の存在
下で実施することよりなる。 【効果】 該方法により僅かな副生成物で高い収量が得
られ、かつ付加的な費用を生じることがない。
又はアミノ酸誘導体を還元アミン化する新規方法を提供
する。 【構成】 該方法は、還元アミン化を過剰の塩基の存在
下で実施することよりなる。 【効果】 該方法により僅かな副生成物で高い収量が得
られ、かつ付加的な費用を生じることがない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ酸又はアミノ酸
誘導体をα−ケト酸又はα−ケト酸誘導体で不活性溶剤
中で水素添加触媒及び水素添加剤の存在下での、場合に
より脱水下での還元アミン化、特に式：
誘導体をα−ケト酸又はα−ケト酸誘導体で不活性溶剤
中で水素添加触媒及び水素添加剤の存在下での、場合に
より脱水下での還元アミン化、特に式：
【０００２】
【化６】
【０００３】又は式：
【０００４】
【化７】
【０００５】［式中、Ｒ1は、水素原子、メチル基、エ
チル基又はベンジル基、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル基、フェニル基又はフェニル−［Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル］基、Ｒ3は、水素原子、ヘテロアルキル基（例
えば、天然アミノ酸の基）又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、
ベンジル基、４′−ヒドロキシベンジル基、アクリルア
ミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、ベンジル
オキシカルボニルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、
Ｒ4は、Ｈ又はエステル保護基 Ｒ5は、５〜１０の環員を有する複素環式単環又は二環
状環系列、及びｎは、０．１又は２を表す］の化合物を
製造する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物を製
造するには、式：
チル基又はベンジル基、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル基、フェニル基又はフェニル−［Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル］基、Ｒ3は、水素原子、ヘテロアルキル基（例
えば、天然アミノ酸の基）又はＣ1〜Ｃ4−アルキル基、
ベンジル基、４′−ヒドロキシベンジル基、アクリルア
ミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、ベンジル
オキシカルボニルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、
Ｒ4は、Ｈ又はエステル保護基 Ｒ5は、５〜１０の環員を有する複素環式単環又は二環
状環系列、及びｎは、０．１又は２を表す］の化合物を
製造する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物を製
造するには、式：
【０００６】
【化８】
【０００７】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記のものを表す］
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式：
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式：
【０００８】
【化９】
【０００９】［式中、Ｒ3〜Ｒ5は上記のものを表す］の
化合物を、式：
化合物を、式：
【００１０】
【化１０】
【００１１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記のものを表
す］の化合物と、不活性溶剤、水素添加触媒、水素添加
剤の存在下で場合により脱水しながら水添分解反応させ
ることよりなる。原則的には、基Ｒにおける“アルキ
ル”“アクリル”“芳香族化合物”等は、典型的な置換
基を有する相応する基、例えばＲ3に関しては４−（ト
リフルオロアセチルアミノ）−ブチルも包含する。
す］の化合物と、不活性溶剤、水素添加触媒、水素添加
剤の存在下で場合により脱水しながら水添分解反応させ
ることよりなる。原則的には、基Ｒにおける“アルキ
ル”“アクリル”“芳香族化合物”等は、典型的な置換
基を有する相応する基、例えばＲ3に関しては４−（ト
リフルオロアセチルアミノ）−ブチルも包含する。
【００１２】
【外１】
【００１３】該方法は、式（ＩＩ）の化合物の製造に関
してJ.Org.Chem.１９８８、５３、８３６８４４に記載
されている。不活性溶剤として無水エタノール、脱水す
るためのモレキュラーシーブ及び水素添加触媒としてラ
ネーニッケルが使用される。その際生じる生成物は、該
文献により収率４２〜８０％で得られる。しかしなが
ら、該収率は再現困難であり、更に生成物中に大抵な
お、製薬学的に使用可能な生成物にするための生成を困
難にする著しい量の副生成物が含有されている。
してJ.Org.Chem.１９８８、５３、８３６８４４に記載
されている。不活性溶剤として無水エタノール、脱水す
るためのモレキュラーシーブ及び水素添加触媒としてラ
ネーニッケルが使用される。その際生じる生成物は、該
文献により収率４２〜８０％で得られる。しかしなが
ら、該収率は再現困難であり、更に生成物中に大抵な
お、製薬学的に使用可能な生成物にするための生成を困
難にする著しい量の副生成物が含有されている。
【００１４】J.Med.Chem.２８（１９８５）、１５９６
−１６０２には、焦性ぶどう酸を用いたアミノ酸エステ
ルの還元アミン化が記載されている。アミノ酸エステル
は塩酸塩として使用される。溶剤中に、アミノ酸エステ
ル−塩酸塩からアミンを遊離させ、部分的に焦性ぶどう
酸を中和させるのに役立つ僅少量のＮａＯＨを溶解す
る。全体的には、焦性ぶどう酸に起因して反応混合物中
に、酸過剰が存在する。
−１６０２には、焦性ぶどう酸を用いたアミノ酸エステ
ルの還元アミン化が記載されている。アミノ酸エステル
は塩酸塩として使用される。溶剤中に、アミノ酸エステ
ル−塩酸塩からアミンを遊離させ、部分的に焦性ぶどう
酸を中和させるのに役立つ僅少量のＮａＯＨを溶解す
る。全体的には、焦性ぶどう酸に起因して反応混合物中
に、酸過剰が存在する。
【００１５】米国特許第４４７４６９２号明細書、特に
例２、７〜１４及び２１から、α−ケト酸を用いたジペ
プチドの別の還元アミン化が公知である。該反応混合物
中には、酢酸がほぼ２倍のモル過剰で存在する、酢酸ナ
トリウムと酢酸からなる暖衝剤が含有されている。
例２、７〜１４及び２１から、α−ケト酸を用いたジペ
プチドの別の還元アミン化が公知である。該反応混合物
中には、酢酸がほぼ２倍のモル過剰で存在する、酢酸ナ
トリウムと酢酸からなる暖衝剤が含有されている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の解決
する課題は、高い付加的な費用を生じることなく少ない
副生成物で高い収率を得るために公知方法を変更するこ
とであり、その際、更に該反応は所望の場合には、ジア
ステレオマーの形成に関して調整可能であるべきであっ
た。
する課題は、高い付加的な費用を生じることなく少ない
副生成物で高い収率を得るために公知方法を変更するこ
とであり、その際、更に該反応は所望の場合には、ジア
ステレオマーの形成に関して調整可能であるべきであっ
た。
【００１７】
【課題を解決するための手段】上記課題は、本発明の方
法において、水添分解反応を有機又は無機塩基の過剰の
塩基存在下で実施することにより解決される。
法において、水添分解反応を有機又は無機塩基の過剰の
塩基存在下で実施することにより解決される。
【００１８】塩基過剰は、使用したエダクトがその等電
点に調整されており、その際、なお水中で水の水素イオ
ン濃度を下げるかないしは水分子からプロトンを吸収
し、それによりヒドロキシドイオンを形成させるか、又
は使用したエダクトのｐＨ値（該等電点）がｐＨ７未満
である場合には、水中でｐＨをエダクトのｐＫ値を越え
て高める１種以上の化合物が存在する場合に生じる。
点に調整されており、その際、なお水中で水の水素イオ
ン濃度を下げるかないしは水分子からプロトンを吸収
し、それによりヒドロキシドイオンを形成させるか、又
は使用したエダクトのｐＨ値（該等電点）がｐＨ７未満
である場合には、水中でｐＨをエダクトのｐＫ値を越え
て高める１種以上の化合物が存在する場合に生じる。
【００１９】該系の（適当な水性濃度に対する）ｐＨは
少なくとも５．０であるのが有利であり、更に有利には
少なくとも６．０である。特に６．２以上の値が好都合
であり、その際１１、特に１０が有利な高い値である。
少なくとも５．０であるのが有利であり、更に有利には
少なくとも６．０である。特に６．２以上の値が好都合
であり、その際１１、特に１０が有利な高い値である。
【００２０】該過剰により驚異的にも、反応（イミン形
成（Roberts, J.D.;Caserio、M.C.;Basic Principals of
Organic Chemistry、2.Ed.、W.A.Benjamin Inc.Philippi
nes、1977、S.697、1154））の第一工程が酸性触媒作用
させて進行するにもかかわらず、反応の化学的収率は明
らかに高められる。特に弱塩基、例えば有機塩基、例え
ばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン又はＮ−メチルモルホリンが適している。
成（Roberts, J.D.;Caserio、M.C.;Basic Principals of
Organic Chemistry、2.Ed.、W.A.Benjamin Inc.Philippi
nes、1977、S.697、1154））の第一工程が酸性触媒作用
させて進行するにもかかわらず、反応の化学的収率は明
らかに高められる。特に弱塩基、例えば有機塩基、例え
ばモノ−、ジ−又はトリエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ
ブチルアミン又はＮ−メチルモルホリンが適している。
【００２１】適当な無機塩基は、例えば弱酸性の塩、例
えばＮａＯＡｃ、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、
ＮａＨＣＯ3、及び特に有利には塩基性酸化アルミニウ
ムが適している。
えばＮａＯＡｃ、Ｋ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、
ＮａＨＣＯ3、及び特に有利には塩基性酸化アルミニウ
ムが適している。
【００２２】強塩基は、特に著しく希釈した濃度で同様
に反応を促進させることができる。
に反応を促進させることができる。
【００２３】有利には、塩基過剰により反応系の（理論
的）ｐＨをごく僅かにエダクトのｐＫ値を越えて高め
る。一般に０．１〜３、有利には０．３〜２ｐＨ段階だ
け上昇する。
的）ｐＨをごく僅かにエダクトのｐＫ値を越えて高め
る。一般に０．１〜３、有利には０．３〜２ｐＨ段階だ
け上昇する。
【００２４】該塩基は好ましくは、それぞれ式（ＩＩ
Ｉ）又は（ＩＶ）の使用化合物に対して、０．０１〜５
モル当量の量で、有利には０．０５〜２モル当量の量で
加える。有機塩基を使用する際には、化学量論的過少
量、特に０．０８〜０．６当量モルが適している。
Ｉ）又は（ＩＶ）の使用化合物に対して、０．０１〜５
モル当量の量で、有利には０．０５〜２モル当量の量で
加える。有機塩基を使用する際には、化学量論的過少
量、特に０．０８〜０．６当量モルが適している。
【００２５】使用アミノ酸又はアミノ酸誘導体のアミノ
官能基は、反応の際に少なくとも部分的に第一アミンの
形で存在しなければならず、このことは、本発明の方法
で該化合物が分子内塩又はその他の塩、例えば塩酸塩と
して使用される場合にも、当てはまる。
官能基は、反応の際に少なくとも部分的に第一アミンの
形で存在しなければならず、このことは、本発明の方法
で該化合物が分子内塩又はその他の塩、例えば塩酸塩と
して使用される場合にも、当てはまる。
【００２６】アミノ酸誘導体は、有利にはアミノ酸のエ
ステル又は酸官能基のアミドが有利であり、優先的に別
のアミノ酸又はその誘導体とのアミド結合が行われる、
すなわちアミノ酸誘導体はジ又はオリゴペプチドであ
る。全部でα−アミノ酸ないしはその誘導体を使用する
のが有利である。
ステル又は酸官能基のアミドが有利であり、優先的に別
のアミノ酸又はその誘導体とのアミド結合が行われる、
すなわちアミノ酸誘導体はジ又はオリゴペプチドであ
る。全部でα−アミノ酸ないしはその誘導体を使用する
のが有利である。
【００２７】α−ケト酸又は該誘導体は特に式Ｖの化合
物が適しており、焦性ぶどう酸はその最も容易な代用物
である。
物が適しており、焦性ぶどう酸はその最も容易な代用物
である。
【００２８】大抵該反応は生成する水の除去を必要と
し、使用する水結合剤は不活性又は塩基性であるのが有
利である。適当な水結合剤は、例えばモレキュラーシー
ブ及び酸化アルミニウムである。脱水は特にケト基をア
ミンと反応させてイミンにする際に有利であり、なかん
ずくα−ケトエステルを使用する際に好適である、それ
というのも脱水を行わなければ場合により副反応として
のケト官能基の還元の発生が強化されるからである。
し、使用する水結合剤は不活性又は塩基性であるのが有
利である。適当な水結合剤は、例えばモレキュラーシー
ブ及び酸化アルミニウムである。脱水は特にケト基をア
ミンと反応させてイミンにする際に有利であり、なかん
ずくα−ケトエステルを使用する際に好適である、それ
というのも脱水を行わなければ場合により副反応として
のケト官能基の還元の発生が強化されるからである。
【００２９】有機塩基の添加はしばしば、水結合剤とし
て使用されるモレキュラーシーブの量を明らかに減少さ
せることを可能にし、塩基性酸化アルミニウムの添加は
状況によってはモレキュラーシーブを全く不要にする、
それというのもそれ自体同時に水結合剤として作用する
からである。このことは費用節約の他に特に少量の廃棄
物をもたらす。
て使用されるモレキュラーシーブの量を明らかに減少さ
せることを可能にし、塩基性酸化アルミニウムの添加は
状況によってはモレキュラーシーブを全く不要にする、
それというのもそれ自体同時に水結合剤として作用する
からである。このことは費用節約の他に特に少量の廃棄
物をもたらす。
【００３０】添加物として無機塩基、例えば塩基性酸化
アルミニウムを使用する場合、しかも該塩基と同時に形
成された反応水を結合させる場合には好ましくは式（Ｉ
ＩＩ）又は（ＩＶ）の使用した化合物に対して５０ｇ／
モル〜５００ｇ／モルの量で、その他の場合には２〜４
００ｇ／モルで使用する。
アルミニウムを使用する場合、しかも該塩基と同時に形
成された反応水を結合させる場合には好ましくは式（Ｉ
ＩＩ）又は（ＩＶ）の使用した化合物に対して５０ｇ／
モル〜５００ｇ／モルの量で、その他の場合には２〜４
００ｇ／モルで使用する。
【００３１】使用溶剤は、有利には水不含であるべきで
あり、本発明の方法に適した不活性溶剤はアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタ
ノール；エステル、例えばエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又は
テトラヒドロフラン；及びカルボン酸ジアルキルアミ
ド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトア
ミドである。該溶剤の混合物もまた使用可能である。少
なくともプロトン性溶剤を使用するのが有利である。
あり、本発明の方法に適した不活性溶剤はアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタ
ノール；エステル、例えばエチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又は
テトラヒドロフラン；及びカルボン酸ジアルキルアミ
ド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトア
ミドである。該溶剤の混合物もまた使用可能である。少
なくともプロトン性溶剤を使用するのが有利である。
【００３２】水素添加触媒及び水素添加剤としては、有
利にはラネーニッケル、パラジウム又はパラジウム−活
性炭及び白金又は白金−活性炭並びにＨ2を使用する。
立体選択性が所望されない場合には、水素化物もまた水
素添加触媒として及び水素添加剤として使用することが
できる。ここではジアステレオ選択性が最適なので、ラ
ネーニッケルが特に有利である。
利にはラネーニッケル、パラジウム又はパラジウム−活
性炭及び白金又は白金−活性炭並びにＨ2を使用する。
立体選択性が所望されない場合には、水素化物もまた水
素添加触媒として及び水素添加剤として使用することが
できる。ここではジアステレオ選択性が最適なので、ラ
ネーニッケルが特に有利である。
【００３３】反応の際に生じるジアステレオマーのうち
では、大抵Ｓ立体配置生成物が有利である。掌性有機塩
基を使用した場合には、エナンチオマーを有利に製造す
るために必要な反応のジアステレオ選択性を多くの場合
さらに高めることができる。このような塩基は、例えば
当該化合物に基づきしばしばエナンチオマーの形成が必
要であるＬ−又はＤ−プロリノール、Ｌ−又はＤ−バリ
ノール、（−）−又は（＋）−エフェドリン及び（−）
−又は（＋）−ノルエフェドリンであり、該化合物は式
（Ｉ）の化合物を製造する際に、式（ＩＩＩ）の化合物
として自然に生じるα−アミノ酸又はその光学対掌体、
場合により保護された形で使用するのが有利である。例
えば、アラニン、バリン、メチオニン、システイン、セ
リン、トリプトファン、アスパラギン、グルタミン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン、ロイシン、イソロイシン又はグリシン、及びその
エステル、例えばベンジル−、ｔ−ブチル−又はエチル
エステル（エステル保護基）である。式（ＩＩＩ）の化
合物としてはリジン又はオルニチンを使用する場合に
は、側鎖位のアミノ基を、例えばトリフルオルアセチル
−、カルボベンゾキシ−又はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基によって保護すべきである。
では、大抵Ｓ立体配置生成物が有利である。掌性有機塩
基を使用した場合には、エナンチオマーを有利に製造す
るために必要な反応のジアステレオ選択性を多くの場合
さらに高めることができる。このような塩基は、例えば
当該化合物に基づきしばしばエナンチオマーの形成が必
要であるＬ−又はＤ−プロリノール、Ｌ−又はＤ−バリ
ノール、（−）−又は（＋）−エフェドリン及び（−）
−又は（＋）−ノルエフェドリンであり、該化合物は式
（Ｉ）の化合物を製造する際に、式（ＩＩＩ）の化合物
として自然に生じるα−アミノ酸又はその光学対掌体、
場合により保護された形で使用するのが有利である。例
えば、アラニン、バリン、メチオニン、システイン、セ
リン、トリプトファン、アスパラギン、グルタミン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、チロ
シン、ロイシン、イソロイシン又はグリシン、及びその
エステル、例えばベンジル−、ｔ−ブチル−又はエチル
エステル（エステル保護基）である。式（ＩＩＩ）の化
合物としてはリジン又はオルニチンを使用する場合に
は、側鎖位のアミノ基を、例えばトリフルオルアセチル
−、カルボベンゾキシ−又はｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基によって保護すべきである。
【００３４】式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物
と反応させる際には、まずこれらを一緒にし、適当な水
をストリップする溶剤、例えばシクロヘキサン、メチル
−ｔ−ブチルエステル又はトルエンを用いて脱水しなが
ら加熱し、共沸蒸留により脱水するのが有利である。そ
の際、Ｒ4がＨでなければ、式（ＩＩＩ）並びに式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、場合により塩の形、例えばパラトルエ
ンスルホン酸塩又は塩酸塩の形で使用することもでき
る。塩を塩不含のアミンに転化するために、共沸蒸留し
て脱水する際にすでに塩基は１００モル％までのモル比
で存在することができる。その際、弱塩基、例えばＮ−
メチルモルホリンが有利である。該処理工程では、ラク
トン又は式（Ｖ）の二量化生成物の形成が回避されるよ
うに注意しなければならず、高温（特に１００℃以上）
は同様に回避すべきである。更に場合により溶剤を交換
し、水添分解反応させる、すなわち塩基及び水素添加触
媒を加える。
と反応させる際には、まずこれらを一緒にし、適当な水
をストリップする溶剤、例えばシクロヘキサン、メチル
−ｔ−ブチルエステル又はトルエンを用いて脱水しなが
ら加熱し、共沸蒸留により脱水するのが有利である。そ
の際、Ｒ4がＨでなければ、式（ＩＩＩ）並びに式（Ｉ
Ｉ）の化合物を、場合により塩の形、例えばパラトルエ
ンスルホン酸塩又は塩酸塩の形で使用することもでき
る。塩を塩不含のアミンに転化するために、共沸蒸留し
て脱水する際にすでに塩基は１００モル％までのモル比
で存在することができる。その際、弱塩基、例えばＮ−
メチルモルホリンが有利である。該処理工程では、ラク
トン又は式（Ｖ）の二量化生成物の形成が回避されるよ
うに注意しなければならず、高温（特に１００℃以上）
は同様に回避すべきである。更に場合により溶剤を交換
し、水添分解反応させる、すなわち塩基及び水素添加触
媒を加える。
【００３５】
【外２】
【００３６】式（Ｖ）の化合物としては、２−オキソ−
４−フェニル−酪酸エチルエステルを使用するのが有利
である。式（Ｖ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩＩ）又
は（ＩＶ）の化合物に対して好ましくは０．０５〜１倍
のモル過剰で使用する。
４−フェニル−酪酸エチルエステルを使用するのが有利
である。式（Ｖ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩＩ）又
は（ＩＶ）の化合物に対して好ましくは０．０５〜１倍
のモル過剰で使用する。
【００３７】本発明による方法を実際に行う場合には、
式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化
合物を不活性溶剤中に溶解ないしは懸濁させる。場合に
よりモレキュラーシーブ又は酸化アルミニウムを水結合
剤として添加した後、有機又は無機塩基を（なお必要な
場合）加える。引続き、場合により反応混合物中に含有
され水をモレキュラーシーブ又は塩基性酸化アルミニウ
ムに結合させるために、好ましくは該混合物をかなりの
時間前撹拌する。その際、シッフ塩基も形成され、生じ
る水は場合により結合される。該前活性化の後、予め脱
水した水素添加触媒を加え、水添分解反応を水素雰囲気
で行う。その際、水素過圧１〜８バールが特に有利であ
る。
式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）の化
合物を不活性溶剤中に溶解ないしは懸濁させる。場合に
よりモレキュラーシーブ又は酸化アルミニウムを水結合
剤として添加した後、有機又は無機塩基を（なお必要な
場合）加える。引続き、場合により反応混合物中に含有
され水をモレキュラーシーブ又は塩基性酸化アルミニウ
ムに結合させるために、好ましくは該混合物をかなりの
時間前撹拌する。その際、シッフ塩基も形成され、生じ
る水は場合により結合される。該前活性化の後、予め脱
水した水素添加触媒を加え、水添分解反応を水素雰囲気
で行う。その際、水素過圧１〜８バールが特に有利であ
る。
【００３８】本発明による方法は、特に、酸性触媒（酸
過剰でされるか）又はエダクトの等電点（ｐＫ）では収
量が得られないか又は僅かに得られるに過ぎない還元ア
ミン化において有利である。
過剰でされるか）又はエダクトの等電点（ｐＫ）では収
量が得られないか又は僅かに得られるに過ぎない還元ア
ミン化において有利である。
【００３９】
【実施例】次に、本発明を以下の実施例につき詳細に説
明する。
明する。
【００４０】例１
【００４１】
【外３】
【００４２】Ａｌａ−Ｐｒｏ５０ミリモル（９．３ｇ）
をエタノール１００ミリリットル中に懸濁させ、トリエ
チルアミン１０ミリモル（１ｇ）、２−オキソ−４−フ
ェニル−酪酸エチルエステル７５ミリモル（１５．５
ｇ）、及びモレキュラーシーブ３Ａ１８ｇを加え、水を
遮断して２時間撹拌した。次に脱水したラネーニッケル
ティースプーン１杯及びモレキュラーシーブ３Ａ１５ｇ
を加え、短時間後撹拌して、引続きＨ2雰囲気４バール
で２２時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濃縮
した。転化率（ＨＰＬＣによる）は、使用したＡｌａ−
Ｐｒｏに対して９５．６％生成物収率（ＨＰＬＣによ
る）は９５％であった。残留物を、エタノール２５０ミ
リリットル中に捕集し、濃ＨＣｌでｐＨ４．２５に調整
した（その際、アリコートを取り出し、水で希釈してか
らｐＨを調整し、引続き全体量に換算した）。該溶液を
減圧下、４０℃で５０ｇに濃縮し、セライトを介して濾
過し、全容量が１００ミリリットルになるように酢酸エ
チルで希釈した。酢酸エチル＋エタノール中に溶解した
マレイン酸５．２ｇを加え、エナラプリルマレエート
（Enalapril Maleat）を接種した。形成した結晶を分離
し、乾燥した。
をエタノール１００ミリリットル中に懸濁させ、トリエ
チルアミン１０ミリモル（１ｇ）、２−オキソ−４−フ
ェニル−酪酸エチルエステル７５ミリモル（１５．５
ｇ）、及びモレキュラーシーブ３Ａ１８ｇを加え、水を
遮断して２時間撹拌した。次に脱水したラネーニッケル
ティースプーン１杯及びモレキュラーシーブ３Ａ１５ｇ
を加え、短時間後撹拌して、引続きＨ2雰囲気４バール
で２２時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濃縮
した。転化率（ＨＰＬＣによる）は、使用したＡｌａ−
Ｐｒｏに対して９５．６％生成物収率（ＨＰＬＣによ
る）は９５％であった。残留物を、エタノール２５０ミ
リリットル中に捕集し、濃ＨＣｌでｐＨ４．２５に調整
した（その際、アリコートを取り出し、水で希釈してか
らｐＨを調整し、引続き全体量に換算した）。該溶液を
減圧下、４０℃で５０ｇに濃縮し、セライトを介して濾
過し、全容量が１００ミリリットルになるように酢酸エ
チルで希釈した。酢酸エチル＋エタノール中に溶解した
マレイン酸５．２ｇを加え、エナラプリルマレエート
（Enalapril Maleat）を接種した。形成した結晶を分離
し、乾燥した。
【００４３】収量：２０．９ｇ＝理論値の８５％、＞９
９％ ＳＳＳ−ジアステレオマー、融点：１４５〜１４
６℃、［α］D 25：４２°（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１）。
９％ ＳＳＳ−ジアステレオマー、融点：１４５〜１４
６℃、［α］D 25：４２°（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１）。
【００４４】比較例：
【００４５】
【外４】
【００４６】Ａｌａ−Ｐｒｏ５０ミリモル（９．３ｇ）
をエタノール１００ミリリットル中に懸濁させ、２−オ
キソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル７５ミリモル
（１５．５ｇ）及びモレキュラーシーブ３Ａ１８ｇを加
え、水を遮断して２時間撹拌した。次に脱水したラネー
ニッケルティースプーン１杯及びモレキュラーシーブ３
Ａ１５ｇを加え、短時間後撹拌して、引続きＨ2雰囲気
４バールで２２時間水素添加した。該反応混合物を濾過
し、濃縮した。転化率（ＨＰＬＣによる）は、使用した
Ａｌａ−Ｐｒｏに対して７６．７％、生成物収率（ＨＰ
ＬＣによる）は３５％であった。残留物を、エタノール
２５０ミリリットル中に捕集し、濃ＨＣｌでｐＨ４．２
５に調整した（その際、アリコートを取り出し、水で希
釈してからｐＨを調整し、引続き全体量に換算した）。
該溶液を減圧下、４０℃で５０ｇに濃縮し、セライトを
介して濾過し、全容量が１００ミリリットルになるよう
に酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル＋エタノール中に
溶解したマレイン酸５．２ｇを加え、エナラプリルマレ
エートを接種した。形成した結晶を分離し、乾燥した。
をエタノール１００ミリリットル中に懸濁させ、２−オ
キソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル７５ミリモル
（１５．５ｇ）及びモレキュラーシーブ３Ａ１８ｇを加
え、水を遮断して２時間撹拌した。次に脱水したラネー
ニッケルティースプーン１杯及びモレキュラーシーブ３
Ａ１５ｇを加え、短時間後撹拌して、引続きＨ2雰囲気
４バールで２２時間水素添加した。該反応混合物を濾過
し、濃縮した。転化率（ＨＰＬＣによる）は、使用した
Ａｌａ−Ｐｒｏに対して７６．７％、生成物収率（ＨＰ
ＬＣによる）は３５％であった。残留物を、エタノール
２５０ミリリットル中に捕集し、濃ＨＣｌでｐＨ４．２
５に調整した（その際、アリコートを取り出し、水で希
釈してからｐＨを調整し、引続き全体量に換算した）。
該溶液を減圧下、４０℃で５０ｇに濃縮し、セライトを
介して濾過し、全容量が１００ミリリットルになるよう
に酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル＋エタノール中に
溶解したマレイン酸５．２ｇを加え、エナラプリルマレ
エートを接種した。形成した結晶を分離し、乾燥した。
【００４７】収量：７．４ｇ＝理論値の３０％、＞９９
％ ＳＳＳ−ジアステレオマー、融点：１４５〜１４６
℃、［α］D 25：４２°（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１）。
％ ＳＳＳ−ジアステレオマー、融点：１４５〜１４６
℃、［α］D 25：４２°（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１）。
【００４８】例２：
【００４９】
【外５】
【００５０】例１と同様に実施したが、塩基としてトリ
メチルアミンの代わりにエタノールアミン０．８モル当
量を使用した。Ａｌａ−Ｐｒｏに対する転化率（ＨＰＬ
Ｃによる）は８５％、生成物収率（ＨＰＬＣ）は８５
％、結晶化前のジアステレオマー比はＳＳＳ：ＲＳＳ異
性体＝８８：１２であった。
メチルアミンの代わりにエタノールアミン０．８モル当
量を使用した。Ａｌａ−Ｐｒｏに対する転化率（ＨＰＬ
Ｃによる）は８５％、生成物収率（ＨＰＬＣ）は８５
％、結晶化前のジアステレオマー比はＳＳＳ：ＲＳＳ異
性体＝８８：１２であった。
【００５１】
【外６】
【００５２】収量：４８ｇ（理論値の６０％）、ＳＳＳ
−ジアステレオマーの含量：＞９９％、［α］D 20：−
２５．５°［ＭｅＯＨ／．１Ｎ ＨＣｌ（１：１）中ｃ
＝１］。
−ジアステレオマーの含量：＞９９％、［α］D 20：−
２５．５°［ＭｅＯＨ／．１Ｎ ＨＣｌ（１：１）中ｃ
＝１］。
【００５３】
【外７】
【００５４】
【外８】
【００５５】
【外９】
【００５６】
【外１０】
【００５７】
【外１１】
【００５８】
【外１２】
【００５９】
【外１３】
【００６０】例１１：
【００６１】
【外１４】
【００６２】Ｌ−アラニンベンジルエステルＰ−トルオ
ールスルホン酸塩２５０ミリモル（８８ｇ）及び２−オ
キソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル３１２．５ミ
リモル（６５ｇ）をシクロヘキサン５００ミリリットル
中に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン２５０ミリモル
（２５．３ｇ）を加えた後、水を遮断して反応が終了す
るまで共沸蒸留した。冷却後、塩を濾別し、蒸発させ、
水不含のメタノール４００ミリリットル中に捕集した。
Ｎ−メチルモルホリン２５ミリモル（１ｇ）及び脱水し
たラネーニッケルティースプーン３杯を加えた後、水素
過圧４バール及び室温で水の捕集が終了するまで水素添
加した。触媒を濾別し、熱いメエタノールで後洗浄し、
蒸発させた。残留物を、５℃及びｐＨ値９．６で水と
１，１，１−トリクロルエタンの間に分配した。水相
を、引続きｐＨ３及び５℃で１，１，１−トリクロルエ
タンで抽出し、有機相を蒸発させた。残留物をエタノー
ル又はアセトンから冷時に結晶化した。
ールスルホン酸塩２５０ミリモル（８８ｇ）及び２−オ
キソ−４−フェニル−酪酸エチルエステル３１２．５ミ
リモル（６５ｇ）をシクロヘキサン５００ミリリットル
中に懸濁させた。Ｎ−メチルモルホリン２５０ミリモル
（２５．３ｇ）を加えた後、水を遮断して反応が終了す
るまで共沸蒸留した。冷却後、塩を濾別し、蒸発させ、
水不含のメタノール４００ミリリットル中に捕集した。
Ｎ−メチルモルホリン２５ミリモル（１ｇ）及び脱水し
たラネーニッケルティースプーン３杯を加えた後、水素
過圧４バール及び室温で水の捕集が終了するまで水素添
加した。触媒を濾別し、熱いメエタノールで後洗浄し、
蒸発させた。残留物を、５℃及びｐＨ値９．６で水と
１，１，１−トリクロルエタンの間に分配した。水相
を、引続きｐＨ３及び５℃で１，１，１−トリクロルエ
タンで抽出し、有機相を蒸発させた。残留物をエタノー
ル又はアセトンから冷時に結晶化した。
【００６３】収量：第１フラクション：３５ｇ；第２フ
ラクション：１２ｇ 融点：１４３〜１４５℃
ラクション：１２ｇ 融点：１４３〜１４５℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルスト ハール ドイツ連邦共和国 ローデッバッハ アル ベルト−アインシュタイン−シュトラーセ ８
Claims (12)
- 【請求項１】 アミノ酸又はアミノ酸誘導体をα−ケト
酸又はα−ケト酸誘導体で不活性溶剤中で水素添加触媒
及び水素添加剤の存在下で、場合により脱水しながら還
元アミン化する方法において、還元アミン化を過剰の塩
基存在下で実施することを特徴とするアミノ酸又はアミ
ノ酸誘導体の還元アミン化法。 - 【請求項２】 アミノ酸がα−アミノ酸である、請求項
１記載の還元アミン化法。 - 【請求項３】 アミノ酸誘導体がエステルである、請求
項１又は２記載の還元アミン化法。 - 【請求項４】 アミノ酸誘導体がアミドである、請求項
１又は２記載の還元アミン化法。 - 【請求項５】 アミドがペプチドである、請求項４記載
の還元アミン化法。 - 【請求項６】 式： 【化１】 又は式： 【化２】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、メチル基、エチル基又はベ
ンジル基、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、
フェニル基又はフェニル−［Ｃ1〜Ｃ4−アルキル］基、
Ｒ3は、水素原子、ヘテロアルキル基又はＣ1〜Ｃ4−ア
ルキル基、ベンジル基、４′−ヒドロキシベンジル基、
アクリルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル基、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−［Ｃ1〜Ｃ5］−アルキル
基、Ｒ4は、Ｈ又はエステル保護基、Ｒ5は、該基を持つ
原子と一緒に、５〜１０の環員を有する複素環式単環又
は二環状環系列、及びｎは、０．１又は２を表す］の化
合物を製造するに当たり、上記式（Ｉ）の化合物を製造
するには式： 【化３】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は上記のものを表す］の化合物を、
式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式： 【化４】 ［式中、Ｒ3〜Ｒ5は上記のものを表す］の化合物を、
式： 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びｎは上記のものを表す］の化合物
と水添分解する、請求項３又は５記載の還元アミン化
法。 - 【請求項７】 有機塩基として、モノ−、ジ−又はトリ
エタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｌ−又はＤ−プロリノール、Ｌ−又はＤ
−バリノール、（−）−又は（＋）−エフェドリン、
（−）−又は（＋）−ノルエフェドリンを使用する、請
求項１から６までのいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 無機塩基として、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2Ｃ
Ｏ3、ＫＨＣＯ3、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ3又は塩基性
酸化アルミニウムを使用する、請求項１から６までのい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 塩基を、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（Ｉ
Ｖ）の使用化合物に対して０．０１〜５モル当量の量で
使用する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１０】 塩基性酸化アルミニウムを、式（ＩＩ
Ｉ）又は（ＩＶ）の使用化合物に対して２ｇ／モル〜４
００ｇ／モルの量で使用する、請求項８又は９記載の方
法。 - 【請求項１１】 塩基性酸化アルミニウムを、脱水する
ための水結合剤として使用する、請求項１から６までの
いずれか１項記載の方法。 - 【請求項１２】 塩基性酸化アルミニウムを、式（ＩＩ
Ｉ）又は（ＩＶ）の使用化合物に対して、５０ｇ／モル
〜５００ｇ／モルの量で使用する、請求項１１記載の方
法。
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|---|---|---|---|
| DE4123248A DE4123248C2 (de) | 1991-07-13 | 1991-07-13 | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
| DE4123248.8 | 1991-07-13 |
Publications (2)
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP3224422B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ286877B6 (ja) |
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| HU (1) | HU213524B (ja) |
| IE (1) | IE73437B1 (ja) |
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| SK (1) | SK283042B6 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015957A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
| US7071349B2 (en) | 2001-03-19 | 2006-07-04 | Kanaka Corporation | Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| DE4331540A1 (de) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Degussa | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| IT1271687B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Flamma Spa | Sali organici idrosolubili della creatina |
| AU702718B2 (en) * | 1995-09-15 | 1999-03-04 | Merck & Co., Inc. | Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat |
| US5907044A (en) * | 1997-07-30 | 1999-05-25 | Degussa Aktiengellschaft | Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE) |
| AR021803A1 (es) * | 1998-09-23 | 2002-08-07 | Merck & Co Inc | Proceso estereoselectivo perfeccionado para enalapril. |
| US20040157911A1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-08-12 | Spiridon Spireas | Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US6555551B1 (en) | 1999-08-31 | 2003-04-29 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
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| WO2008132759A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Matrix Laboratories Ltd | Industrially advantageous process for the production of lisinopril dihydrate |
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-
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- 1996-05-27 GR GR960401425T patent/GR3020061T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-08 HK HK97101737A patent/HK1000209A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015957A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
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| US7071349B2 (en) | 2001-03-19 | 2006-07-04 | Kanaka Corporation | Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine |
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| Publication number | Publication date |
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