JPH05170733A

JPH05170733A - ４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH05170733A
Application number: JP3338673A
Authority: JP
Inventors: Takashi Miura; 孝志三浦; Toshiyuki Murayama; 俊幸村山; Akifumi Yoshida; 昭文吉田; Toyohiko Kobayashi; 東洋彦小林
Original assignee: Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1993-07-09
Anticipated expiration: 2014-10-06
Also published as: JP2958835B2

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）【化１】で表される化合物を脱エステル及び脱炭酸せしめ、アミ
ノ基の保護基が存在する場合には脱保護せしめることを
特徴とする一般式（２）【化２】で表される４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン
−２−オン誘導体の製造法。【効果】１β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の合成
中間体として有用な４−（１−カルボキシアルキル）ア
ゼチジン−２−オン誘導体を効率よく製造することがで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、種々の１β−アルキル
カルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用な４−
（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導
体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カルバ
ペネム系抗菌剤は、グラム陽性菌から緑膿菌を含むグラ
ム陰性菌にわたる広範囲の細菌に対して強い抗菌力を有
する優れた抗菌剤であるため、近年、活発に開発がなさ
れている。式（３）

【０００３】

【化３】

【０００４】で表されるチエナマイシンなどカルバペネ
ム骨格の１位に置換基を有していないカルバペネム類は
高濃度では化学的に不安定であり、しかも腎デヒドロペ
プチダーゼにより容易に代謝されてしまうという欠点を
有するが、１位にβ−配置のアルキル基を導入すると安
定性が増し、腎デヒドロペプチダーゼ阻害剤を配合する
ことなく単独使用が可能となる。このため、現在では１
β−アルキルカルバペネム系抗菌剤の開発に力が入れら
れており、その合成中間体となる一般式（２β）

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ³は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴
は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される４−
〔（Ｒ）−１−カルボキシアルキル〕アゼチジン−２−
オン誘導体の合成法の開発も盛んに行われている。

【０００７】この化合物（２β）の合成法としては、多
くの報告がなされているが、特に一般式（４）

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示し、Ａ
ｃはアセチル基を示す）で表される４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の４位を、種々の求核剤により
アルキル化することにより、側鎖を導入する方法が最も
期待されており、プロピオン酸エステルエノラートによ
るアルキル化〔Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８
７）、Ｔ．Ｃｈｉｂａら；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３
４３−１３４６（１９８５）、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａら；
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２６（３９）４
７３９−４７４２（１９８５）〕、プロピオン酸イミド
のエノラートによるアルキル化〔Ｙ．Ｎａｇａｏら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７３−４
６７５（１９８６）、長尾善光；化学，４２（３）１９
０−１９６（１９８７）、Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５−４
６７６（１９８６）、Ｒ．Ｄｅｚｉｅｌら；Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２７（４７）５６８７−５
６９０（１９８６）、Ｙ．Ｉｔｏら；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ．，２８（５２）６６２５−６６２８
（１９８７）、プロピオン酸チオールエステルエノラー
トによるアルキル化〔Ｍ．Ｅｎｄｏら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．，６５，２１４０−２１４５（１９８７）、
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ａ．Ｍ
ａｒｔｅｌら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６，１５３
７−１５３９（１９８８）〕などが報告されている。化
合物（２β）のその他の合成法としては、例えば化合物
（５）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示す）を
リチウムジイソプロピルアミドによりアルキル化する方
法〔Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈら；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，
２１（１）２９−４０（１９８４）、化合物（６）

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示し、Ｒ⁵
は水素原子又はアミノ基の保護基を示し、Ｒ⁶はアルキ
ル基、カルボキシ基又はアルコキシカルボニル基を示
す）のエキソメチレン基を接触還元又は特定の触媒によ
り不斉還元する方法〔特開昭５８−２６８８７号公報、
Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ｔ．Ｏ
ｈｔａら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，３１７６−
３１７８（１９８７）、Ｔ．Ｉｉｍｏｒｉら；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２７（１９）２１４９−
２１５２（１９８６）〕などがあり、総説〔伊藤芳雄
ら；有機合成化学、４７（７）６０６−６１８（１９８
９）〕に報告されている。

【００１４】これらの方法で得られる化合物（２β）
は、ほとんどの場合、その立体異性体である化合物（２
α）

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ意味を示
す）と特定の割合で混合した化合物（２）

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ意味を示
す）として得られるが、このα−配置のアルキル基を有
する化合物（２α）は、例えば、Ｄ．Ｈ．Ｓｈｉｈら；
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２１（１）２９−４０（１
９８４）に記載されている方法により異性化を行えば、
目的とするβ−配置のアルキル基を有する化合物（２
β）とすることができる。

【００１９】しかしながら、前記した化合物（２）及び
化合物（２β）の合成法は、特殊で高価な試薬を用いた
り、反応温度が極めて低かったり、高価な金属や毒性の
ある金属を触媒として使用するなど、大量に合成するの
に適した方法ではなく、実際に工業的規模では製造され
ていないのが現状であった。

【００２０】従って、化合物（２）、特に、１β−アル
キルカルバペネム系抗菌剤の合成中間体としてより利用
価値の高い、β−配置のアルキル基を有する化合物（２
β）を効率よく製造する方法の開発が望まれていた。

【００２１】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、アゼチジン−２−オ
ン骨格の４位にマロン酸誘導体が結合した４−（１，１
−ジアルコキシカルボニルアルキル）アゼチジン−２−
オン誘導体を原料として用い、これを脱エステル及び脱
炭酸せしめ、アミノ基の保護基が存在する場合には脱保
護せしめれば、４−（１−カルボキシアルキル）アゼチ
ジン−２−オン誘導体を効率よく製造することができる
ことを見出し、本発明を完成した。

【００２２】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、
それぞれアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を
示し、Ｒ³は低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又は
水酸基の保護基を示し、Ｒ⁵は水素原子又はアミノ基の
保護基を示す)で表される４−（１，１−ジアルコキシ
カルボニルアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体を脱
エステル及び脱炭酸せしめ、アミノ基の保護基が存在す
る場合には脱保護せしめることを特徴とする一般式
（２）

【００２５】

【化１１】

【００２６】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ意味を示
す）で表される４−（１−カルボキシアルキル）アゼチ
ジン−２−オン誘導体の製造法を提供するものである。

【００２７】本発明において、原料として用いられる４
−（１，１−ジアルコキシカルボニルアルキル）アゼチ
ジン−２−オン誘導体は前記一般式（１）で表されるも
のであり、式中、Ｒ¹及びＲ²で示されるアルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のよ
うな直鎖又は分岐鎖のアルキル基；シクロペンチル基、
シクロヘキシル基、メンチル基、フェンチル基、ボルニ
ル基のような単環又は多環のアルキル基が挙げられ、ア
ルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、２−
ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基のような直
鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アラルキル基
としては、例えばベンジル基、ベンズヒドリル基等が挙
げられる。また、Ｒ³で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙
げられ、Ｒ⁴で示される水酸基の保護基としては、例え
ばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基のような三置換シリル基；アセチル基のようなアシ
ル基；ベンジル基のようなアラルキル基等が挙げられ、
Ｒ⁵で示されるアミノ基の保護基としては、例えばトリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、メチルジフェニルシリル基のよう
な三置換シリル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル基、３，４−ジメチ
ルベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基のよう
な芳香環上の置換基を有していてもよいアラルキル基；
テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基のようなア
ルコキシアルキル基等が挙げられる。

【００２８】これらの原料化合物（１）は、一般式
（１）においてＲ⁵が水素原子である場合（以下、「ア
ゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）」と記載する）は、
例えばＲ．Ｊｏｙｅａｕらの方法〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ，１８９９−１９
０７（１９８７）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，３０（３）３３７−３４０（１９８９）〕に準
じ、下記式に従って４−アセトキシアゼチジン−２−オ
ン誘導体（４）に、マロン酸誘導体（７）を反応させる
ことにより製造される。

【００２９】

【化１２】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡｃは前
記と同じ意味を示す)

【００３１】すなわち、金属カリウム、金属ナトリウ
ム、金属リチウムのようなアルカリ金属；水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物；ブチルリチウムの
ようなアルカリ金属アルキル化物；カリウム−ｔｅｒｔ
−ブチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラートのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩等で活性
化したマロン酸誘導体（７）溶液に、４−アセトキシア
ゼチジン−２−オン誘導体（４）を加え、−６０〜４０
℃、特に好ましくは室温で０．５〜１５時間反応させる
ことにより製造される。ここで用いられる溶媒として
は、例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類；アセトン；ジメチルホルム
アミド；あるいは水とこれらの有機溶媒との混合溶媒等
が挙げられるが、特に好ましくはテトラヒドロフランが
用いられる。反応化合物の比率は、４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体（４）１モルに対し、マロン酸
誘導体（７）約１〜１．３モルとするのがよい。得られ
た４−（１，１−ジアルコキシカルボニルアルキル）ア
ゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）は、通常の方法によ
り抽出、洗浄、脱水等をした後、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等により精製することができる。

【００３２】一般式（１）においてＲ⁵がアミノ基の保
護基である場合（以下、「アゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ）」と記載する）は、前記した方法でＲ⁵が水素
原子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）を得た
後、通常の方法によりアミノ基の保護基を導入すること
により製造される。

【００３３】本発明においては、このようにして得られ
る化合物（１）を、通常の方法により脱エステル及び脱
炭酸することにより、目的とする４−（１−カルボキシ
アルキル）アゼチジン−２−オン誘導体（２）を得るこ
とができる。

【００３４】

【化１３】

【００３５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は前
記と同じ意味を示す）

【００３６】この脱エステル及び脱炭酸反応は、例えば
通常の加水分解及び加熱反応によって行うことができ
る。すなわち、化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下で加水分
解し、次いで８０〜１２０℃に加熱することにより脱炭
酸を行えばよい。

【００３７】Ｒ¹及びＲ²が２−アルケニル基である化合
物（１）を原料として用いる場合には、当該脱エステル
及び脱炭酸反応は、前述の方法により行うこともできる
が、例えばＪ．Ｔｓｕｊｉらの方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ．，（７）６１３−６１６（１９７
９）〕を応用して、化合物（１）にパラジウム化合物の
存在下、ギ酸又はギ酸のアミン塩を反応させることによ
り行えば、脱エステル及び脱炭酸を一段階で行うことが
でき、好ましい。ここで用いられるパラジウム化合物
は、活性種であるＯ価のパラジウムを反応系内で生成さ
せ得るものであればよく、具体的には酢酸パラジウム、
塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナートのよ
うな２価のパラジウム化合物；トリベンジリデンジパラ
ジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
のようなＯ価のパラジウム化合物等が挙げられ、更に、
配位子として、トリエチルホスフィン、トリブチルホス
フィンのようなトリアルキルホスフィン；トリフェニル
ホスフィン、トリトリルホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィン等を混在させることにより、反応系中で錯
体を形成し、触媒として作用して反応を進行せしめる。
この反応は、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類；トルエン；ベンゼン等の溶
媒を用いて、１〜５時間加熱還流せしめることにより行
われる。反応化合物の比率は、アゼチジン−２−オン
（１）１モルに対し、パラジウム化合物約０．０１〜
０．１モル、ギ酸又はギ酸のアミン塩約３〜１５モルと
するのがよい。

【００３８】原料化合物が、一般式（１）においてＲ⁵
が水素原子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）
である場合には、これらの脱エステル・脱炭酸反応によ
り得られる化合物（２）は、α−アルキル体（２α）が
選択的に得られる。最終目的物であるカルバペネム骨格
の１位のアルキル基の立体配置はβ−配置であるが、得
られたα−アルキル体（３α）は前記した公知の方法に
より異性化を行い、β−アルキル体（３β）とすること
ができる。

【００３９】一方、原料化合物が、一般式（１）におい
てＲ⁵がアミノ基の保護基である場合（以下、「アゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ｂ）」と記載する）には、前
記した脱エステル及び脱炭酸反応を行った後、当該アミ
ノ基の保護基を脱離せしめることにより、目的とする化
合物（２）を得ることができ、この場合は得られる化合
物（２）は、β−アルキル体（２β）が優先的に得られ
るので工業的利用価値が高く、好ましい。当該アミノ基
の保護基の脱離反応は、保護基の種類によって異なる
が、例えば保護基が三置換シリル基の場合には、希塩酸
のような弱酸を反応させればよい。また保護基が置換基
を有していてもよいベンジル基、フェネチル基、ベンズ
ヒドリル基等の場合には、バーチの還元により液体アン
モニア中で金属ナトリウムと反応させればよい。

【００４０】

【実施例】次に参考例及び実施例を挙げて、本発明を更
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、以下の測定には次の機器を用いた。融点：ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社製）質量スペクトル（ＭＳ）：Ｍ−８０Ｂ質量分析計（イオ
ン化電圧：２０ｅＶ）（株式会社日立製作所製）赤外吸収スペクトル（ＩＲ）：ＩＲ−８１０型（日本分
光工業株式会社製）¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−ＮＭＲ）：ＡＭ−４０
０型（４００ＭＨ_z）（ブルッカー社製）内部標準物質：テトラメチルシラン

【００４１】参考例１

【００４２】

【化１４】

【００４３】（式中、Ａｃは前記と同じ意味を示し、Ｔ
ＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。
以下同様）テトラヒドロフラン５０mlに６０％水素化ナトリウム
２．５２ｇ（６２．９mmol）を懸濁させ、室温で撹拌し
ながら、メチルマロン酸ジアリル（７−１）１１．８８
ｇ（６０．０mmol）をテトラヒドロフラン２０mlに溶解
した溶液を２０分かけて滴下した。さらに、２．５時間
撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導
体（４−１）１４．３５ｇ（５０．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン３０mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下
し、室温で１５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液３０mlを加え撹拌、分液した後、得ら
れたテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗結晶２３．
５ｇを得た。ヘキサンを用いて再結晶を行い、白色結晶
のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−１）１８．０３
ｇ（収率８５％）を得た。融点；82-82.5℃ MS(m/e):426(M⁺+1),410,368 IR(KBr)cm^-1:1765,1735¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,6H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.
3Hz,3H),1.50(s,3H),3.03(m,1H),4.19(d,J=2.1,1H),4.2
1(m,1H),4.64(m,4H),5.27(m,2H),5.34(m,2H),5.88(m,2
H),5.96(broad s,1H)

【００４４】参考例２

【００４５】

【化１５】

【００４６】６０％水素化ナトリウム１．１２ｇ（２
８．０mmol）にヘキサン５mlを加え撹拌した後、傾斜法
によりヘキサンを除去した。この手順を数回繰り返すこ
とにより洗浄した後、テトラヒドロフラン２０mlを加
え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジエチル（７
−２）４．５２ｇ（２６．０mmol）をテトラヒドロフラ
ン２０mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下した。さら
に、３０分間撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−
２−オン誘導体（４−１）５．７４ｇ（２０．０mmol）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液を１０分か
けて滴下し、室温で１時間反応を続けた。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液２５mlを加え撹拌、分液した
後、得られたテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗
結晶を得た。ヘキサンを用いて再結晶を行い、白色結晶
のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−２）６．１７ｇ
（収率７７％）を得た。融点；100.5-101℃ MS(m/e):402(M⁺+1),386,344 IR(KBr)cm^-1:1770,1735¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,6H),0.88(s,9H),1.14(d,J=6.
3Hz,3H),1.26,1.28(2overlapping t,J=7.1Hz,6H),1.46
(s,3H),3.01(m,1H),4.15(d,J=2.2Hz,1H),4.21(m,5H),5.
98(broad s,1H)

【００４７】参考例３

【００４８】

【化１６】

【００４９】（式中、Ｐｈはフェニル基を示す。以下同
様）テトラヒドロフラン５mlに６０％水素化ナトリウム０．
４３ｇ（１０．８mmol）を懸濁させ、室温で撹拌しなが
ら、メチルマロン酸ジベンジル（７−３）３．１３ｇ
（１０．５mmol）をテトラヒドロフラン３mlに溶解した
溶液を２０分かけて滴下した。さらに、室温で３０分間
撹拌した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導
体（４−１）２．８７ｇ（１０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下し、室
温で１．５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１５mlを加え撹拌した後、酢酸エチル２０
mlを用いて抽出を行った。得られた酢酸エチル層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濃縮を
行って油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−３）４．２８ｇ（収率８２％）を得た。融点：93-93.5 ℃ MS(m/e):526(M⁺+1),510,468 IR(KBr)cm^-1:1770,1735¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.06(s,6H),0.87(s,9H),1.09(d,J=6.
4Hz,3H),1.50(s,3H),3.03(m,1H),4.19(m,1H),4.20(d,J=
2.1Hz,1H),5.11(m,4H),5.89(broad s,1H),7.23(m,4H),
7.32(m,6H)

【００５０】参考例４

【００５１】

【化１７】

【００５２】テトラヒドロフラン１５mlに６０％水素化
ナトリウム２．１７ｇ（５４．３mmol）を懸濁させ、室
温で撹拌しながら、メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
チル（７−４）１０．９ｇ（５４．０mmol）をテトラヒ
ドロフラン２０mlに溶解した溶液を１時間かけて滴下し
た。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−アセトキ
シアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）１４．１ｇ
（４９．１mmol）をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し
た溶液を２０分かけて滴下し、室温で一晩反応を続け
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加え
撹拌した後、酢酸エチル５０mlを用いて抽出を行った。
得られた酢酸エチル層を飽和食塩水２５mlで２回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過、濃
縮を行って粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）により精製して、白色結晶のアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合
物〔混合比（１ａ−４）：（１ａ−５）＝７７：２３〕
１４．２ｇ（収率６７％）を得た。融点：73-74℃ MS(m/e):414,372 IR(KBr)cm^-1:1765,1735¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H)
1.15(d,J=6.4Hz,3H×23/100),1.20(d,J=6.3Hz,3H×77/1
00),1.27(d,J=7.1Hz,3H×77/100),1.29(d,J=7.1Hz,3H×
23/100),1.41(s,3H×23/100),1.42(s,3H×77/100),1.45
(s,9H×23/100),1.47(s,9H×77/100),2.98(m,1H×23/10
0),3.02(m,1H×77/100),4.04(d,J=2.1Hz,1H×77/100),
4.09(d,J=2.2Hz,1H×23/100),4.20(m,3H),5.97(broad
s,1H)

【００５３】参考例５

【００５４】

【化１８】

【００５５】６０％水素化ナトリウム０．３０ｇ（７．
５mmol）にヘキサン３mlを加え撹拌した後、傾斜法によ
りヘキサンを除去した。これにテトラヒドロフラン３．
５mlを加え、室温で撹拌しながら、メチルマロン酸ジ−
（１）−メンチル（７−５）２．９６ｇ（７．５mmol）
をテトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液を１５分かけ
て滴下した。さらに、室温で３０分間撹拌した後、４−
アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体（４−１）２．
０１ｇ（７．０mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解
した溶液を１０分かけて滴下し、室温で１時間反応を続
けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlを加
え撹拌、分液した後、テトラヒドロフラン層を飽和食塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１）により精製して、無色油状のアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−６）２．９４ｇ（収率６８％）を
得た。 MS(m/e):622(M⁺+1),564 IR(neat)cm^-1:1770,1740,1720¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.72(d,J=7.
0Hz,3H),0.77(d,J=7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.91(d,J=6.7
Hz,6H),0.92(d,J=6.5Hz,6H),0.95(m,6H),1.22(d,J=6.3H
z,3H),1.42(m,4H),1.45(s,3H),1.70(m,4H),1.86(m,2H),
2.03(m,2H),3.10(m,1H),4.06(d,J=2.2Hz,1H),4.22(m,1
H),4.73(m,2H),5.91(s,1H)

【００５６】参考例６

【００５７】

【化１９】

【００５８】テトラヒドロフラン５０mlに６０％水素化
ナトリウム２．９２ｇ（７３．０mmol）を懸濁させ、室
温で攪拌しながら、ｎ−プロピルマロン酸ジアリル（７
−６）３３．０７ｇ（７３．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン５０mlに溶解した溶液を滴下した。２．５時間攪拌
した後、４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
（４−１）２０．１０ｇ（７０．０mmol）をテトラヒド
ロフラン５０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、
室温で１５時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液６０mlを加え攪拌、分液した後、得られた
テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を留去して粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し
て、白色結晶のアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
７）２６．３２ｇ（収率８３％）を得た。融点：47-48℃ MS(m/e):438,396 IR(KBr)cm^-1:1770,1730¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,6H),0.88(s,9H),0.94(t,J=7.
3Hz,3H),1.17(d,J=6.4Hz,3H),1.25(m,1H),1.47(m,1H),
1.80(ddd,J=4.4,12.5,14.0Hz,1H),1.97(ddd,J=4.6,12.
7,14.0Hz,1H),3.08(m,1H),4.25(m,2H),4.65(m,4H),5.30
(m,4H),5.88(m,3H)

【００５９】参考例７

【００６０】

【化２０】

【００６１】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに参
考例１で得られたアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ−
１）８．５０ｇ（２０．０mmol）及びｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド６．０４ｇ（４０．０mmol）
を溶解し、トリエチルアミン６．０６ｇ（６０．０mmo
l）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶
液を室温で１５分かけて滴下した。さらに４時間撹拌し
た後、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ
（１．０mmol）を加えて室温で６日間反応させた。反応
液を減圧濃縮した後、水４０mlを加えジエチルエーテル
２００mlを用いて抽出を行った。得られたジエチルエー
テル層を飽和食塩水３０mlで洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、次いで溶媒を留去して粗生成物を得
た。これをアルミナカムラクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜８：２）により精
製して、無色油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ
−１）８．０２ｇ（収率７４％）を得た。 MS(m/e):540(M⁺+1),524,482 IR(neat)cm^-1:1760,1740¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.11(s,3H),
0.29(s,3H),0.89(s,9H),0.96(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,3
H),1.50(s,3H),3.07(dd,J=2.6,6.8Hz,1H),4.09(m,1H),
4.35(d,J=2.6Hz,1H),4.64(m,4H),5.30(m,4H),5.90(m,2
H)

【００６２】参考例８

【００６３】

【化２１】

【００６４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに６０
％水素化ナトリウム０．１９ｇ（４．８mmol）を懸濁さ
せ、０℃に冷却し、参考例１で得られたアゼチジン−２
−オン誘導体（１ａ−１）１．９３ｇ（４．５mmol）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した溶液を１
０分かけて滴下した。さらに、３０分間撹拌した後、室
温に戻し、塩化ベンジル０．５８ｇ（４．６mmol）を滴
下し、４時間反応を続けた。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液５mlを加え、ジエチルエーテル５０mlで抽出
した。得られたジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した後、溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製して、無色
油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−２）１．５
７ｇ（収率６８％）を得た。 MS(m/e):516(M⁺+1),500,458 IR(neat)cm^-1:1760,1740¹ H-NMR δ(CDCl₃):-0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9
H),1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.31(s,3H),2.99(m,1H),4.18
(m,1H),4.23(d,J=15.4Hz,1H),4.38(d,J=2.1Hz,1H),4.57
(m,5H),5.28(m,4H),5.83(m,2H),7.31(m,5H)

【００６５】参考例９

【００６６】

【化２２】

【００６７】参考例１で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−１）２．１３ｇ（５．０mmol）、６０％
水素化ナトリウム０．２４ｇ（６．０mmol）及び塩化ｐ
−メトキシベンジル０．９４ｇ（６．０mmol）を用い
て、前記参考例８に従ってＮ−ベンジル化を行い、無色
油状のアゼチジン−２−オン誘導体（１ｂ−３）２．０
７ｇ（収率７６％）を得た。 MS(m/e):488 IR(neat)cm^-1:1760,1735¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.01(s,3H),0.05(s,3H),0.85(s,9H),
1.13(d,J=6.3Hz,3H),1.30(s,3H),2.98(dd,J=2.1,4.3Hz,
1H),3.79(s,3H),4.16(m,1H),4.18(d,J=15.2Hz,1H),4.37
(d,J=2.1Hz,1H),4.43(d,J=15.2Hz,1H),4.59(m,4H),5.28
(m,4H),5.82(m,2H),6.83(dd,J=2.1,6.3Hz,2H),7.27(dd,
J=2.1,6.3Hz,2H)

【００６８】参考例１０

【００６９】

【化２３】

【００７０】参考例２で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−２）４．０１ｇ（１０．０mmol）、６０
％水素化ナトリウム０．４０ｇ（１１．０mmol）及び塩
化ベンジル１．３９ｇ（６．０mmol）を用いて、前記参
考例８に従ってＮ−ベンジル化を行い、無色油状のアゼ
チジン−２−オン誘導体（１ｂ−４）４．３０ｇ（収率
８８％）を得た。 MS(m/e):476,434 IR(neat)cm^-1:1760,1730¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.00(s,3H),0.06(s,3H),0.87(s,9H),
1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.20,1.22(2overlapping t,J=7.3H
z,6H),1.30(s,3H),2.99(dd,J=2.1,4.5Hz,1H),4.17(m,6
H),4.36(d,J=2.1Hz,1H),4.55(d,J=15.3Hz,1H),7.31(m,5
H)

【００７１】実施例１

【００７２】

【化２４】

【００７３】アルゴン気流下、酢酸パラジウム４．８mg
（０．０２mmol）を１，４−ジオキサン２mlに懸濁さ
せ、これにトリフェニルホスフィン５２．０mg（０．２
mmol）を１，４−ジオキサン２mlに溶解した溶液を滴下
した後、加熱還流し、さらに参考例１で得られたアゼチ
ジン−２−オン誘導体（１ａ−１）０．８５ｇ（２．０
mmol）、ギ酸０．３７ｇ（７．９mmol）及びトリエチル
アミン０．８１ｇ（８．０mmol）を１，４−ジオキサン
６mlに溶解した溶液を滴下し、３時間反応させた。反応
液に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル
１０mlを加えて分液し、水層を１Ｎ塩酸で酸性にした
後、酢酸エチル２０mlで抽出した。得られた酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去し
て、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オン誘導体（２−１）０．４７
ｇ（収率７８％）を得た。なお、得られた化合物（２−
１）の式中波線のメチル基がα位である化合物（２α−
１）とβ位である化合物（２β−１）の生成比はα：β
＝８５：１５であり、これらは高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）（カラム；ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤ
Ｓ、ジーエルサイエンス株式会社製、展開溶媒；アセト
ニトリル：水：酢酸＝７００：３００：３）で分離し、
構造を決定した。 α体（２α−１）融点：168-170℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm^-1:1720¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.88(s,9H),
1.25(2overlapping d,J=6.2,7.3Hz,6H),2.56(qd,J=7.3,
9.8Hz,1H),2.80(dd,J=2.0,5.3Hz,1H),3.70(dd,J=2.0,9.
8Hz,1H),4.19(m,1H),6.67(broad s,1H) β体（２β−１）融点：143.5-144.5℃ MS(m/e):286,244 IR(KBr)cm^-1:1720¹ H-NMR δ(CDCl₃):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.87(s,9H),
1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.27(d,J=7.0Hz,3H),2.75(qd,J=5.
0,7.0Hz,1H),3.03(dd,J=2.2,4.3Hz,1H),3.94(dd,J=2.2,
5.0Hz,1H),4.20(qd,J=4.5,6.3Hz,1H),6.25(broad s,1H)

【００７４】実施例２

【００７５】

【化２５】

【００７６】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム９．０mg
（０．０４mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．０
mg（０．２０mmol）を１，４−ジオキサン８mlに溶解し
た溶液に、ギ酸７４６．０mg（１６．２２mmol）及びト
リエチルアミン１６４７．７mg（１６．３１mmol）を
１，４−ジオキサン１０mlに溶解した溶液を加え、加熱
還流した。これに参考例６で得られたアゼチジン−２−
オン誘導体（１ａ−７）１８１５．４mg（４．０１mmo
l）を１，４−ジオキサン５mlに溶解した溶液を４０分
かけて滴下し、さらに５時間加熱還流を続けた。反応液
を室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５mlと５％水酸
化ナトリウム水溶液２０mlで抽出した後、アルカリ層に
２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、酢酸エチル３５mlで２回抽
出を行った。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、白色結晶の目的化合物４−（１−カルボキシブ
チル）−アゼチジン−２−オン誘導体（２−２）９８
５．８mg（収率７５％）を得た。なお、得られた化合物
（２−２）の式中波線のｎ−プロピル基がα位である化
合物（２α−２）とβ位である化合物（２β−２）の生
成比はα：β＝７３：２７であり、これらはＨＰＬＣ
（カラム及び展開溶媒の条件は実施例１と同じ）で分離
し、構造を決定した。 α体（２α−２）融点：173-174℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm^-1:1720¹ H-NMR δ(CD₃OD):0.08(s,3H),0.10(s,3H),0.90(s,9H),
0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H),1.40(m,2H),
1.60(m,2H),2.47(m,1H),2.88(dd,J=2.0,4.3Hz,1H),3.78
(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),4.20(qd,J=4.3,6.3Hz,1H) β体（２β−２）融点：164.5-166℃ MS(m/e):314,272 IR(KBr)cm^-1:1720¹ H-NMR δ(CD₃OD):0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.89(s,9H),
0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.45(m,3H),
1.64(m,1H),2.48(m,1H),3.01(dd,J=2.0,2.7Hz,1H),3.77
(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.22(qd,J=2.7,6.4Hz,1H)

【００７７】実施例３

【００７８】

【化２６】

【００７９】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム４．５mg
（０．０２mmol）及びトリフェニルホスフィン１０．５
mg（０．０４mmol）をトルエン２．５mlに溶解した溶液
に、ギ酸０．５６ｇ（１２．０mmol）を加え７０℃で加
熱撹拌した。この反応液に参考例７で得られたアゼチジ
ン−２−オン誘導体（１ｂ−１）０．５４ｇ（１．０mm
ol）をトルエン２mlに溶解した溶液を１５分かけて滴下
し、さらに７０℃で３．５時間撹拌を続けた。反応液を
室温まで冷却し、ジエチルエーテル１５ml及び２Ｎ塩酸
５mlを加え、２０分間撹拌した後、分液を行った。ジエ
チルエーテル層を５％水酸化ナトリウム水溶液１０mlで
３回抽出した後、水層に２Ｎ塩酸を加えてpH２とし、ジ
エチルエーテル２０mlで２回抽出を行った。得られたジ
エチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を行って、目的とす
る化合物（２−１）０．２３ｇ（収率７６％）を得た。
なお、得られた化合物（２−１）の異性体生成比は、
（２α−１）：（２β−１）＝６：９４であった。

【００８０】実施例４

【００８１】

【化２７】

【００８２】窒素雰囲気下、酢酸パラジウム２４．８mg
（１．１mmol）及びトリフェニルホスフィン５７．６mg
（２．２mmol）をテトラヒドロフラン１５mlに溶解した
溶液に、ギ酸２．０２ｇ（４４．０mmol）及びトリエチ
ルアミン５．５５ｇ（５５．０mmol）をテトラヒドロフ
ラン１５mlに溶解した溶液を加え加熱還流した。この反
応液に参考例８で得られたアゼチジン−２−オン誘導体
（１ｂ−２）５．６８ｇ（１１．０mmol）をテトラヒド
ロフラン２０mlに溶解した溶液を３０分かけて滴下し、
さらに１．５時間撹拌を続けた。反応液を室温まで冷却
し、ジエチルエーテル８０mlを加え、飽和食塩水３０ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧
留去して粗生成物４．４１ｇを得た。次いで、−６０℃
に冷却した液体アンモニア１００mlに金属ナトリウム
１．２９ｇ（５６．0 mmol）を加え、ナトリウムが溶解
して液が濃青色となったところで、上記で得た粗生成物
４．４１ｇをジエチルエーテル２０mlに溶解して溶液を
３０分かけて滴下した。反応容器の冷却を止め、反応液
の撹拌を続けながら、一晩かけて室温に戻した。ジエチ
ルエーテル５０ml及び水５０mlを加え撹拌、次いで分液
を行い、得られた水層に、ジエチルエーテル層を５％水
酸化ナトリウム水溶液２０mlで抽出したものを合わせた
後、希塩酸を用いてpH２とした。これを、ジエチルエー
テル１００mlで抽出し、飽和食塩水３０mlで洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を
行って、目的とする化合物（２−１）２．６０ｇ（収率
７７％）を得た。なお、得られた化合物（２−１）の異
性体生成比は、（２α−１）：（２β−１）＝３１：６
９であった。

【００８３】実施例５

【００８４】

【化２８】

【００８５】参考例９で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ｂ−３）１．０９ｇ（２．０mmol）、酢酸パ
ラジウム９．０mg（０．０４mmol）、トリフェニルホス
フィン２１．０mg（０．０８mmol）、ギ酸０．３７ｇ
（８．０mmol）及びトリエチルアミン０．９１ｇ（９．
０mmol）を用いて、前記参考例３に従って脱エステル、
脱炭酸反応を行った後、液体アンモニア３０ml及び金属
ナトリウム０．２４ｇ（１０．０mmol）を用いて脱ベン
ジル化反応を行い、目的とする化合物（２−１）０．４
８ｇ（収率８０％）を得た。なお、得られた化合物（２
−１）の異性体生成比は、（２α−１）：（２β−１）
＝３９：６１であった。

【００８６】実施例６

【００８７】

【化２９】

【００８８】参考例３で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−３）１．５８ｇ（３．０mmol）、トリエ
チルアミン０．７２ｇ（７．１mmol）及び５％パラジウ
ム炭素０．３ｇをメタノール３０mlに懸濁し、常圧で水
素添加を行った。濾過によりパラジウム炭素を除去した
後、メタノールを減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液１０ml及び酢酸エチル１０mlを加えて撹
拌、分液を行った。水層を１Ｎ塩酸で酸性とし、生成し
た白色固体を濾別し、水洗後、減圧乾燥を行って、ジカ
ルボン酸化合物（８ａ）０．５４ｇ（収率５２％）を得
た。融点：110-111℃ MS(m/e):244,200 IR(KBr)cm^-1:1755,1720¹ H-NMR δ(CD₃OD):0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.86(s,9H),
1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.33(s,3H),3.01(dd,J=2.1,2.7Hz,
1H),4.19(d,J=2.1Hz,1H),4.20(m,1H)

【００８９】実施例７

【００９０】

【化３０】

【００９１】参考例２で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ａ−２）１．０８ｇ（２．７mmol）をエタノ
ール１５ml及び水５mlに溶解し、これに、水酸化カリウ
ム０．９９ｇ（１７．６mmol）を水３mlに溶解した溶液
を加えて、５０℃に加熱し５時間撹拌を続けた。反応液
を室温まで冷却した後、水３０mlに注ぎ、２Ｎ塩酸で酸
性とし、生成した白色固体を濾別し、水洗した後、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．６３ｇ
（収率６８％）を得た。

【００９２】実施例８

【００９３】

【化３１】

【００９４】参考例４で得たアゼチジン−２−オン誘導
体（１ａ−４）及び（１ａ−５）の異性体混合物０．４
０ｇ（０．９３mmol）をエタノール２mlに溶解し、これ
に、水酸化カリウム０．３４ｇ（６．１mmol）を水３ml
に溶解した溶液を加えて、５０℃で２日間攪拌を続け
た。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加えてpH２と
してからさらに減圧濃縮を行った。得られた固体にジエ
チルエーテル１０mlを加え、良く攪拌した後、濾過、濃
縮を行ってジカルボン酸化合物（８ａ）０．２１ｇ（収
率６６％）を得た。実施例９

【００９５】

【化３２】

【００９６】参考例５で得たアゼチジン−２−オン誘導
体（１ａ−６）０．６２ｇ（１．０mmol）をエタノール
１０ml及び水３mlに溶解し、これに、水酸化カリウム
０．３８ｇ（６．８mmol）を水３mlに溶解した溶液を加
えて、５０℃で２５時間攪拌を続けた。反応液を室温ま
で冷却した後、水３０mlに注ぎ、ジエチルエーテル１０
mlで２回抽出を行った。得られた水層を２Ｎ塩酸で酸性
とし、酢酸エチル１５mlで２回抽出を行い、次いで、抽
出液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、濾過、減圧
乾燥を行って、ジカルボン酸化合物（８ａ）０．１８ｇ
（収率５２％）を得た。実施例１０

【００９７】

【化３３】

【００９８】参考例１０で得られたアゼチジン−２−オ
ン誘導体（１ｂ−４）２．４０ｇ（４．９mmol）にエタ
ノール５ml及び水１０mlを加え、撹拌しながら、水酸化
カリウム１．１０ｇ（１９．６mmol）を水５mlに溶解し
た溶液を加え、室温で一晩撹拌した。この反応液を水５
０mlに注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてpH７とし、次いでジエチ
ルエーテル５０mlを用いて抽出を行った。さらに、pH１
となるまで１Ｎ塩酸を加えた後、ジエチルエーテル５０
mlを加え抽出を行い、得られたジエチルエーテル層を飽
和食塩水１５mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
脱水、次いで濾過、濃縮を行って、ジカルボン酸化合物
（８ｂ）１．５０ｇ（収率６９％）を得た。融点：128-129℃ MS(m/e):334,290 IR(KBr)cm^-1:1750,1730¹ H-NMR δ(CD₃OD):0.01(s,3H),0.07(s,3H),0.86(s,9H),
1.16(d,J=6.4Hz,3H),1.21(s,3H),3.04(m,1H),4.21(m,1
H),4.30(d,J=15.2Hz,1H),4.45(d,J=2.1Hz,1H),4.46(d,J
=15.2Hz,1H),7.30(m,5H)

【００９９】実施例１１

【０１００】

【化３４】

【０１０１】実施例６〜９で得られたジカルボン酸化合
物（８ａ）１．３８ｇ（４．０mmol）をジエチレングリ
コールジメチルエーテル１５mlに溶解し、１２０℃で３
時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、ジエチル
エーテル２０ml及び５％水酸化ナトリウム水溶液１５ml
を用いて抽出を行い、水層をさらにジエチルエーテル１
０mlで洗浄した後、２Ｎ塩酸でpH２とし、ジエチルエー
テル３０mlを用いて抽出を行った。得られたジエチルエ
ーテル層は、飽和食塩水１０mlで洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで脱水、次いで濾過、濃縮を行って、目的
とする化合物（２−１）０．９７ｇ（収率８０％）を得
た。なお、得られた化合物（２−１）の異性体生成比
は、（２α−１）：（２β−１）＝９０：１０であっ
た。

【０１０２】実施例１２

【０１０３】

【化３５】

【０１０４】実施例１０で得られたジカルボン酸化合物
（８ｂ）０．８７ｇ（２．０mmol）を前記実施例１１に
従って加熱脱炭酸反応を行った後、前記実施例４に従っ
て液体アンモニア及び金属ナトリウムを用いて脱ベンジ
ル化反応を行い、目的とする化合物（２−１）０．４２
ｇ（収率７０％）を得た。なお、得られた化合物（２−
１）の異性体生成比は、（２α−１）：（２β−１）＝
２８：７２であった。

【０１０５】

【発明の効果】本発明によれば、１β−アルキルカルバ
ペネム系抗菌剤の合成中間体として有用な４−（１−カ
ルボキシアルキル）アゼチジン−２−オン誘導体を効率
よく製造することができる。

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【手続補正書】

【提出日】平成４年９月２５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００９】（式中、Ｒ^４は前記と同じ意味を示し、Ａ
ｃはアセチル基を示す）で表される４−アセトキシアゼ
チジン−２−オン誘導体の４位を、種々の求核剤により
アルキル化することにより、側鎖を導入する方法が最も
期待されており、プロピオン酸エステルエノラートによ
るアルキル化〔Ｃ．Ｕ．Ｋｉｍら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔ．，２８（５）５０７−５１０（１９８
７）、Ｔ．Ｃｈｉｂａら；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３
４３−１３４６（１９８５）、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａら；
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２６（３９）４
７３９−４７４２（１９８５）〕、プロピオン酸イミド
のエノラートによるアルキル化〔Ｙ．Ｎａｇａｏら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７３−４
６７５（１９８６）、長尾善光；化学，４２（３）１９
０−１９６（１９８７）、Ｌ．Ｍ．Ｆｕｅｎｔｅｓら；
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５−４
６７６（１９８６）、Ｒ．Ｄｅｚｉｅｌら；Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２７（４７）５６８７−５
６９０（１９８６）、Ｙ．Ｉｔｏら；Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ．，２８（５２）６６２５−６６２８
（１９８７）、プロピオン酸チオールエステルエノラー
トによるアルキル化〔Ｍ．Ｅｎｄｏ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，６５，２１４０−２１４５（１９８７）、Ｃ．
Ｕ．Ｋｉｍら；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，
２８（５）５０７−５１０（１９８７）、Ａ．Ｍａｒｔ
ｅｌら；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６６，１５３７−１
５３９（１９８８）〕などが報告されている。化合物
（２β）のその他の合成法としては、例えば化合物
（５）

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３６】この脱エステル及び脱炭酸反応は、例えば
通常の加水分解及び加熱反応によって行うことができ
る。すなわち、化合物（１）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下で加水分
解し、次いで８０〜１２０℃に加熱することにより脱炭
酸を行えばよい。また、Ｒ^１びＲ^２がアラルキル基であ
る場合には、アミンの存在下パラジウム炭素を用いた水
素添加によって脱エステル化を行うこともできる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】原料化合物が、一般式（１）においてＲ^５
が水素原子であるアゼチジン−２−オン誘導体（１ａ）
である場合には、これらの脱エステル・脱炭酸反応によ
り得られる化合物（２）は、α−アルキル体（２α）が
選択的に得られる。最終目的物であるカルバペネム骨格
の１位のアルキル基の立体配置はβ−配置であるが、得
られたα−アルキル体（２α）は前記した公知の方法に
より異性化を行い、β−アルキル体（２β）とすること
ができる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００８５】参考例９で得られたアゼチジン−２−オン
誘導体（１ｂ−３）１．０９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム９．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン２１．０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、
ギ酸０．３７ｇ（８．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン０．９１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を用いて、前記参考例
４に従って脱エステル、脱炭酸反応を行った後、液体ア
ンモニア３０ｍｌ及び金属ナトリウム０．２４ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）を用いて脱ベンジル化反応を行い、目
的とする化合物（２−１）０．４８ｇ（収率８０％）を
得た。なお、得られた化合物（２−１）の異性体生成比
は、（２α−１）：（２β−１）＝３９：６１であっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小林東洋彦東京都大田区蒲田５丁目36番31号高砂香料工業株式会社総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、それぞれアル
キル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、Ｒ³は
低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又は水酸基の保
護基を示し、Ｒ⁵は水素原子又はアミノ基の保護基を示
す)で表される４−（１，１−ジアルコキシカルボニル
アルキル）アゼチジン−２−オン誘導体を脱エステル及
び脱炭酸せしめ、アミノ基の保護基が存在する場合には
脱保護せしめることを特徴とする一般式（２）【化２】（式中、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ意味を示す）で表され
る４−（１−カルボキシアルキル）アゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造法。
【請求項２】一般式（１）において、Ｒ⁵がアミノ基
の保護基を示し、脱エステル及び脱炭酸反応後、当該ア
ミノ基の保護基を脱離せしめることを特徴とする請求項
１記載の製造法。
【請求項３】一般式（１）において、Ｒ¹及びＲ²が２
−アルケニル基であり、脱エステル及び脱炭酸反応が一
般式（１）で表されるアゼチジン−２−オン誘導体に、
パラジウム化合物の存在下、ギ酸又はギ酸のアミン塩を
反応させることにより行われるものである請求項１記載
の製造法。