JPH0475B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ位にピペラジニルアルキル類の置換
した環状イミド誘導体に関する。さらに詳しくい
えば本発明は抗不安作用を有し、抗不安薬として
有用な一般式〔〕 〔式中、R¹及びR²は同一または相異なつて水
素原子または低級アルキル基を表わすか、または
R¹とR²で単結合を表わし、R³，R⁴，R⁵及びR⁶は
同一または相異なつて、水素原子または低級アル
キル基を表わすが、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，及び
R⁶が同時に水素原子を表わすことはない。また、
Ｘは窒素原子またはメチン基を、ｎは３または４
の整数を、〓は単結合または二重結合を表わす。〕 で表わされる環状イミド誘導体または医薬品とし
て許容されるその酸付加塩に関する。

ここで、前記一般式〔〕で表わされる化合物
において、低級アルキル基としては、例えば炭素
原子数１〜４個の直鎖または分枝状アルキル基が
挙げられ、さらに具体的にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチルなどを
例示することができる。

一般式〔〕で表わされる化合物の医薬品とし
て許容される酸付加塩は、この目的に一般に用い
られる無機又は有機酸、例えば塩化水素、臭化水
素、硫酸、燐酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸、酒
石酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸等と一
緒に形成される。

本発明化合物は種々の方法により合成し得る
が、例えば以下の方法により製造される。

〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，Ｘ，ｎ，
及び〓は先と同じ意味を有する。〕 一般式〔〕で示される酸無水物と一般式
〔〕で示されるアミン誘導体とを反応させるこ
とにより一般式〔〕の化合物を得る。本反応
は、一般的に不活性有機溶媒中で加熱することに
より行われる。

好ましい溶媒としては、ピリジンもしくはｎ−
ブチルアルコールなどが挙げられる。

前記一般式〔〕で表わされる原料化合物のう
ちR¹およびR²が結合である化合物は公知である
か、または公知の方法に準じて合成することがで
きる。またR¹およびR²が水素原子または低級ア
ルキル基である原料化合物は公知であるか、また
は以下の反応式に従つて合成される。

〔式中、R¹′およびR²′は同一または相異なつて
水素原子または低級アルキル基を表わし、R³，
R⁴，R⁵，R⁶，Ｘ及びｎは先と同じ意味を有す
る。〕 本発明の具体例としては、例えば以下のような
化合物を挙げることができる。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−１−シクロヘキセン−１，
２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−１−シクロヘキセン−
１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−４−メチル−４−シクロ
ヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−４−メチル−４−シク
ロヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕−４−メチル−４−シクロヘキ
セン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−４−メチルシクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕−４−メチルシクロヘキ
サン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕−４−メチルシクロヘキサン−
１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−３，６−ジメチル−４−
シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−３，６−ジメチルシクロ
ヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−４，５−ジメチル−４−
シクロヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−４，５−ジメチルシクロ
ヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル−１，２−ジメチルシクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミド。

Ｎ−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル−１，２−ジメチルシクロ
ヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド。

本発明化合物の抗不安作用はラツトを用いた抗
コンフリクト試験によつて実施し得る。抗コンフ
リクト実験はGellerとSeiffer 〔Psychophar macologia，１，482（1960）〕の
方法に基づき行つた。

レバーを押すとエサがもらえることを学習した
空腹状態のWistar系雄性ラツト（北山）に、レ
バーを押すと同時に電撃を与えるようにすると、
ラツトはエサは欲しいが電撃は恐いという葛藤状
態に陥り、レバーを押してエサをもらうという行
動をしなくなる。抗不安薬を投与すると葛藤状態
は軽減され、電撃をうけるにもかかわらずレバー
を押してエサをとるようになる。この電撃をうけ
ながらもレバーを押してエサをとる回数を葛藤状
態軽減作用、即ち抗不安作用の指標とする。被験
薬物は腹腔内投与（i.p.）し、作用の最大になる
時間帯に試験を行い、対照薬として公知の抗不安
薬ジアゼパムを用いた。例えば、本発明化合物の
中のＮ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕−４−メチルシクロヘキサ
ン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩（化合物
Ａ；実施例１の化合物）３mg／Kg（i.p.）はジア
ゼパム１mg／Kg（i.p.）に匹敵する抗コンフリク
ト作用即ち抗不安作用を示し、両化合物とも一般
行動に殆んど影響を与えなかつた。

一方、中枢抑制性副作用例えば眠気の指標とな
るヘキソバルビタール（hexobarbital）麻酔増強
作用をみると、ジアゼパムは１mg／Kg（p.o.）で
有意な増強作用を示すが、本発明化合物Ａは100
mg／Kg（p.o.）においても有意な影響を及ぼさな
かつた。これらのことより本発明化合物Ａは、中
枢抑制性の副作用の弱い選択的な抗不安薬である
といえる。

前記一般式〔〕で表わされる本発明化合物お
よびその塩は、これを抗不安剤として用いるにあ
たり経口的または非経口的に投与することができ
る。すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠
剤、カプセル剤、シロツプ剤、懸濁液等の型で経
口的に投与することができ、あるいはその溶液、
乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射の型
で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸
投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合
物を配合することにより製造することができる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形
態等によつて異なるが、通常は成人に対し１日あ
たり約１〜300mg好ましくは５〜100mgを１回また
は数回に分けて投与することができる。

次に本発明の方法を参考例、実施例によつて説
明するが、本発明はこれによつて限定されるもの
ではない。

参考例 １ 無水４，５−ジメチル−４−シクロヘキセン−
１，２−ジカルボン酸 ２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン10ｇ
（0.122モル）、無水マレイン酸11.9ｇ（0.122モル）
及びベンゼン30mlの混合液を室温で10時間攪拌し
た。浮遊物を去し、液を減圧下濃縮し、収量
18.66ｇ（収率86.6％）の表記化合物を得た。融
点73−74℃ 参考例 ２ 無水４，５−ジメチルシクロヘキサン−１，２
−ジカルボン酸 無水４，５−ジメチル−４−シクロヘキセン−
１，２−ジカルボン酸10ｇ（0.0555モル）、二酸
化白金、150mg及びテトラヒドロフラン100mlの混
合液を室温で８時間水添を行なつた。浮遊物を
去し、液を減圧下濃縮し、定量的に表記化合物
を得た。

IRν^Film _nax（cm^-1）：1860，1760 参考例１あるいは２と同様にして以下の化合物
を得た。

○ 無水３，６−ジメチル−４−シクロヘキセン
−１，２−ジカルボン酸 融点 43−45℃ ○ 無水３，６−ジメチルシクロヘキサン−１，
２−ジカルボン酸 IRν^Film _nax（cm^-1）：1855，1790 ○ 無水１，２−ジメチル−４−シクロヘキセン
−１，２−ジカルボン酸 融点 98−99℃ ○ 無水１，２−ジメチルシクロヘキサン−１，
２−ジカルボン酸 IRν^Film _nax（cm^-1）：1845，1825，1780 参考例 ３ １−（３−シアノプロピル）−４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン ４−クロロブチロニトリル3.3ｇ（0.032モル）、
１−（２−ピリミジニル）ピペラジン3.3ｇ
（0.032モル）、炭酸ナトリウム6.4ｇ（0.0608モル）
及びｎ−ブチルアルコール50mlの混合液を19時間
還流した。反応終了後、反応液を水に空け、酢酸
エチルで抽出を行なつた。有機層を飽和食塩水で
洗浄を行ない硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルを用いてクロ
マトで精製を行ない、収量4.6ｇ（収率62.2％）
の表記化合物を得た。

mp. 56−57℃ 参考例 ４ １−（４−アミノブチル）−４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン 水素化アルミニウムリチウム2.0ｇ（5.26ミリ
モル）と乾燥エーテル240mlの混合液を冷却内温
−54℃にて１−（３−シアノプロピル）−４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン８ｇ（3.46ミリモ
ル）を乾燥エーテル80mlに溶かした溶液を滴下、
同温度にて１時間30分保温を行なつた後、水２ml
を滴下した。次いで15％KOH水２mlを滴下し、
再び水６mlを滴下した。室温で30分間攪拌後反応
液をセライトで過、クロロホルムで洗浄を行な
つた。

液を減圧下濃縮を行ない、残渣をシリカゲル
を用いてクロマト精製を行ない表記化合物を得
た。

IRν^Film _nax（cm^-1）：3100〜3600，1580，1540 実施例 １ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−１−メチルシクロヘキサン
−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩（化合物
Ａ） 無水４−メチルシクロヘキサン１，２−ジカル
ボン酸1.70ｇ（10.0ミリモル），１−（４−アミノ
ブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン
2.00ｇ（8.50ミリモル）及び乾燥ピリジン20mlの
混合液を12時間還流した。

次いで反応溶媒を減圧留去し、残渣を溶出液に
クロロホルム：メチルアルコール：アンモニア水
（500：25：２）を用いてシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。得られた油状
物を３％塩化水素／イソプロピルアルコールで処
理し塩酸塩にした。イソプロピルアルコールで再
結晶を行い、表記化合物を得た。

融点 156−158℃ 実施例 ２ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様の操作
を行い下記化合物を合成した。

Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−１−シクロヘキセン−１，
２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 194−196℃ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−４−メチル−４−シクロヘ
キセン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 164−165.5℃ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−４−メチル−４−シクロヘキセ
ン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 122℃（分解） Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブチル〕−４−メチルシクロヘキサン−１，
２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 125℃（分解） Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−３，６−ジメチルシクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 137℃（分解） Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−４，５−ジメチル−４−シ
クロヘキセン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸
塩 融点 209−211℃ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕４，５−ジメチルシクロヘキ
サン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 225−227℃ Ｎ−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝ブチル〕−１，２−ジメチルシクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミド塩酸塩 融点 208−210℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹及びR²は同一または相異なつて、
   水素原子または低級アルキル基を表わすか、また
   はR¹とR²で単結合を表わし、R³，R⁴，R⁵及びR⁶
   は同一または相異なつて、水素原子または低級ア
   ルキル基を表わすが、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，及
   びR⁶が同時に水素原子を表わすことはない。ま
   た、Ｘは窒素原子またはメチン基を、ｎは３また
   は４の整数を、〓は単結合または二重結合を表わ
   す。〕 で表わされる環状イミド誘導体または医薬品とし
   て許容されるその酸付加塩。 ２ ｎが４を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   環状イミド誘導体または医薬品として許容される
   その酸付加塩。 ３ ｎが４を、〓が単結合を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の環状イミド誘導体または医薬品と
   して許容されるその酸付加塩。 ４ Ｘが窒素原子を、ｎが４を、〓が単結合を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の環状イミド誘導
   体または医薬品として許容されるその酸付加塩。