JPH0489489A - アザビシクロ誘導体の第四級アンモニウム塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアザビシクロ誘導体の第四級アンモニ
ウム塩に関する。

殊に、本発明は５−ＨＴ、受容体における５−ＨＴ（セ
ロトニン）に対する選択的に有効な拮抗物質である新規
なアザビシクロ誘導体の第四級アンモニウム塩に関する
。この本発明の化合物は、中枢神経系の５−ＨＴ、受容
体に作用し、例えば精神分裂症、除痛、うつ病、不安症
、痴呆症、薬物依存症などの精神障害の治療に有効であ
り、また神経系の疾患例えば片頭痛の治療に使用される
。また、末梢神経系の５−ＨＴ３受容体に作用し、例え
ば胃遅滞排出、消化不良、鼓腸、食道逆流などの胃腸機
能不全症状、さらには嘔吐、特に癌化学療法時に誘発さ
れる嘔吐の治療に有効である。

〔従来の技術および本発明が解決しようとする課題〕

嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者に高頻度で見ら
れる重大な問題であり、嘔吐の管理は十分な抗癌治療を
行うための極めて重要な補助療法である。

この嘔吐の抑制にメトクロプラミドの大量静脈内投与が
有効であることが報告されて以来（Ｇｒａｉｌ、　ＲＪ
、　ｅｔ　ａｌ、　Ｎ、　Ｅｎｇｅｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ
、、　３０５゜９０５−９０９（１９８１））、完全で
ないにせよ良好な嘔吐管理を行えるようになった。しか
しながら、既存の制吐薬、特にベンズアミド構造を有す
る化合物は、ドーパミン遮断作用並びに中枢神経抑制作
用を有するために、好ましくない副作用、例えば鎮静、
失調反応、下痢、静座不能を有することが明らかになっ
た。

最近、５−ＨＴ、受容体の特異的拮抗薬は、癌化学療法
時に誘発される嘔吐を抑制することが報告され（Ｃｕｎ
ｎｉｎｇｈａｍ、　Ｄ、　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａ
ｎｃｅｔ。

１１９８、　１４６１−１４６３（１９８７））、５−
ＨＴ、拮抗薬は既存制吐薬よりも低用量で嘔吐を抑制し
かつ好ましからざる副作用のない薬剤となり得ると考え
られる。

従来の５−ＨＴ、拮抗薬としては、特開昭５８−９７８
号公報、特開昭６２−２７０５８３号公報に開示されて
いるようなアザビシクロ環部分構造を有するものか、あ
るいは特開昭６０−２１４７８４号公報に開示されてい
るようなイミダゾール環部分構造を有するものが知られ
ていたが、５−ＨＴ３受容体における５−ＢＴに対して
より一層選択的に拮抗する物質の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記した課題を解決するために鋭意研究し
た結果、新規なアザビシクロ誘導体の第四級アンモニウ
ム塩を合成し、これらの化合物の５−ＨＴ、受容体にお
ける５−ＨＴに対する拮抗作用を調査したところ、ラッ
トにおけるセロトニン誘発徐脈の抑制効果に関して、本
発明の化合物がその第三級アミン体よりも５−ＨＴに対
してさらに選択的に拮抗することを見い出して、本発明
を完成させた。

すなわち、本発明は下記の一般式（Ｉ）知の合成反応に
基づいて種々の方法で製造することができる。−例を挙
げれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒはジハロフェニル基
または低級アルキル基置換インダゾリル基であり、Ｒ１
は０またはＮＨであり、Ｒ３は低級アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、ｎはＯまたは１である）で示
されるアザビシクロ誘導体の第四級アンモニウム塩にあ
る。

本明細書でいう低級アルキル基としては、例えばメチル
、エチル、プロピル、ブチル等の０１〜Ｃ４アルキル基
が挙げられ、そしてハロゲン原子としては、塩素、臭素
、ヨウ素が挙げられる。

本発明の一般式（１）で示される化合物は、公（式中、
Ｒは前記一般式（Ｉ）で意味するものと同じ）で示され
る化合物と一般式（Ｉ［［）％式％（［） （式中、Ｒ２およびＸは前記一般式（Ｉ）で意味するも
のと同じ）で示される化合物とを反応させて、一般式（
Ｉ）で示される笑四級アンモニウム塩を製造することが
できる。

一般式（Ｉ［）で示される化合物は、例えば特開昭５８
−９７８号公報、特開昭５９−１０６４８６号公報およ
び特開昭６１−２７５２７６号公報に記載の方法で調製
することができる。また、一般式（Ｉｌｌ）で示される
化合物としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、塩
化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化ブチルな
どを使用することができる。

前記第四級アンモニウム化反応は種々の反応条件下にお
いて実施することができる。例えばシュチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、１．４−ジオキサンなどのエーテル溶媒、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
の有機極性溶媒中、−２０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で
、化合物（Ｉ［）と化合物（Ｉ［Ｉ）とを反応させるこ
とにより、所望の第四級アンモニウム塩を生成すること
ができる。また、前記反応は、ステンレス製封管中で加
圧下に行なうこともでき、あるいは無溶媒で行なうこと
もできる。

本発明の一般式（１）で示される第四級アンモニウム塩
は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物および溶媒和物もまた本発明の化合
物に包含される。

本発明の一般式（１）で示される第四級アンモニウム塩
としては、例えば次のような化合物を挙げることができ
る。

３−　（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−８，８
−ジメチル−８−アゾニアビシクロ（３−２，１）オク
タンのヨウ化物、臭化物および塩化物３−　（３，５−
’；クロロベンゾイルオキシ）−８−メチル−８−エチ
ル−８−アゾニアビシクロＣ３，２，１）オクタンのヨ
ウ化物、臭化物および塩化物 ３−　（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−８−メ
チル−８−プロピル−８−アゾニアビシクロ［３，２，
１）オクタンのヨウ化物、臭化物および塩化物 ３−　（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−８−メ
チル−８−ブチル−８−アゾニアビシクロ（３，２，１
）オクタンのヨウ化物、臭化物および塩化物 ３−（１−メチル−３−インダゾリル力ルポニルアミノ
）−９，９−ジメチル−９−アゾニアビシクロ（３，３
，１）ノナンのヨウ化物、臭化物および塩化物 ３−（１−メチル−３−インダゾリル力ルポニルアミノ
）−９−メチル−９−エチル−９−アゾニアビシクロ（
３，３，１）ノナンのヨウ化物、臭化物および塩化物 ３−（１−メチル−３−インダゾリル力ルポニルアミノ
）−９−メチル−９−プロピル−９−アゾニアビシクロ
［３，３，１）ノナンのヨウ化物、臭化物および塩化物 ３−（ｌ−メチル−３−インダゾリル力ルポニルアミノ
）−９−メチル−９−ブチル−９−アゾニアビシクロＣ
３，３，１）ノナンのヨウ化物、臭化物および塩化物 本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態で経口的また
は非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態としては
、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、顆粒剤
、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤ととも
に二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は
、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠
、腸溶破錠、フィルムコート錠とすることもできる。

固体製剤とする場合は、固体の添加剤、例えハ乳糖、白
糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチル
セルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
が用いられる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、液体添加剤、例えば塩化ナトリ
ウム水溶液、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、
アーモンド油、プロピレングリコール、エチルアルコー
ル等が用いられる。

これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重
量％であり、適当には経口投与のための製剤の場合には
１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０
．１〜１０重量％である。

本発明の化合物の投与方法および投与量には特に制限は
なく、各種製剤形態、疾患の程度、患者の年齢、性別な
どにより適宜選択されるが、有効成分の１日当りの投与
量は０．０１ｇ〜Ｉ　０００ｍｇである。

以下に、本発明の化合物の具体的な合成法を実施例とし
て示す。

実施例　１ ３−　（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）−８，８
−ジメチル−８−アゾニアビシクロ（３，２，１）オク
タン・ヨーシト ３−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クチル）３．５−ジクロロベンゾエート１．００ｇ（３
，２ミリモル）とヨウ化メチル０．５９ｍｆｆ　（９，
５ミリモル）をアセトンｌ　Ｏｍ（ｌに溶解し、加熱還
流しながら１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却
した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をメタ
ノール３０Ｑｍｆｆに加熱溶解して熟時濾過し、濾液を
５０ｉｆｆまで濃縮した後、冷蔵庫の中に−晩装置した
。析出した結晶を濾別し、乾燥させて、標題の化合物が
１．３８ｙＣ収率９５％）得られｌこ。

物性値 ｍ、ｐ、　２７８℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　；　２．０５−２．
７５（＋ｎ、６Ｈ）、　３．０７（ｓ。

３Ｈ）、　３．１７（ｓ、３Ｈ）、　３．３０−３．３
５（ｍ、３Ｈ）、　３ＪＯ（ｂｒ。

ｓ、２Ｈ）、　５．１８−５．２８（ｍ、ＩＨ）、　７
７−８５−７−９０（，２Ｈ）。

７．９３−８．００（ｍ、　ＩＨ）’ ＩＲ（ＫＢｒ）　；　３０７６（ｍ）、　１７２０（ｓ
）、　１５７３（ｍ）、　１２７６（ｓ）、　１２６２
（ｓ）、　１２５１（ｓ）、　１２１５（ｍ）、　１１
４８（ｍ）。

１０４４（ｓ）、　９２５（ｍ）、　８０３（ｍ）、　
７６５（ｍ）ｃｍ−’実施例　２ ３−（１−メチル−３−インダゾリル力ルポニルアミノ
）−９，９−ジメチル−９−アゾニアビシクロ（３，３
，１）ノナン・ヨーシト 実施例１と同様の方法により標題の化合物を製造した。

物性値 ＋ｎ、ｐ、　２７５℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　；　ＭｅＯＨ−ｄ＋　
＝　３：ｌ）　１．９０（ｂｒ、ｄ。

Ｊ□８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ
）、２−３４（ｂｒ、、２Ｈ）。

２．８９（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５，２．５
６（ｔｗｏ　　ｓ、６Ｈ）。

３．６０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、　　４．４１（ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　　７．２８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＩＨ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１８）、７．６８
（ｄ、ト８Ｈｚ、ＩＨ）。

８．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）；　３４４０（ｍ）、２９５０（ｍ）、
１６７８（ｓ）、１５３５（ｓ）、１５００（ｍ）、１
４６２（ｍ）、１４０５（ｗ）、１３８０（ｗ）。

１３１０（Ｗ）、１２２８（ｍ）、１１８８（ｍ）、１
１３２（ｍ）、９１０（ｍ）。

７５８（ｍ）ｃｍ−’ ５−ＨＴｓ拮抗作用に関する薬理試験 実施例１，２によって製造した化合物および下記の式（
Ｉ［ａ）、（Ｉｌｂ）で示される化合物について、５−
）１ｒ、受容体における５−ＨＴに対する拮抗作用を試
験した。

麻酔したラットの頚静脈に５−ＨＴを投与すると一過性
の徐脈が生じる（ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ　　Ｊａｒｉｓ
ｃｈＲｅｆｌｅｘ）　　（Ｐａｉｎｔａｌ、　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ−Ｒｏｖ、　５３．１５９（１９７３乃。そして
、５−ＨＴによる本反射は、５−ＨＴ。

受容体を介して生じることがＲ１ｃｈａｒｄｓｏｎらに
よッテ証明されている（Ｎａｔｕｒｅ、　　３１６．　
１２６−１３１（１９８５））。したがって、本発明の
化合物による５−ＨＴ、受容体における５−ＨＴの有効
かつ選択的な拮抗作用は、本反射における阻害効果によ
って立証できる。

阻害効果の具体的な試験方法は次のとおりである。すな
わち、ラットをウレタン（１９／に９゜ｉ、ｐ）で麻酔
し、血圧、心拍数を左大腿動脈から記録し、５−ＨＴ（
３０μ９／　ｋｇ）を頚静脈投与した時に生ずる徐脈を
１００として、本発明の化合物および化合物（Ｉ［ａ）
、（ｎｂ）を５−ＨＴ投与５分前に頚静脈投与した時に
生ずる徐脈から阻害率を算出し　Ｉこ　。

試験に供した化合物の試験結果を次の表に示す。

表　５−ＨＴ、拮抗作用 実施例１　　　２０　　３３　　５４ 式（Ｉ［ａ）　　　　　　　　　　　　　０　　５５　
　７６％式％ 式Ｃｕｂ＞　　　　−３９ 上表から明らかなように、本発明の第四級アンモニウム
塩は対応する第三級アミンより５−ＨＴ３受容体におけ
る５−ＨＴに対する拮抗作用がより一層増強されている
。このことは、本発明の化合物が、５−ＨＴ、受容体に
おいて５−ＨＴと拮抗することにより治療される疾患、
例えば精神障害、胃腸機能不全症ならびに癌化学療法時
に誘発される嘔吐などの治療に際して、その有用性が高
められることを意味する。

最後に、実施例１，２に示した化合物を有効成分とする
薬学的製剤の具体的な形態を以下に示す。

製剤例１　錠剤（１錠） 実施例１の化合物　　　　　　　　　　　１０ｍ９乳　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７．
９結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　１５＋ｎ
ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　７ｒｎｇ
００ｍ９ 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。

これをロータリー弐打錠機で直径６ｍｒｎ、重量１００
ｍ９の錠剤に成型する。

製剤例２　顆粒剤（１分包） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ−１４６０μｍに
ふるい分けたものを顆粒剤する。１分包量を２００１１
Ｉｇとする。

製剤例３　シロップ剤 実施例１の化合物　　　　　　　　　　　１．０００ｇ
白　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３０．０００ｇパラオキシ安息香酸エチル　　　　
　　０．０３ｈパラオキシ安息香酸プロピル　　　　　
０．０１５９香味料　　　　　　０．２００５７ グリセリン　　　　　　　　　　　　０．１５０ｇ９６
％エタノール　　　　　　　　　　　　０．５０ｈ塩化
ナトリ えて溶解し、 ラムおよび有効成分を蒸留水を加 全量をｌ　、　ＯｍＱとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはジハロフェニル基または低級アルキル基置
   換インダゾリル基であり、Ｒ＿１はＯまたはＮＨであり
   、Ｒ＿２は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子で
   あり、ｎは０または１である）で示されるアザビシクロ
   誘導体の第四級アンモニウム塩。