JPH05125044A - 光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤 - Google Patents
光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤Info
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- JPH05125044A JPH05125044A JP29143391A JP29143391A JPH05125044A JP H05125044 A JPH05125044 A JP H05125044A JP 29143391 A JP29143391 A JP 29143391A JP 29143391 A JP29143391 A JP 29143391A JP H05125044 A JPH05125044 A JP H05125044A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】優れた抗不整脈作用を有する光学活性なカルボ
ン酸イミド又はその酸付加塩を提供する。 【構成】光学的に不活性な２−エキソ−メチル−６−エ
ンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ
−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］
ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドをヘ
キサン−ジクロロエタン−メタノール−酢酸の混液に溶
解し、光学異性体分離用高速液体クロマト用カラムに負
荷し、同混液で展開する。３番目（保持時間：約１６
分）及び４番目のピーク（保持時間：約１９分）を含む
分画をそれぞれ分取する。それぞれの分取液について更
に高速液体クロマトグラフィーを繰り返す。前者からは
右旋性の精製物質、後者からは左旋性の精製物質を得
る。
ン酸イミド又はその酸付加塩を提供する。 【構成】光学的に不活性な２−エキソ−メチル−６−エ
ンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ
−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］
ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドをヘ
キサン−ジクロロエタン−メタノール−酢酸の混液に溶
解し、光学異性体分離用高速液体クロマト用カラムに負
荷し、同混液で展開する。３番目（保持時間：約１６
分）及び４番目のピーク（保持時間：約１９分）を含む
分画をそれぞれ分取する。それぞれの分取液について更
に高速液体クロマトグラフィーを繰り返す。前者からは
右旋性の精製物質、後者からは左旋性の精製物質を得
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なカルボン酸
イミド又はその酸付加塩、及びこれらを含有する抗不整
脈剤に関する。
イミド又はその酸付加塩、及びこれらを含有する抗不整
脈剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記の一般式（II）
【化３】 で示される５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［アミ
ノアルキル］−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボン酸イミド（特開昭４９−１３
２０６９号公報）、及び下記の一般式（III）
ノアルキル］−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，
３−ジ−エンド−カルボン酸イミド（特開昭４９−１３
２０６９号公報）、及び下記の一般式（III）
【化４】 で示される５−エンド−インドールカルボキシルオキシ
−Ｎ−［アミノアルキル］−ビシクロ［２・２・１］ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド（特開
昭５２−１０２６８号公報）、並びに下記の一般式（I
Ｖ）
−Ｎ−［アミノアルキル］−ビシクロ［２・２・１］ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド（特開
昭５２−１０２６８号公報）、並びに下記の一般式（I
Ｖ）
【化５】 で示される２−エキソ−メチル−６−エンド−（置換カ
ルボニルオキシ）−Ｎ−（アミノアルキル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド（特開平２−２８１５３号公報）は、抗不整
脈作用のあることが知られている。
ルボニルオキシ）−Ｎ−（アミノアルキル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド（特開平２−２８１５３号公報）は、抗不整
脈作用のあることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、一般式（II）
で示される化合物は優れた抗不整脈作用を有するにもか
かわらず、エステル結合部が血中で容易に分解されるた
め、薬物の血中濃度を高いまま維持することが難しい。
また、一般式（III）で示される化合物は、一般式（I
I）で示される化合物とは異なりエステル結合部が血中
で容易に分解されないため、薬物の血中濃度を高く維持
できるが、毒性が強い欠点がある。一方、一般式（I
Ｖ）で示される化合物は強い抗不整脈作用を有し、毒性
も低い。本発明は一般式（IＶ）で示される化合物の中
から、更に優れた抗不整脈作用を有する光学活性体を見
出し、抗不整脈剤へ応用しようとするものである。
で示される化合物は優れた抗不整脈作用を有するにもか
かわらず、エステル結合部が血中で容易に分解されるた
め、薬物の血中濃度を高いまま維持することが難しい。
また、一般式（III）で示される化合物は、一般式（I
I）で示される化合物とは異なりエステル結合部が血中
で容易に分解されないため、薬物の血中濃度を高く維持
できるが、毒性が強い欠点がある。一方、一般式（I
Ｖ）で示される化合物は強い抗不整脈作用を有し、毒性
も低い。本発明は一般式（IＶ）で示される化合物の中
から、更に優れた抗不整脈作用を有する光学活性体を見
出し、抗不整脈剤へ応用しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の一般式（IＶ）に
おいて、Ｒ1が３−インドリル基であり、Ｒ’がジメチ
ルアミノ基である２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドは、そのビ
シクロ［２・２・１］ヘプタン環に二つの不整炭素（２
位及び６位の炭素）をもつので、理論的には４個の立体
異性体が存在しうるが、種々検討した結果、本発明者ら
は実際には下記の式（Ｉ−ａ）
おいて、Ｒ1が３−インドリル基であり、Ｒ’がジメチ
ルアミノ基である２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドは、そのビ
シクロ［２・２・１］ヘプタン環に二つの不整炭素（２
位及び６位の炭素）をもつので、理論的には４個の立体
異性体が存在しうるが、種々検討した結果、本発明者ら
は実際には下記の式（Ｉ−ａ）
【化６】 で表されるものと、その鏡像である式（Ｉ−ｂ）
【化７】 で表されるものの２種類が存在することを見出した。更
に、本発明者らは光学異性体分離用カラムによって、２
−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカル
ボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）
−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エン
ド−カルボン酸イミド（光学不活性体）から、それぞれ
右旋性（ｄ体）及び左旋性（ｌ体）の光学異性体を分離
・精製し、それぞれについて抗不整脈作用を検討したと
ころ、ｄ体化合物がｌ体化合物よりも優れた抗不整脈作
用を有することを見出した。本発明はこれらの知見に基
づいてなされたものである。
に、本発明者らは光学異性体分離用カラムによって、２
−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカル
ボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）
−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エン
ド−カルボン酸イミド（光学不活性体）から、それぞれ
右旋性（ｄ体）及び左旋性（ｌ体）の光学異性体を分離
・精製し、それぞれについて抗不整脈作用を検討したと
ころ、ｄ体化合物がｌ体化合物よりも優れた抗不整脈作
用を有することを見出した。本発明はこれらの知見に基
づいてなされたものである。
【０００５】すなわち、本発明は下記の（１）〜（２）
に関する。 （１）前記の式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像である式
（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メチル
−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−
Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・
２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド、又は薬学的に許容されるその酸付加塩。 （２）上記（１）の２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド又は薬学的
に許容されるその酸付加塩を有効成分とする抗不整脈
剤。
に関する。 （１）前記の式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像である式
（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メチル
−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−
Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・
２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミド、又は薬学的に許容されるその酸付加塩。 （２）上記（１）の２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド又は薬学的
に許容されるその酸付加塩を有効成分とする抗不整脈
剤。
【０００６】本発明において、原料となる光学的に不活
性な２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロ
ピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド（遊離塩基）の製造は、特
開平２−２８１５３号公報で開示された方法により、以
下の（ａ）〜（ｄ）の手順で行うことができる。
性な２−エキソ−メチル−６−エンド−（３−インドー
ルカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロ
ピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ
−エンド−カルボン酸イミド（遊離塩基）の製造は、特
開平２−２８１５３号公報で開示された方法により、以
下の（ａ）〜（ｄ）の手順で行うことができる。
【０００７】(ａ) 次式（Ｖ）表されるエンド−シス−
ビシクロ［２・２・１］ヘプト−２−エキソ−メチル−
５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の調製
ビシクロ［２・２・１］ヘプト−２−エキソ−メチル−
５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物の調製
【化８】 式（Ｖ）の化合物はディールス・アルダー(Diels and A
lder)法により合成する。すなわち、メチル無水マレイ
ン酸をベンゼン中にとり、６０℃に加温して等モル量の
シクロペンタジエンをゆっくり滴下し、その後３〜５時
間反応させて得る。
lder)法により合成する。すなわち、メチル無水マレイ
ン酸をベンゼン中にとり、６０℃に加温して等モル量の
シクロペンタジエンをゆっくり滴下し、その後３〜５時
間反応させて得る。
【０００８】(ｂ) 次式（ＶI）で表されるビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２−エキソ−メチル−エンド
−２，３−ジカルボキシリックアシッド−６−エンド−
ヒドロキシ−γ−ラクトンの調製
［２・２・１］ヘプタン−２−エキソ−メチル−エンド
−２，３−ジカルボキシリックアシッド−６−エンド−
ヒドロキシ−γ−ラクトンの調製
【化９】 濃塩酸１２００ｍｌに、上記（ａ）で得られた式（Ｖ）
の化合物１８０ｇを加え、加熱、かき混ぜながら５時間
還流する。反応液を冷却し、５℃に一晩放置し、析出し
た結晶を濾取後、これを水から再結晶する。
の化合物１８０ｇを加え、加熱、かき混ぜながら５時間
還流する。反応液を冷却し、５℃に一晩放置し、析出し
た結晶を濾取後、これを水から再結晶する。
【０００９】(ｃ) 次式（ＶII）で表される２−エキソ
−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（γ−ジメチ
ルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン
−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドの調製
−メチル−６−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（γ−ジメチ
ルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタン
−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドの調製
【化１０】 上記（ｂ）で得られた式（ＶI）の化合物９．０ｇ、無
水ベンゼン２０ｍｌ、無水ジメチルホルムアミド１〜２
滴、及び塩化チオニル１５ｍｌを混ぜ、水浴中で加熱、
還流する。３時間後、減圧下に濃縮し、再度無水ベンゼ
ン１０ｍｌを加えて濃縮して、式（ＶII）の化合物の酸
クロライドを無水結晶として得る。これに無水クロロホ
ルム７０ｍｌを加えて溶解し、氷水で冷却しつつ撹拌し
ながらこれに、γ−ジメチルアミノプロピルアミン（１
２ｍｌ）の無水クロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下す
る。滴下後、４〜５時間更に撹拌を続ける。そののち室
温で一晩放置し、翌日、更に加温しながら３時間ゆるや
かに還流させる。冷却後、氷水を撹拌しながら、その中
へ反応物を徐々に注ぐ。下層のクロロホルム層を分取
し、飽和重曹及び飽和食塩液で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水する。更にこれからクロロホルムを留去して紅
色の油状液体を得る。石油エーテル、及び酢酸エチル−
石油エーテル混合溶媒から再結晶する。
水ベンゼン２０ｍｌ、無水ジメチルホルムアミド１〜２
滴、及び塩化チオニル１５ｍｌを混ぜ、水浴中で加熱、
還流する。３時間後、減圧下に濃縮し、再度無水ベンゼ
ン１０ｍｌを加えて濃縮して、式（ＶII）の化合物の酸
クロライドを無水結晶として得る。これに無水クロロホ
ルム７０ｍｌを加えて溶解し、氷水で冷却しつつ撹拌し
ながらこれに、γ−ジメチルアミノプロピルアミン（１
２ｍｌ）の無水クロロホルム（１０ｍｌ）溶液を滴下す
る。滴下後、４〜５時間更に撹拌を続ける。そののち室
温で一晩放置し、翌日、更に加温しながら３時間ゆるや
かに還流させる。冷却後、氷水を撹拌しながら、その中
へ反応物を徐々に注ぐ。下層のクロロホルム層を分取
し、飽和重曹及び飽和食塩液で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水する。更にこれからクロロホルムを留去して紅
色の油状液体を得る。石油エーテル、及び酢酸エチル−
石油エーテル混合溶媒から再結晶する。
【００１０】(ｄ) 光学的に不活性な２−エキソ−メチ
ル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２
・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸
イミドの調製 上記（ｃ）で得られた式（ＶII）の化合物４．０ｇを無
水ジクロロメタン１００ｍｌ及び無水ピリジン０．５ｍ
ｌ混合液に溶かす。撹拌しながら予めインドール−３−
カルボン酸２．５ｇから合成したカルボン酸クロライド
の無水クロロホルム（５０ｍｌ）溶液を氷冷下に滴下
し、その後、室温で１時間、更に４０℃の湯浴上で１時
間撹拌する。析出した結晶を濾取し、メタノールから再
結晶する。
ル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２
・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸
イミドの調製 上記（ｃ）で得られた式（ＶII）の化合物４．０ｇを無
水ジクロロメタン１００ｍｌ及び無水ピリジン０．５ｍ
ｌ混合液に溶かす。撹拌しながら予めインドール−３−
カルボン酸２．５ｇから合成したカルボン酸クロライド
の無水クロロホルム（５０ｍｌ）溶液を氷冷下に滴下
し、その後、室温で１時間、更に４０℃の湯浴上で１時
間撹拌する。析出した結晶を濾取し、メタノールから再
結晶する。
【００１１】得られた光学不活性な２−エキソ−メチル
−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−
Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・
２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミドを次に、光学異性体分離用カラムにかけて、光学的
に活性なｄ体化合物とｌ体化合物に分離する。ここで得
られるｄ体化合物及びｌ体化合物の構造式は、それぞれ
式（Ｉ−ａ）及び式（Ｉ−ｂ）のどちらかであるが、未
だ決定するには至っていない。
−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−
Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・
２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イ
ミドを次に、光学異性体分離用カラムにかけて、光学的
に活性なｄ体化合物とｌ体化合物に分離する。ここで得
られるｄ体化合物及びｌ体化合物の構造式は、それぞれ
式（Ｉ−ａ）及び式（Ｉ−ｂ）のどちらかであるが、未
だ決定するには至っていない。
【００１２】右旋性の２−エキソ−メチル−６−エンド
−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジ
メチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドの薬学的
に許容される酸付加塩は、上記の光学異性体分離用カラ
ムによって分離されたｄ体を、エタノール、メチルエチ
ルケトン等の適当な溶媒に溶かし、これに塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、又はシュウ酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
マレイン酸、フマール酸等の有機酸を加え、必要ならば
冷却し、減圧濃縮し、あるいは再結晶して得られる。こ
れらの酸付加塩の中から適宜選択し、抗不整脈剤として
用いる。
−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジ
メチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドの薬学的
に許容される酸付加塩は、上記の光学異性体分離用カラ
ムによって分離されたｄ体を、エタノール、メチルエチ
ルケトン等の適当な溶媒に溶かし、これに塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、又はシュウ酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
マレイン酸、フマール酸等の有機酸を加え、必要ならば
冷却し、減圧濃縮し、あるいは再結晶して得られる。こ
れらの酸付加塩の中から適宜選択し、抗不整脈剤として
用いる。
【００１３】本発明に係る抗不整脈剤は、経口、静脈内
注射等の非経口又は坐剤等の外部投与に適した有機又は
無機固体状又は液体状賦形剤のような慣用の医薬として
許容される担体と混合して、慣用の医薬製剤として使用
することができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠
又は坐剤のような固体状の組成物としてもよく、あるい
は溶液、懸濁液又はエマルジョンのような液体状の組成
物としてもよい。必要に応じて上記製剤中に、助剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他の通常使用され
る添加剤等が含まれていてもよい。製剤化に際して用い
られる上記の添加剤としては、でん粉、乳糖、カオリ
ン、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウム、落花生油、流動パ
ラフィン、オリーブ油、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルオイロリドン、レシチン、界面活
性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レイン酸エステル）等の汎用のものが挙げられる。
注射等の非経口又は坐剤等の外部投与に適した有機又は
無機固体状又は液体状賦形剤のような慣用の医薬として
許容される担体と混合して、慣用の医薬製剤として使用
することができる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠
又は坐剤のような固体状の組成物としてもよく、あるい
は溶液、懸濁液又はエマルジョンのような液体状の組成
物としてもよい。必要に応じて上記製剤中に、助剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他の通常使用され
る添加剤等が含まれていてもよい。製剤化に際して用い
られる上記の添加剤としては、でん粉、乳糖、カオリ
ン、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウム、落花生油、流動パ
ラフィン、オリーブ油、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルオイロリドン、レシチン、界面活
性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レイン酸エステル）等の汎用のものが挙げられる。
【００１４】有効成分は、通常、０．１〜５００ｍｇ／
ｋｇ体重を１日当り、１〜４回投与する。なお、上記の
投与量は患者の年齢、体重、症状又は投与方法によって
適宜増減してもよい。
ｋｇ体重を１日当り、１〜４回投与する。なお、上記の
投与量は患者の年齢、体重、症状又は投与方法によって
適宜増減してもよい。
【００１５】
実施例１ 式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像の式（Ｉ−
ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メチル−６−
エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−
（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
の分離 光学的に不活性な２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド７．０ｇを
ヘキサン−ジクロロエタン−メタノール−酢酸の混合液
（容量比で４００：１５０：３０：１）に溶解し、高速
液体クロマトグラフィー用カラム「スミキラール（SUMI
CHIRAL)」ＯＡ−４４００（平均粒子径 １５μｍ、径
２０ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、株式会社住化分析センター
製）に負荷したのち、移動相である同上組成のヘキサン
−ジクロロエタン−メタノール−酢酸混合液（容量比で
４００：１５０：３０：１）を８ｍｌ／分の速さで流
し、紫外部（２５４ｎｍ）検出計で流出液をモニターし
た。その結果、初めに二つの小さなピークが現われ、つ
づいて二つの大きなピークが観察された（図１）。３番
目及び４番目のピークを含む分画をそれぞれ分取した。
この分画にそれぞれ無水硫酸ナトリウムを適量加え、３
０℃以下で減圧濃縮し、メンブランフィルター（４５μ
ｍ）で無水硫酸ナトリウムを除去して、それぞれ粗製液
Ａ及びＢとした。
ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メチル−６−
エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−
（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド
の分離 光学的に不活性な２−エキソ−メチル−６−エンド−
（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−ジメ
チルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘプタ
ン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド７．０ｇを
ヘキサン−ジクロロエタン−メタノール−酢酸の混合液
（容量比で４００：１５０：３０：１）に溶解し、高速
液体クロマトグラフィー用カラム「スミキラール（SUMI
CHIRAL)」ＯＡ−４４００（平均粒子径 １５μｍ、径
２０ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、株式会社住化分析センター
製）に負荷したのち、移動相である同上組成のヘキサン
−ジクロロエタン−メタノール−酢酸混合液（容量比で
４００：１５０：３０：１）を８ｍｌ／分の速さで流
し、紫外部（２５４ｎｍ）検出計で流出液をモニターし
た。その結果、初めに二つの小さなピークが現われ、つ
づいて二つの大きなピークが観察された（図１）。３番
目及び４番目のピークを含む分画をそれぞれ分取した。
この分画にそれぞれ無水硫酸ナトリウムを適量加え、３
０℃以下で減圧濃縮し、メンブランフィルター（４５μ
ｍ）で無水硫酸ナトリウムを除去して、それぞれ粗製液
Ａ及びＢとした。
【００１６】次に、粗製液Ａ及びＢの一部をそれぞれ高
速液体クロマトグラフィー用カラム「スミキラール（SU
MICHIRAL)」ＯＡ−４４００（平均粒子径 ５μｍ、径
４ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、株式会社住化分析センター
製）に負荷し、ヘキサン−ジクロロエタン−メタノール
−酢酸混合液（容量比で１４０：５２：８：１）を移動
相として、１ｍｌ／分の速さで流し、流出液を２５４ｎ
ｍの吸光度でモニターした。主ピークの面積が全体の面
積に対し９８％を越えない場合は、それが９８％以上に
なるまでこの高速液体クロマトグラフィーによる精製を
繰り返した。精製分画は減圧濃縮して溶媒を除去し、最
後に真空ポンプで２日間乾燥した。その結果、粗製液Ａ
から純度９８．９％で右旋性の精製物Ａを３．２ｇ得
た。また粗製液Ｂからは、純度９８．２％の左旋性の精
製物Ｂを１．２ｇ得た。精製物Ａ及びＢの比旋光度
(［α］D 29）は、それぞれ＋４７．６及び−４６．６で
あった。したがって、精製物Ａは式（Ｉ−ａ）もしくは
式（Ｉ−ｂ）で表されるｄ体化合物、精製物Ｂは式（Ｉ
−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）で表されるｌ体化合物であ
ることがわかる。
速液体クロマトグラフィー用カラム「スミキラール（SU
MICHIRAL)」ＯＡ−４４００（平均粒子径 ５μｍ、径
４ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、株式会社住化分析センター
製）に負荷し、ヘキサン−ジクロロエタン−メタノール
−酢酸混合液（容量比で１４０：５２：８：１）を移動
相として、１ｍｌ／分の速さで流し、流出液を２５４ｎ
ｍの吸光度でモニターした。主ピークの面積が全体の面
積に対し９８％を越えない場合は、それが９８％以上に
なるまでこの高速液体クロマトグラフィーによる精製を
繰り返した。精製分画は減圧濃縮して溶媒を除去し、最
後に真空ポンプで２日間乾燥した。その結果、粗製液Ａ
から純度９８．９％で右旋性の精製物Ａを３．２ｇ得
た。また粗製液Ｂからは、純度９８．２％の左旋性の精
製物Ｂを１．２ｇ得た。精製物Ａ及びＢの比旋光度
(［α］D 29）は、それぞれ＋４７．６及び−４６．６で
あった。したがって、精製物Ａは式（Ｉ−ａ）もしくは
式（Ｉ−ｂ）で表されるｄ体化合物、精製物Ｂは式（Ｉ
−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）で表されるｌ体化合物であ
ることがわかる。
【００１７】実施例２ 式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像
の式（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メ
チル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキ
シ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミドの塩酸塩の調製 実施例１で得られた精製物Ａの３．２ｇを、エタノール
（２ｍｌ）及びメチルエチルケトン（４ｍｌ）混合液に
溶かし、氷水で冷却しつつ撹拌しながら、濃塩酸１ｍｌ
を少しずつ滴下した。一晩氷室に保存し、析出した結晶
を濾取し、これをアセトンで洗い、エタノールから再結
晶し、白色の結晶を得た。濾液は５０℃の温浴中、減圧
下に濃縮し、結晶が析出しはじめたら、再び氷水で冷却
し、一晩氷室保存し、析出した結晶を濾取し、これをア
セトンで洗い、エタノールから再結晶し、二番結晶を得
た。得られた結晶は合計で３．０ｇで、分析の結果、右
旋性で、融点は９０〜９１℃であった。一方、実施例１
で得られた精製物Ｂの１．５ｇを、上記と同様に処理
し、白色の結晶を合計１．２ｇ得た。これを分析する
と、左旋性で、融点は１８４℃であった。
の式（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メ
チル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキ
シ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミドの塩酸塩の調製 実施例１で得られた精製物Ａの３．２ｇを、エタノール
（２ｍｌ）及びメチルエチルケトン（４ｍｌ）混合液に
溶かし、氷水で冷却しつつ撹拌しながら、濃塩酸１ｍｌ
を少しずつ滴下した。一晩氷室に保存し、析出した結晶
を濾取し、これをアセトンで洗い、エタノールから再結
晶し、白色の結晶を得た。濾液は５０℃の温浴中、減圧
下に濃縮し、結晶が析出しはじめたら、再び氷水で冷却
し、一晩氷室保存し、析出した結晶を濾取し、これをア
セトンで洗い、エタノールから再結晶し、二番結晶を得
た。得られた結晶は合計で３．０ｇで、分析の結果、右
旋性で、融点は９０〜９１℃であった。一方、実施例１
で得られた精製物Ｂの１．５ｇを、上記と同様に処理
し、白色の結晶を合計１．２ｇ得た。これを分析する
と、左旋性で、融点は１８４℃であった。
【００１８】試験例 式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像の
式（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性（ｄ体）の２−エキ
ソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカルボニル
オキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシ
クロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カ
ルボン酸イミド塩酸塩の抗不整脈作用（ｌ体化合物との
比較） ウアバインで誘発したモルモットの不整脈に対する抗不
整脈作用を試験した。モルモット（体重４５０〜５５０
ｇ）の腹くう内にウレタンを１．５〜２．５ｇ／ｋｇ
（モルモット）注射してモルモットを麻酔し、これを背
位固定した。右頚静脈を露出し、カニューレを挿入し、
心電図を第二誘導で導出した。約２０分放置し、心電図
上の波形が安定していることを確認したのち、カニュー
レを介して試験薬を３０秒かけて注入し、その５分後か
ら生理食塩液に溶解したウアバインを１匹当り３μｇ／
分の速さで持続注入装置を用いて同じカニューレから注
入した。
式（Ｉ−ｂ）で表され、かつ右旋性（ｄ体）の２−エキ
ソ−メチル−６−エンド−（３−インドールカルボニル
オキシ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシ
クロ［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カ
ルボン酸イミド塩酸塩の抗不整脈作用（ｌ体化合物との
比較） ウアバインで誘発したモルモットの不整脈に対する抗不
整脈作用を試験した。モルモット（体重４５０〜５５０
ｇ）の腹くう内にウレタンを１．５〜２．５ｇ／ｋｇ
（モルモット）注射してモルモットを麻酔し、これを背
位固定した。右頚静脈を露出し、カニューレを挿入し、
心電図を第二誘導で導出した。約２０分放置し、心電図
上の波形が安定していることを確認したのち、カニュー
レを介して試験薬を３０秒かけて注入し、その５分後か
ら生理食塩液に溶解したウアバインを１匹当り３μｇ／
分の速さで持続注入装置を用いて同じカニューレから注
入した。
【００１９】試験薬の抗不整脈作用は、心電図上で心室
性期外収縮（ＶＥ）、心室細動（ＶＦ）及び心停止（Ｃ
Ａ）が発現するまでに注入したウアバインの総量（μｇ
／ｋｇ（モルモット））で評価した。試験結果を表１に
示す。
性期外収縮（ＶＥ）、心室細動（ＶＦ）及び心停止（Ｃ
Ａ）が発現するまでに注入したウアバインの総量（μｇ
／ｋｇ（モルモット））で評価した。試験結果を表１に
示す。
【表１】 表１ 試験薬の抗不整脈作用 ──────────────────────────────────── 試験薬 用量 注入したウアバインの総量（μg/kg(モルモット) ） （／kg） ──────────────────── ＶＥ ＶＦ ＣＡ ──────────────────────────────────── 生理食塩液 2 ml 125±14 171±39 218±35 ｄ体化合物 1 mg 131±13 173±35 219±39 〔塩酸塩〕 3 mg 152±40 218±51 250±58 5 mg 171±29(**) 249±50(**) 308±27(**) ｌ体化合物 5 mg 138±10 198±21 259±18 〔塩酸塩〕 10 mg 161±10(**) 220±12(*) 319±24(**) ──────────────────────────────────── ただし、（*）はスチュデントのアンペアド(unpaired)
ｔ検定において、生理食塩液投与群（対照群）に対し、
５％の危険率で有意に不整脈を抑制することを示すもの
であり、また（**）は同ｔ検定において、生理食塩液投
与群（対照群）に対し、１％の危険率で有意に不整脈を
抑制することを示すものである。
ｔ検定において、生理食塩液投与群（対照群）に対し、
５％の危険率で有意に不整脈を抑制することを示すもの
であり、また（**）は同ｔ検定において、生理食塩液投
与群（対照群）に対し、１％の危険率で有意に不整脈を
抑制することを示すものである。
【００２０】表１の結果は、ｄ体化合物（塩酸塩）は１
ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈の発生を抑える効果が見え
はじめ、５ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈の発生を有意に
抑えること、一方、ｌ体化合物（塩酸塩）の場合は、５
ｍｇ／ｋｇの投与量でｄ体化合物（塩酸塩）の１ｍｇ／
ｋｇの投与量の場合とほぼ同等の効果（ＶＥ、ＶＦ、Ｃ
Ａいずれも）であり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈
の発生を有意に抑えることを示している。したがって、
ｄ体化合物（塩酸塩）の抗不整脈作用はｌ体の化合物
（塩酸塩）よりも２〜５倍強いといえる。
ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈の発生を抑える効果が見え
はじめ、５ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈の発生を有意に
抑えること、一方、ｌ体化合物（塩酸塩）の場合は、５
ｍｇ／ｋｇの投与量でｄ体化合物（塩酸塩）の１ｍｇ／
ｋｇの投与量の場合とほぼ同等の効果（ＶＥ、ＶＦ、Ｃ
Ａいずれも）であり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で不整脈
の発生を有意に抑えることを示している。したがって、
ｄ体化合物（塩酸塩）の抗不整脈作用はｌ体の化合物
（塩酸塩）よりも２〜５倍強いといえる。
【００２１】
【発明の効果】式（Ｉ−ａ）もしくはその鏡像の式（Ｉ
−ｂ）で表され、かつ右旋性（ｄ体）の２−エキソ−メ
チル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキ
シ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド、又は薬学的に許容されるその酸付加塩は、
左旋性（ｌ体）化合物よりも更に優れた抗不整脈作用を
示す。
−ｂ）で表され、かつ右旋性（ｄ体）の２−エキソ−メ
チル−６−エンド−（３−インドールカルボニルオキ
シ）−Ｎ−（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ
［２・２・１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボ
ン酸イミド、又は薬学的に許容されるその酸付加塩は、
左旋性（ｌ体）化合物よりも更に優れた抗不整脈作用を
示す。
【図１】式（Ｉ−ａ）もしくは式（Ｉ−ｂ）で表される
本発明の右旋性（ｄ体）化合物と左旋性（ｌ体）化合物
の分離を示す高速液体クロマトグラムである。
本発明の右旋性（ｄ体）化合物と左旋性（ｌ体）化合物
の分離を示す高速液体クロマトグラムである。
Claims (2)
- 【請求項１】次式（Ｉ−ａ） 【化１】 もしくはその鏡像である次式（Ｉ−ｂ） 【化２】 で表され、かつ右旋性の２−エキソ−メチル−６−エン
ド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（γ−
ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・１］ヘ
プタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミド、又は
薬学的に許容されるその酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１記載の２−エキソ−メチル−６−
エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−
（γ−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ［２・２・
１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミ
ド、又は薬学的に許容されるその酸付加塩を有効成分と
する抗不整脈剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29143391A JPH05125044A (ja) | 1991-11-07 | 1991-11-07 | 光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29143391A JPH05125044A (ja) | 1991-11-07 | 1991-11-07 | 光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125044A true JPH05125044A (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=17768811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29143391A Pending JPH05125044A (ja) | 1991-11-07 | 1991-11-07 | 光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05125044A (ja) |
-
1991
- 1991-11-07 JP JP29143391A patent/JPH05125044A/ja active Pending
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