JPH05170767A - ２´，３´−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
２´，３´−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPH05170767A JPH05170767A JP3354562A JP35456291A JPH05170767A JP H05170767 A JPH05170767 A JP H05170767A JP 3354562 A JP3354562 A JP 3354562A JP 35456291 A JP35456291 A JP 35456291A JP H05170767 A JPH05170767 A JP H05170767A
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- JP
- Japan
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- dideoxypurine
- producing
- reaction
- nucleoside
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製
造方法を提供する。 【構成】 プリン化合物（Ｉ）と2',3'-ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシドとを、ピリミジンヌクレオシドフォ
スフォリラーゼおよびプリンヌクレオシドフォスフォリ
ラーゼにより塩基交換反応を行う際に、燐酸または燐酸
塩を１〜２０ｍＭとすることで、定量的に2',3'-ジデオ
キシプリンヌクレオシド（II）を生成させる製造法。 ［Ｒ１はＯＨまたはハロゲン、Ｒ２はＨまたはアミノ
基］
造方法を提供する。 【構成】 プリン化合物（Ｉ）と2',3'-ジデオキシピリ
ミジンヌクレオシドとを、ピリミジンヌクレオシドフォ
スフォリラーゼおよびプリンヌクレオシドフォスフォリ
ラーゼにより塩基交換反応を行う際に、燐酸または燐酸
塩を１〜２０ｍＭとすることで、定量的に2',3'-ジデオ
キシプリンヌクレオシド（II）を生成させる製造法。 ［Ｒ１はＯＨまたはハロゲン、Ｒ２はＨまたはアミノ
基］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤である2
',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法に関
するものである。
',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】微生物を用いて、2',3'-ジデオキシプリ
ンヌクレオシド類を製造する方法としては大腸菌E. co
liの生菌体を用いる方法（特開平１−２５７４８８号公
報、特開平２−２２２６９５号公報）、固定化菌体を用
いる方法（特開平３−４７０８６号公報）などが知られ
ている。
ンヌクレオシド類を製造する方法としては大腸菌E. co
liの生菌体を用いる方法（特開平１−２５７４８８号公
報、特開平２−２２２６９５号公報）、固定化菌体を用
いる方法（特開平３−４７０８６号公報）などが知られ
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ヌクレオシドホスホリ
ラーゼ類による2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類
の生成は、2',3'-ジデオキシリボース-1- 燐酸の中間体
を経て塩基交換反応が起こる。本発明のように酵素源と
して微生物菌体を用いる場合には、ホスファターゼ等の
夾雑酵素の混入が不可避であり、これらの夾雑酵素によ
り燐酸エステルの切断が起こるため、価格的に高価な2
',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドから2',3'-ジ
デオキシプリンヌクレオシドが定量的に生成せず、改善
の余地が残されていた。
ラーゼ類による2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類
の生成は、2',3'-ジデオキシリボース-1- 燐酸の中間体
を経て塩基交換反応が起こる。本発明のように酵素源と
して微生物菌体を用いる場合には、ホスファターゼ等の
夾雑酵素の混入が不可避であり、これらの夾雑酵素によ
り燐酸エステルの切断が起こるため、価格的に高価な2
',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドから2',3'-ジ
デオキシプリンヌクレオシドが定量的に生成せず、改善
の余地が残されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】我々は、2',3'-ジデオキ
シピリミジンヌクレオシドから2',3'-ジデオキシプリン
ヌクレオシドを定量的に生成させる条件について鋭意検
討した結果、菌体としては、エシェリヒア（Escherichi
a ）属、クレブシェラ（Klebsiella）属あるいはエルビ
ニア（Erwinia ）属の微生物を用い、反応時の燐酸また
は燐酸塩濃度を１〜２０ｍＭにすることにより、反応が
定量的に進行することが判明した。さらに、これら微生
物の中でも特にEscherichia coli JA300 ,Klebsiella
pneumoniae IFO 3321 , Erwinia herbicola IFO 12
686 の菌体が本発明を行うに当たり最も適していること
を見いだした。
シピリミジンヌクレオシドから2',3'-ジデオキシプリン
ヌクレオシドを定量的に生成させる条件について鋭意検
討した結果、菌体としては、エシェリヒア（Escherichi
a ）属、クレブシェラ（Klebsiella）属あるいはエルビ
ニア（Erwinia ）属の微生物を用い、反応時の燐酸また
は燐酸塩濃度を１〜２０ｍＭにすることにより、反応が
定量的に進行することが判明した。さらに、これら微生
物の中でも特にEscherichia coli JA300 ,Klebsiella
pneumoniae IFO 3321 , Erwinia herbicola IFO 12
686 の菌体が本発明を行うに当たり最も適していること
を見いだした。
【０００５】また、これらの微生物は固定化して反応に
用いることもできる。微生物の固定化には、通常知られ
ている方法を用いることができる。すなわち、アルギン
酸ストロンチウムやカラギーナン等のゲルに微生物菌体
を固定化すればよい。さらに、グルタルアルデヒド等で
架橋してもよい。
用いることもできる。微生物の固定化には、通常知られ
ている方法を用いることができる。すなわち、アルギン
酸ストロンチウムやカラギーナン等のゲルに微生物菌体
を固定化すればよい。さらに、グルタルアルデヒド等で
架橋してもよい。
【０００６】塩基交換反応は、菌体または固定化菌体、
基質および１〜２０ｍＭの燐酸または燐酸塩の存在下、
ｐＨ５〜８、４０〜５５℃で反応させることにより速や
かに進行する。また、基質として用いるプリン類および
2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の濃度は１
０ｍＭ以上に設定することが、本発明の反応を効率的に
行うのに適している。
基質および１〜２０ｍＭの燐酸または燐酸塩の存在下、
ｐＨ５〜８、４０〜５５℃で反応させることにより速や
かに進行する。また、基質として用いるプリン類および
2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシド類の濃度は１
０ｍＭ以上に設定することが、本発明の反応を効率的に
行うのに適している。
【０００７】さらに、鋭意検討したところ、反応液中の
燐酸あるいは燐酸塩の濃度に反応収率が大きく依存する
ことが判明した。すなわち、１ｍＭ〜２０ｍＭ燐酸濃度
では高収率となるが、これを越える濃度では、収率が低
下し、１ｍ未満の場合では、収率は良好なものの反応速
度が著しく低下することが判明した。
燐酸あるいは燐酸塩の濃度に反応収率が大きく依存する
ことが判明した。すなわち、１ｍＭ〜２０ｍＭ燐酸濃度
では高収率となるが、これを越える濃度では、収率が低
下し、１ｍ未満の場合では、収率は良好なものの反応速
度が著しく低下することが判明した。
【０００８】これらの事実は上記の微生物に共通した特
徴であり、簡便な操作で短時間に収率よく2',3'-ジデオ
キシプリンヌクレオシド類を生産することが可能とな
り、本発明を完成するに至った。
徴であり、簡便な操作で短時間に収率よく2',3'-ジデオ
キシプリンヌクレオシド類を生産することが可能とな
り、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【作用】ヌクレオシドホスホリラーゼ類による2',3'-ジ
デオキシプリンヌクレオシド類の生成は、2',3'-ジデオ
キシリボース-1- 燐酸の中間体を経て塩基交換反応が起
こる。本発明のように酵素源として微生物菌体を用いる
場合には、ホスファターゼ等の夾雑酵素の混入が不可避
であり、これらの夾雑酵素により燐酸エステルの切断が
起こるため収率が低下すると考えられる。
デオキシプリンヌクレオシド類の生成は、2',3'-ジデオ
キシリボース-1- 燐酸の中間体を経て塩基交換反応が起
こる。本発明のように酵素源として微生物菌体を用いる
場合には、ホスファターゼ等の夾雑酵素の混入が不可避
であり、これらの夾雑酵素により燐酸エステルの切断が
起こるため収率が低下すると考えられる。
【００１０】反応に用いる燐酸または燐酸塩は、2',3'-
ジデオキシリボース-1- 燐酸の生成に必要不可欠である
が、過剰の燐酸を添加した場合、燐酸化体の濃度上昇の
ため、夾雑酵素により燐酸エステルの切断が起こりやす
くなると考えられる。このため、反応液中の燐酸濃度を
制限することで、生成する燐酸化体を比較的低濃度に保
つことができ、過剰の分解が阻止され反応収率の向上が
期待できるものである。このことにより、2',3'-ジデオ
キシピリミジンヌクレオシドから、2',3'-ジデオキシプ
リンヌクレオシドを定量的に変換することが出来る。ま
た、反応液中の燐酸濃度が低すぎる場合には著しく反応
速度が低下するため、良好な反応収量を得るためには、
長時間の反応が必要となる。
ジデオキシリボース-1- 燐酸の生成に必要不可欠である
が、過剰の燐酸を添加した場合、燐酸化体の濃度上昇の
ため、夾雑酵素により燐酸エステルの切断が起こりやす
くなると考えられる。このため、反応液中の燐酸濃度を
制限することで、生成する燐酸化体を比較的低濃度に保
つことができ、過剰の分解が阻止され反応収率の向上が
期待できるものである。このことにより、2',3'-ジデオ
キシピリミジンヌクレオシドから、2',3'-ジデオキシプ
リンヌクレオシドを定量的に変換することが出来る。ま
た、反応液中の燐酸濃度が低すぎる場合には著しく反応
速度が低下するため、良好な反応収量を得るためには、
長時間の反応が必要となる。
【００１１】
【実施例】以下に実施例によって詳細に説明するが、本
発明の範囲を制限するものではない。
発明の範囲を制限するものではない。
【００１２】（実施例１）１，０００mlの三角フラスコ
に酵母エキス、ペプトン、ＮａＣｌそれぞれ１％、４
％、０．５％の培地をｐＨ７．０に調整後殺菌し、温室
まで冷却後、E. coli JA300を１白金耳植菌し３７℃で
１６時間培養する。培養菌体を生理食塩水で洗浄し、洗
浄菌体を得た。
に酵母エキス、ペプトン、ＮａＣｌそれぞれ１％、４
％、０．５％の培地をｐＨ７．０に調整後殺菌し、温室
まで冷却後、E. coli JA300を１白金耳植菌し３７℃で
１６時間培養する。培養菌体を生理食塩水で洗浄し、洗
浄菌体を得た。
【００１３】塩基交換反応は、１００ml容三角フラスコ
を用い、以下に示す組成とした。すなわち洗浄菌体１
ｇ、2',3'-ジデオキシウリジン０．４m mol 、2-アミノ
-6- クロロプリンまた6-クロロプリン０．４m mol 及び
５ｍＭの燐酸緩衝液（ｐＨ６．５）２０mlの存在下にて
５０℃にて振とうしながら７時間反応を行った。反応終
了液をＨＰＬＣで定量したところ消費ｄｄＵに対してそ
れぞれモル収率９０％、８８％で2-アミノ-6- クロロプ
リン-2',3'- ジデオキシリボフラノシド（6-Ｃｌ−ｄｄ
Ｇ）、6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリボフラノシ
ド（6-Ｃｌ−ｄｄＩ）が生成した。
を用い、以下に示す組成とした。すなわち洗浄菌体１
ｇ、2',3'-ジデオキシウリジン０．４m mol 、2-アミノ
-6- クロロプリンまた6-クロロプリン０．４m mol 及び
５ｍＭの燐酸緩衝液（ｐＨ６．５）２０mlの存在下にて
５０℃にて振とうしながら７時間反応を行った。反応終
了液をＨＰＬＣで定量したところ消費ｄｄＵに対してそ
れぞれモル収率９０％、８８％で2-アミノ-6- クロロプ
リン-2',3'- ジデオキシリボフラノシド（6-Ｃｌ−ｄｄ
Ｇ）、6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリボフラノシ
ド（6-Ｃｌ−ｄｄＩ）が生成した。
【００１４】（実施例２）実施例１に準じて培養したE.
coli JA300の培養液を生理食塩水により洗浄し、洗浄
菌体を得た。この洗浄菌体をκ−カラギーナンゲルに包
括し、更にグルタルアルデヒドで架橋して固定化菌体を
得た。
coli JA300の培養液を生理食塩水により洗浄し、洗浄
菌体を得た。この洗浄菌体をκ−カラギーナンゲルに包
括し、更にグルタルアルデヒドで架橋して固定化菌体を
得た。
【００１５】塩基交換反応は、５００ml容三角フラスコ
を用い、以下に示す組成とした。すなわち固定化ビーズ
１１ｇ、2',3'-ジデオキシウリジン２．０m mol ，2-ア
ミノ-6- クロロプリンまたは6-クロロプリン２．０m mo
l 及び種々の濃度の燐酸緩衝液（ｐＨ６．５）１００ml
の存在下にて５０℃にて振とうしながら１０時間反応を
行った。反応終了液は、特開平３−４７０８６号公報の
方法に従い吸着樹脂およびシリカゲルカラムを用いて目
的物を単離精製した。
を用い、以下に示す組成とした。すなわち固定化ビーズ
１１ｇ、2',3'-ジデオキシウリジン２．０m mol ，2-ア
ミノ-6- クロロプリンまたは6-クロロプリン２．０m mo
l 及び種々の濃度の燐酸緩衝液（ｐＨ６．５）１００ml
の存在下にて５０℃にて振とうしながら１０時間反応を
行った。反応終了液は、特開平３−４７０８６号公報の
方法に従い吸着樹脂およびシリカゲルカラムを用いて目
的物を単離精製した。
【００１６】その結果を表１に示すが燐酸濃度が１〜２
０ｍＭの範囲で高収率となった。
０ｍＭの範囲で高収率となった。
【００１７】
【表１】 6-Ｃｌ−ｄｄＩ；6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリ
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- シデ
オキシリボフラノシド
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- シデ
オキシリボフラノシド
【００１８】（実施例３）実施例２で調製した固定化ビ
ーズを用いて、燐酸濃度を５ｍＭとし各種のプリン塩基
を２．０m mol とする以外は、実施例１と同じ条件にて
反応を行い、以下に示す2',3'-シデオキシプリンヌクレ
オシド類を得た。結果を表２に示す。この様に、6-ハロ
ゲノ-2',3'- ジデオキシプリンヌクレオシド類を高収率
で合成することが出来た。
ーズを用いて、燐酸濃度を５ｍＭとし各種のプリン塩基
を２．０m mol とする以外は、実施例１と同じ条件にて
反応を行い、以下に示す2',3'-シデオキシプリンヌクレ
オシド類を得た。結果を表２に示す。この様に、6-ハロ
ゲノ-2',3'- ジデオキシプリンヌクレオシド類を高収率
で合成することが出来た。
【００１９】
【表２】
【００２０】（実施例４）Escherichia coli JA300の
変わりにKlebsiella pneumoniae IFO 3321 あるいはEr
winia herbicola IFO 12686 を用いて実施例２と同様
にして固定化菌体を調製した。燐酸緩衝液の濃度を５ｍ
Ｍまたは５０ｍＭとする以外は実施例２と同じ条件で反
応を行い、表３及び表４に示す結果を得た。
変わりにKlebsiella pneumoniae IFO 3321 あるいはEr
winia herbicola IFO 12686 を用いて実施例２と同様
にして固定化菌体を調製した。燐酸緩衝液の濃度を５ｍ
Ｍまたは５０ｍＭとする以外は実施例２と同じ条件で反
応を行い、表３及び表４に示す結果を得た。
【００２１】
【表３】 6-Ｃｌ−ｄｄＩ；6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリ
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
【００２２】
【表４】 6-Ｃｌ−ｄｄＩ；6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリ
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
【００２３】（実施例５）2',3'-ジデオキシウリジンの
替わりに2',3'-ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）または3'
- デオキシチミジン（ｄｄＴ）を２．０m mol 、燐酸緩
衝液濃度を５．０ｍＭとする以外は、実施例２と同じ条
件で反応を行い表５の結果を得た。
替わりに2',3'-ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）または3'
- デオキシチミジン（ｄｄＴ）を２．０m mol 、燐酸緩
衝液濃度を５．０ｍＭとする以外は、実施例２と同じ条
件で反応を行い表５の結果を得た。
【００２４】
【表５】 6-Ｃｌ−ｄｄＩ；6-クロロプリン-2',3'- ジデオキシリ
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
ボフラノシド 6-Ｃｌ−ｄｄＧ；2-アミノ6-クロロプリン-2',3'- ジデ
オキシリボフラノシド
【００２５】
【発明の効果】以上説明したように本発明は、プリン化
合物と、2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドから
抗ウイルス剤として優れた活性を有する2',3'-ジデオキ
シプリンヌクレオシドを、安定的に高収率に製造する方
法を提供するものである。
合物と、2',3'-ジデオキシピリミジンヌクレオシドから
抗ウイルス剤として優れた活性を有する2',3'-ジデオキ
シプリンヌクレオシドを、安定的に高収率に製造する方
法を提供するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:185） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:22） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:18）
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 ［Ｉ］ （式中Ｒ1 は水酸基或はハロゲン原子のいずれかであ
り、Ｒ2 は水素原子またはアミノ基である。）に示すプ
リン化合物と、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデ
オキシウリジンまたは3'- デオキシチミジンとを、燐酸
または燐酸塩濃度１ｍＭから２０ｍＭにおいて、ピリミ
ジンヌクレオシドフォスフォリラーゼ、プリンヌクレオ
シドフォスフォラリラーゼを用い、下記一般式［II］に
示す2',3'-ジデオキシヌクレオシドを生成することを特
徴とする2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造
方法。 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は一般式［Ｉ］に同じ） - 【請求項２】 ピリミジンヌクレオシドフォスフォリラ
ーゼ、プリンヌクレオシドフォスフォリラーゼを含有す
る微生物菌体を用いることを特徴とする請求項１記載の
2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法。 - 【請求項３】 用いる微生物が、エシェリヒア（Escher
ichia ）属、クレブシェラ（Klebsiella）属あるいはエ
ルビニア（Erwinia ）属であることを特徴とする請求項
１記載の2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造
方法。 - 【請求項４】 用いる微生物が、Escherichia coli J
A300 , Klebsiella pneumoniae IFO 3321 , Erwinia
helbicola IFO 12686 のいずれかであることを特徴とす
る請求項１記載の2',3'-ジデオキシプリンヌクレオシド
類の製造方法。 - 【請求項５】 反応基質の濃度を１０ｍＭ以上とするこ
とにより、収率良く反応を進行させることを特徴とする
請求項１〜３のいずれか１項記載の2',3'-ジデオキシプ
リンヌクレオシド類の製造方法。 - 【請求項６】 用いる微生物が、Escherichia coli J
A300 , Klebsiella pneumoniae IFO 3321 , Erwinia
helbicola IFO 12686 のいずれかの固定化菌体であるこ
とを特徴とする請求項１記載の2',3'-ジデオキシプリン
ヌクレオシド類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3354562A JPH05170767A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | ２´，３´−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3354562A JPH05170767A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | ２´，３´−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05170767A true JPH05170767A (ja) | 1993-07-09 |
Family
ID=18438394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3354562A Pending JPH05170767A (ja) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | ２´，３´−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05170767A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620596B2 (en) * | 2000-03-27 | 2003-09-16 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Method of preparing a guanosine-group compound |
| CN106674132A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-17 | 上海书亚医药科技有限公司 | 一种嘧啶类除草剂的制备方法与应用 |
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3354562A patent/JPH05170767A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620596B2 (en) * | 2000-03-27 | 2003-09-16 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Method of preparing a guanosine-group compound |
| US7141396B2 (en) | 2000-03-27 | 2006-11-28 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Method of preparing a guanosine-group compound and an intermediate thereof |
| US7141397B2 (en) | 2000-03-27 | 2006-11-28 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Method of preparing a guanosine-group compound and an intermediate thereof |
| US7148042B2 (en) * | 2000-03-27 | 2006-12-12 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Method of preparing a guanosine-group compound and an intermediate thereof |
| CN106674132A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-17 | 上海书亚医药科技有限公司 | 一种嘧啶类除草剂的制备方法与应用 |
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