JPH0474173A - ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン誘導体に
関する。

発明の開示 本発明の２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン誘導体は、
文献未記載の新規化合物であって、下記一般式（１）で
表わされる。

〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を示す。

Ｒ３は置換基として水酸基を有することのある低級アル
キル基、カルボキシ基、低級アルカノイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を示す。Ｒ４は置換基として水酸
基を有することのある低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニル基又はカルボキシ基を示又は低級アルキル基
）を示す。Ｒ６は水素原子又は低級アルコキシ基を示す
。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、酸素
不足状態やこれに伴う症状を改善する作用を有しており
、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する薬剤〔即ち
低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ　）改善剤〕として、より具
体的には例えば脳賦活薬、健忘症薬、老人性痴呆症薬、
青酸カリ中毒に伴う呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素
不足に起因する不整脈や心不全予防薬等として有効に使
用される。

本発明化合物は前記の脳賦活薬として例えば脳血管障害
（脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、高血圧脳症）、脳炎
、脳腫瘍、頭部外傷、精神病、代謝障害、薬物中毒、物
理学的障害等による意識障害の改善剤及び上記疾患によ
る後遺症、注意力低下、多動、言語障害、精神発育遅滞
の治療又は改善に有用である。

また、本発明の化合物は低毒性で、副作用の少ない特長
を有している。

生体にとって、酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維
持に必要不可欠である。該酸素はエネルギー産生系での
反応、酵素反応、紫外線、放射線等による反応で酸素ア
ニオンラジカル、過酸化イオン、ヒドロキシラジカル等
の所謂活性酸素種となる。該活性酸素種は酸素添加酵素
、白血球の殺菌作用等生体にとり有用である半面、生体
に豊富に存在す′るオレイン酸、リノール酸、リルン酸
、アラキドン酸等の生体膜のリン脂質を形成する不飽和
脂肪酸の過酸化を促進し、過酸化脂質を形成する。この
過酸化脂質は、上記活性酸素種と同様にアルコキシラジ
カルやヒドロキシラジカルの発生を惹起し、生体膜を攻
撃し、膜障害及び種々の有用酵素類の失活を招く　〔代
謝、１５　（１０）。

１９７８年特集活性酸素参照〕。しかるに生体内には例
えばスーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタ
ラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の上記活性酸
素種の代謝失活に関与する酵素類が存在しており、また
α−トコフェロール（ビタミンＥ）を始めとする各種の
抗酸化能を有するビタミン類等が存在しており、之等の
作用により通常正常な生体維持がなされているが、何ら
かの理由により上記酵素類、ビタミン類等による適切な
防御機構に欠損が生じたり、又は２等防御機構の能力を
越える活性酸素種の発生や過酸化脂質の生成、蓄積が起
ることがしばしば認められる。

かかる防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化反応の連
鎖反応的進行に伴い重大な障害例えば血小板凝集による
種々の疾病、炎症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化乃至
老人性痴呆症、網膜症、肺障害、ある種の薬物による心
及び肺障害、虚血性血管疾患等が発生する。

従来より上記各種障害の主要因と考えられる活性酸素種
（ラジカル）を除去（スカベンジ）し、過酸化脂質の生
体内における生成・蓄積を防止又は低下させる作用を有
する化合物は、一般に抗酸化剤と呼ばれ、実際にその利
用による上記各種疾病の予防及び治療効果が数多く報告
されている。

報告された抗酸化剤としては、上述のＳＯＤを始めとす
る酵素剤〔スーパーオキサイドと医学、大柳善彦著、１
９８１年、共立出版社、１３７〜１４１頁〕やブチルヒ
ドロキシトルエン（ＢＨＴ）ブチルヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）　、α−トコフェロール（ビタミンＥ）等
〔美濃真、田中英高、医薬ジャーナル、１９　（１２）
、１９８３年。

ｐ２３５１〜２３５９及び末松俊彦、同上誌、１９　（
５）、１９８３年、　　ｐ９０９〜９１４〕がある。

本発明の化合物は、活性酸素種を除去し、過酸化脂質の
生体内生成防止乃至低下作用をも有する。

従って本発明化合物は上記活性酸素種の過剰発生、過酸
化脂質の生体内蓄積、或は之等に対する防御機構の欠損
に起因する各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として、
例えば抗動脈硬化剤、発癌予防剤、抗炎症剤、鎮痛剤、
自己免疫疾患治療剤、血小板凝集抑制剤、降圧剤、抗高
脂血症剤、未熟児網膜症及び白内障予防及び治療剤等の
医薬としても有用である。更に本発明の化合物は上記医
薬品としてのみならず、例えば加工食品等に含まれる油
脂の抗酸化剤等としての用途にも有効なものである。

本明細書において、Ｒ１−Ｒ７で示される各基は、より
具体的には夫々次のものを挙げることかできる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、Ｉｅｒｌ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルプロピル、２メチルプロピル、１
，１−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチ
ルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピ
ル、２．３−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、
１，１ジメチルブチル、１−エチルブチル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、Ｉｅｒｊ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

フェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ、
２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、３−フ
ェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１，１−ジ
メチル−２−フェニルエトキシ、５−フェニルペンチル
オキシ、６−フエニルヘキジルオキシ、２−メチル−３
−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であるフェニルア
ルコキシ基を例示できる。

置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基
としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒド
ロキシヘキシル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル
、１．１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基等の置換
基として水酸基を有することのある炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示でき
る。

本発明の化合物は、種々の方法により製造され得るが、
その代表的な方法を以下に示す。

反応式−１ Ｒ３ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に
同じ。Ｘ及びｘｌはそれぞれ）１０ゲン原子を示す。〕 一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応
は、適当な不活性溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下
に行なわれる。ここで使用される不活性溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸、
ピリジン、水等の極性溶媒等を例示できる。使用される
脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ
−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ｌ
−（１−ピロリジニル）ピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４，３，０〕ノネン−５（ＤＢＮ）　、１．８−
ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７（ＤＢＵ
）　、１．４−ジアザビシクロ［２，２゜２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）　、酢酸ナトリウム等の有機塩基、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の
無機塩基が挙げられる。化合物（４）に対する化合物（
５）の使用量としては、通常少なくとも等モル、好まし
くは等モル−２倍モルとするのがよい。該反応は、通常
−２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃にて行
なわれ、反応時間は５分〜７時間程度にて終了する。斯
くして化合物（１）が収得される。

化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な不活性
溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。こ
こで使用される不活性溶媒としては、例えばメタノール
、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メトキ
シ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソ
ルブ等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩
化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類等又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使用される
脱ハロゲン化水素剤としては、通常の塩基性化合物、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、４−（１−ピロリジニル）ピリジン
、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ１酢酸ナトリウム等の有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリラム、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムアミド等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナト
リウムエチラート等のアルカリ金属アルコラード等が挙
げられる。化合物（２）に対する化合物（３）の使用量
としては、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−
３倍モルとするのがよい。尚、化合物（３）を過剰量用
いて脱ハロゲン化剤として兼用することもできる。該反
応は、通常Ｏ〜１２０℃程度、好ましくは室温〜１００
℃にて行なわれ、一般に０．　５〜１０時間程度にて完
結する。斯くして化合物（１）が収得される。

上記反応式−１において、出発原料として用いられる化
合物（５）は、新規化合物を包含しており、例えば下記
反応式−２に示す方法に従い製造される。

反応式−２ 〔式中Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＸｌは前記に同じ。〕一般式
（６）の化合物と一般式（３）の化合物との反応は、前
記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との
反応と同様の反応条件下に行ない得る。

反応式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸは前記に
同じ。Ｒ７“は低級アルキル基を示す。

Ｒ８、Ｒ９及びＲＩＯはそれぞれ低級アルカノイル基を
示す。〕 一般式（１ａ）の化合物と一般式（７）の化合物との反
応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわれ
る。ここで使用される塩基性化合物及び溶媒は、前記反
応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応
で用いられる塩基性化合物及び溶媒をいずれも使用する
ことができる。一般式（７）の化合物は、一般式（１ａ
）の化合物に対して通常少なくとも等モル程度、好まし
くは等モル−２倍モル程度使用するのがよい。

上記反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１
００℃付近にて行なわれ、一般に１〜２０時間程度で該
反応は完結する。

一般式（１ｂ）の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒
中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施す
ることができる。用いられる溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級ア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の
脂肪酸類、之等の混合溶媒等を挙げることができる。酸
としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ
酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げること
ができ、また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物
等を挙げることができる。該反応は通常室温〜１００℃
程度、好ましくは室温〜５０℃程度にて好適に進行し、
一般に０．　５〜５０時間程時間路了する。

反応式−４ ＣＯＯＲ＋ Ｈ２ Ｈ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に
同じ。Ｒ１＋は低級アルキル基を示す。〕一般式（１ｄ
）の化合物及び一般式（１ｇ）の化合物の加水分解反応
は、前記反応式−３における一般式（１ｂ）の化合物の
加水分解反応と同様の反応条件下に行なわれる。

一般式（１ｄ）の化合物及び一般式（１ｇ）の化合物の
還元反応は、適当な溶媒中、水素化還元剤の存在下に行
なわれる。ここで使用される水素化還元剤としては、例
えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウ
ム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は通常一般式（
１ｄ）の化合物又は一般式（１ｇ）の化合物に対して少
なくとも等モル、好ましくは等モル−１０倍モルの範囲
とするのがよい。また溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグラ
イム等のエーテル類、酢酸等を用い、通常的０〜２００
℃、好ましくは０〜１７０℃にて、約１０分間〜１５時
開路度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニ
ウムリチウムやジボランを用いた場合には、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶
媒を用いるのがよい。

前記反応式−１において出発原料として用いられる一般
式（２）の化合物は、例えば下記反応式−５に示す方法
に従い製造される。

反応式−５ ↓ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｘ及びＸｌは前記に同
じ。〕 一般式（８）の化合物とヒドロキシルアミン（９）との
反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又
は非存在下に行なうことができる。この際使用される塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
性化合物、ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、
ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基を例示できる
。また使用される不活性溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればいずれでもよいが、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロノくノール等の低級アル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等やこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。ヒドロキシルアミン（９）の使用量は、一般式（８
）の化合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましく
は等モル−５倍モル量とするのがよい。反応温度は、通
常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃とするの
がよく、一般に１〜１０時間程度で該反応は終了する。

一般式（１０）の化合物の還元は、前記反応式−４にお
ける一般式（１ｄ）又は（１ｇ）の化合物の還元反応の
条件も利用できるが、好ましくは適当な溶媒中触媒の存
在下、接触水素添加することにより行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘキサン
、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸
メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる
。また使用される触媒としては、例えばパラジウム、パ
ラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜
クロム酸銅、ラネーニッケル等が用いられる。斯かる触
媒の使用量としては、一般式（１０）の化合物に対して
一般に０．０２〜１倍量程度とするのがよい。

反応温度は通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜
７０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく
、該反応は一般に０．５〜２０時間程時間路了する。

一般式（１１）の化合物と一般式（１２）の化合物との
反応は、前記反応式−１における一般式（４）の化合物
と一般式（５）の化合物との反応と同様の反応条件下に
行なわれる。

反応式−６ ＣＨ２０Ｈ （１ｆ） ＨＯ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。

〕 一般式（１ｆ）の化合物を一般式（１１）の化合物に導
く反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる
。ここで使用される溶媒としては、例えば水、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン
等のノＡロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合
溶媒等を例示できる。使用される酸化剤としては、例え
ばピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロ
ロクロメート等のピリジニウムクロム酸塩類、ジメチル
スルホキシド−オキザリルクロリド、重クロム酸、重ク
ロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム等の重クロム酸
塩類、過マンガン酸、過マンガン酸カリウム、過マンガ
ン酸ナトリウム等の過マンガン酸塩類等を例示できる。

酸化剤は、通常出発原料に対して少なくとも等モル量、
好ましくは等モル−２倍モル量程度使用するのがよい。

上記反応は、通常０〜１００℃程度、好ましくは０〜７
０℃程度にて行なわれ、一般に１〜７時間程度で終了す
る。

一般式（１）の化合物において　Ｒ５がフェニル低級ア
ルコキシ基である化合物は、これを還元することにより
、対応するＲ５が水酸基である化合物に誘導することが
できる。

上記還元は、例えば適当な溶媒中触媒の存在下、ギ酸、
シクロヘキセン、抱水ヒドラジン、ギ酸アンモニウム等
の水素供与剤と、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温
〜１００℃にて５分〜６時開路度反応させることにより
行なわれる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸
、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のアル
コール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類
、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトニト
リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒又は之等の混合溶媒等が挙げられる。また使用
される触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−
黒、パラジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、
ラネーニッケル等が挙げられる。触媒は、出発原料に対
して一般に０．０２〜１．５倍重量程度用いるのがよい
。

斯くして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラ
ムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグ
ラフィー等を例示できる。

尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含するもの
である。

本発明の一般式（１）で表わされるインデン誘導体の内
、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸を
作用させることにより容易に酸付加塩とすることができ
、本発明はこの酸付加塩及び後述の塩基性化合物との塩
をも包含する。上記において、酸としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、蓚酸、
コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等
の有機酸を使用できる。

本発明の一般式（１）で表わされるインデン誘導体の内
、酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性
化合物を作用させることにより容易に塩基性化合物と塩
を形成し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水
酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩
、ナトリウムメチラート、カリウムエチラート等のアル
カリ金属アルコラード等を例示できる。

本発明化合物は、通常−船釣な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、先割、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、半開、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単
シロップ、ブドウ糖液、デン・プン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロ
ース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末
、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、
デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。先割の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末
、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラ
ミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。半開の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを
広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる
。

なお、この場合等強性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの
形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示できる
。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔的投与される。半割の場合には直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体重
１ｋｇ当り約０．　２〜２００ｍｇ程度とするのがよい
。

実施例 以下に参考例、実施例、薬理試験及び製剤例を掲げる。

参考例１ ７−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−２゜２．６
−ドリメチルーＩＨ−インデンー１−オン２．６５ｇの
メタノール６０１／及びクロロホルム１５ｘｌｌ溶液に
ヒドロキシルアミン塩酸塩８９０ｍｇ及びピリジン１．
３ｘｌｌを加え、２時間加熱還流する。反応液をクロロ
ホルムで希釈後、１０％塩酸、氷で洗浄した。溶媒を留
去して得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再
結晶して、７−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−
２，２，６トリメチルーＩＨ−インデン−１−オン　オ
キシム２．８５ｇを得た。

無色プリズム状 ｍｐ、１３３〜１３５°Ｃ 参考例２ 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして以下の化
合物を得た。

０７−ビトロキシ−６−メトキシカルボニル−２゜２．
４−１リメチル−ＩＨ−インデン−１−オン　オキシム 白色粉末状（酢酸エチルより再結晶） ｍｐ、２３２〜２３８°Ｃ 参考例３ ７−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−２゜２．６
−ドリメチルーＩＨ−インデンー１−オンオキシム２．
８５ｇの酢酸１００ｚ／溶液に酸化白金２８０ｍｇを加
え、中圧接触還元装置を用い、４気圧、６０℃で８時間
水素を吸収させた。触媒をが過後、溶媒を留去して得ら
れた残渣をクロロホルムに溶解した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２，２，６−１リメチル−４−メトキシカルボニル−
ＩＨ−インデン２．５９ｇを得た。

淡紫色針状 ｍｐ、１８８〜１９１℃ 参考例４ 適当な出発原料を用い、参考例３と同様にして以下の化
合物を得た。

０１−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
，２，４−トリメチル−６−メドキシカルボニルーＩＨ
−インデン 白色粉末状（ｎ−へキサンより再結晶）ｍｐ、９４〜９
６℃ 参考例５ １−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，
２，６−１リメチル−４−メトキシカルボニル−ＩＨ−
インデン１．５９ｇのクロロホルム５０１／溶液に、０
℃にてトリエチルアミン０．８９ｚｌ及びクロロアセチ
ルクロリド２．２ｇを滴下し、同温度にて２時間攪拌し
た。反応液を１０％塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサン
−ジクロロメタンにて再結晶して、１−クロロアセチル
アミノ−２，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２，２，
６−ドリメチルー４−メトキシカルボニル−ＩＨ−イン
デン２．２ｇを得る。

無色プリズム状 ｍｐ、２２１〜２２２°Ｃ 参考例６ 適当な出発原料を用い、参考例５と同様にして以下の化
合物を得た。

０１−りコロアセチルアミノ−２，３−ジヒドロ＝７−
ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル６−メドキシカル
ポニルーＩＨ−インデン無色針状（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶） ｍｐ１８５．５〜１８７．０°Ｃ 実施例１ １−クロロアセチルアミノ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
デン０．６８ｇ及び４−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシフェニル）ピペラジン０．８５ｇをアセトニトリ
ル２２１１に溶解し、トリエチルアミン０．６８ｚＡ’
を加えた後、１．５時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。

乾燥、溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノ
ール＝３０：１）にて精製して、１−（２−（４−（４
−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルコアセチル）アミノ７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
デン１．２ｇを得た。

茶褐色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐｐｍ； １．１２　（３Ｈ，ｓ） １．２４　（３Ｈ，ｓ） ２．０３　（３Ｈ，ｓ） ２．１１　（３Ｈ，ｓ） ２．５４−２．８３　（６Ｈ，ｍ） ３．００−３．２１　（６Ｈ，ｍ） ３．８６　（３Ｈ，ｓ） ４．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）５．０７　（
２Ｈ，ｓ） ６、　３６　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．　６Ｈｚ。

８、６Ｈｚ） ６、　５５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．　６Ｈｚ）６
、　７９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　６Ｈｚ）６、
　８３　　（ＬＨ，ｓ） ７、　２４−７．　４３　　（５Ｈ，ｍ）８、　０３　
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　６Ｈｚ）８、　８５　　
（ＬＨ，ｓ） 実施例２ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして以下の化
合物を得た。

０１−　（２−Ｃ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニルコアセチル）アミノ−７
−ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ａ」と記す
） ｍｐ、１７７−１７９℃（エタノールより再結晶） 白色粒状晶 ０１−　（２−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）
−１−ピペラジニルコアセチル）アミノ７−ヒドロキシ
−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｂ」と記す） 淡黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐ　ｐ　ｍ　；１、　１３　
（３Ｈ，ｓ） １．２４　（３Ｈ，ｓ） ２、　１１　（３Ｈ，ｓ） ２、　１９　（３Ｈ，ｓ） ２．５４−２．６５　（３Ｈ，ｍ） ２、　６９−２．　８３　（３Ｈ，ｍ）２、　９９−３
．　２１　（６Ｈ，ｍ）４．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ）５、　０３　（２Ｈ，ｓ） ６、　４８−６．　５５　（３Ｈ，ｍ）６、　８３　　
（ＩＨ，ｓ） ７、　３０−７．　４４　　（５Ｈ，ｍ）８、　０３　
　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　８Ｈｚ）８、　８５　　
（ＩＨ，５） ｏｌ−（２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニルコアセチル）アミノ−７ヒドロキシー２．
　２．　４．　６−テトラメチル２．３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−インデン（以下「化合物Ｃ」と記す） ｍｐ、１７３−１７５℃（エタノールより再結晶） 白色粒状晶 ０４−　（４−（Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．
６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン
−１−イル）アミノカルボニルメチルクー１−ピペラジ
ニル）−２−メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノ
シドウロン酸メチルエステル（以下「化合物ＤＪと記す
）白色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐ　ｐ　ｍ　；１、　１３　
（３Ｈ，ｓ） １、　２５　（３Ｈ，ｓ） ２．１１　（３Ｈ，ｓ） ２、　１９　（３Ｈ，ｓ＞ ２．５５−２．９９　（６Ｈ，ｍ） ３、　０１−３．　３２　（６Ｈ，ｍ）３、　６０−３
．　７７　（３Ｈ，ｍ）３、　８５　（３Ｈ，ｓ） ３、　８６　（３Ｈ，ｓ） ４、　６１　（ＩＨ，ｍ） ４．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）６．４３　（
１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ。

２．８Ｈｚ） ６．５０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）６、　８４　
（ＩＨ，ｓ） ７．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）８、　００　
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　８Ｈｚ）８、　８１　　
（ＩＨ，５） ０４−　（４−（Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．
６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン
−１−イル）アミノカルボニルメチルクー１−ピペラジ
ニル）−２−メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノ
シドウロン酸（以下「化合物Ｅ」と記す） ｍｐ、１７０−１７２℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶） 白色粒状晶 ０３−　（４−ＣＮ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．
６−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン
−１−イル）アミノカルボニルメチルクー１−ピペラジ
ニル）フェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メ
チルエステル（以下「化合物Ｆ」と記す） 白色不定形 （ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ； １３　　（３Ｈ，５） ２４　　（３Ｈ，５） １１　　（３Ｈ，５） １９　　（３Ｈ，５） ５５−２．９７　　（６Ｈ，ｍ） ０５−３．２９　　（６Ｈ，ｍ） ７０−３．７８　　（３Ｈ，ｍ） ８２　　（３Ｈ，５） ９８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）７２　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）９３　　（１Ｂ、ｍ） ５８−６．６８　　（３Ｈ，ｍ） ８４　　（ＩＨ，５） ２０　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）０２　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）８２　　（ＩＨ，５） （４−［Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．６−テト
ラメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−１−イ
ル）アミノカルボニルメチル〕−１−ピペラジニル）フ
ェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（以下「化
合物Ｇ」と記す） ｍｐ、１６６−１６８°Ｃ（１タノールーシエチルエー
テルより再結晶） 白色粒状晶 実施例３ １０％Ｐｄ−Ｃ１，３ｇをエタノール１０１／に懸濁さ
せ、０℃に冷却した。これに１−　（２−（４−（４−
ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−テトラメチル２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
ン１．２ｇのメタノール３０１／溶液を加え、更にギ酸
アンモニウム０．７ｇを加えた。その後１５分間加熱還
流した。反応終了後、反応混合物に水を加え、ＰｄＣを
炉去した。炉液を留去後、得られた残渣を酢酸エチルで
抽出した。乾燥、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メ
タノール＝８０　：　１）にて精製した。溶媒を留去後
、得られた残渣をエタノール１００ｚＡ’に溶解し、活
性炭１ｇを加え、１０分間加熱還流を行なった。濾過後
、炉液を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して１−
（２−［４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロ
キシ−２，２，４，６−チトラメチルー２．３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インデン０．２５ｇを得た。

ｍｐ、１７７−１７９℃ 白色粒状晶 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして化合物Ｃ
を得た。

実施例４ １−　（２−Ｃ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニルコアセチル）アミ人−７−
ヒドロキシ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インデン３７０ｍｇをメタノール２．
４７７に懸濁し、水酸化カリウム８２ｍｇのメタノール
１．．２ｚｌ溶液を加え、室温で４０分攪拌した。メタ
ノールを留去後、残渣にＬ２ｘｌのメタノールを加え直
し、更に（２゜３．４−トリー〇−アセチルー１−ブロ
モー１デオキシ−α、Ｄ−グルコピラン）ウロン酸メチ
ルエステル４２０ｍｇのアセトン２．４１１Ａ’溶液を
０℃にて加え、その後室温にて１８時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：
メタノール−３０：１）にて精製して、４−　（４−（
Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．６−テトラメチル
−２，３−ジヒドローＩＨインデン−１−イル）アミノ
カルボニルメチル〕−１−ピペラジニル）−２−メトキ
シフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル
エステル８５ｍｇを得た。

白色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）δｐｐｍ； １、　１３　（３Ｈ，ｓ） １、　２５　（３Ｈ，ｓ） ２、　１１　（３Ｈ，Ｓ） ２、　１９　（３Ｈ，Ｓ） ２、　５５−２．　９９　（６Ｈ，ｍ）３、　０１−３
．　３２　（６Ｈ，ｒｒｉ）３、　６０−３．　７７　
（３Ｈ，ｍ）３、　８５　（３Ｈ，Ｓ） ３、　８６　（３Ｈ，ｓ） ４．６１　（１＝Ｈ，ｍ） ４．７２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）６．４３　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ。

２．８Ｈｚ） ６、　５０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．　８Ｈｚ）６
、　８４　　（ＬＨ，ｓ） ７、　１３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　６Ｈｚ）８
、　００　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　８Ｈｚ）８、
　８１　　（ＬＨ，ｓ） 適当な出発原料を用い、実施例４と同様にして化合物Ｆ
を得た。

実゛施例５ ４−　（１−ＣＮ−（７−ヒドロキシ−２，２゜４．６
−テトラメチル−２，３−ジヒドローＩＨインデン−１
−イル）アミノカルボニルメチル〕１−ピペラジニル）
−２−メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノシドウ
ロン酸メチルエステル６０ｍｇをメタノール１．２ｙ／
に溶解し、室温で水酸化カリウム２８．５ｍｇのメタノ
ール１，２ｘｌ溶液を加え、同温度で２時間攪拌した。

反応終了後、メタノールを３０℃以下で留去し、得られ
た残渣に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層を
水洗したダウケミカル社製イオン交換樹脂Ｄｏｗｅｒ　
５　ｏｗｘ　８　（２００〜４００メツシユ）にて、ｐ
Ｈ４〜５とした後、濾過し、炉液を４０°Ｃ以下で濃縮
した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶
して、４−　（４−（Ｎ−（７−ヒドロキシ−２，２，
４，６−チトラメチルー２゜３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
デン−１−イル）アミノカルボニルメチルツー１−ピペ
ラジニル）−２メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドウロン酸５．　２ｍｇを得た。

ｍｐ、１７０−１７２℃ 白色粒状晶 適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして化合物Ｇ
を得た。

実施例６ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして以下の化
合物を得た。

０ｌ−（２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，
２，６−１リメチル−４−メトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｈ」と記す
） 淡黄色ガム状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　）δｐ　ｐ　ｍ　；１、　１０
　（３Ｈ，Ｓ） １．２７　（３Ｈ，ｓ） ２．２４　（３Ｈ，ｓ） ２．６５　（２Ｈ，ｍ） ２．７４　（２Ｈ，ｍ） ３、　１６　（８Ｈ，ｍ） ３．７９　（３Ｈ，ｓ） ３．８４　（３８，ｓ） ４．６６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）６、　４５　
（２Ｈ，ｍ） ６．５３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．１８　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ。

８、　５Ｈｚ） ７．　７８　　（ＩＨ，ｓ） ８、　１３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７、７Ｈｚ）９、
　９２　　（ＩＨ，ｂｒ） ０１−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２
，２，６−１リメチル−４−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｉ」と記す） 白色粉末状（酢酸エチルより再結晶） ｍｌ）、２１０°Ｃ（分解）。

０１−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）＝１−
ピペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２
，２，６−ドリメチルー４−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物ＪＪと記す
） 白色粒状（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶） ｍｐ、　　１０８〜１１０℃ ０ｌ−（１−［４−（３−ベンジルオキシフェニル）−
１−ピペラジニルコアセチル）アミノ７−ヒドロキシ−
２，２，６４リメチル−４−メトキシカルボニル−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｋ」と記
す）淡黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δｐｐｍ； １、　０３　（３Ｈ，ｓ） １、　２７　（３Ｈ，ｓ） ２、　２３　（３Ｈ，ｓ） ２、　５９−２．　６５　（２Ｈ，ｍ）２．７０−２．
７８　（２Ｈ，ｍ） ３、　０４−３．　２５　（８Ｈ，ｍ）３、　８３　（
３Ｈ，ｓ） ４．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５、　０４　
（２Ｈ，ｓ） ６、　４９−６．　５５　（３Ｈ，ｍ）７、　１７　　
（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７．　５Ｈｚ）７．２８−７．４
５　　（５Ｈ，ｍ） ７．７３　　（ＩＨ，ｓ） ８、　１０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ）９、
　８６　　（ＩＨ，５） （２−［４−（３−ヒドロキシフェニル）１−ピペラジ
ニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２，６
−）ウメチル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｌ」と記す） 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３）δｐ　ｐ　ｍ　；１、　１０
　（３Ｈ，ｓ） １．２６　（３Ｈ，ｓ） ２、　２３　（３Ｈ，ｓ） ２、　５８−２．　６４　（２Ｈ，ｍ）２、　６９−２
．　７５　（２Ｈ，ｍ）３．０４−３．２４　（８Ｈ，
ｍ） ３、　８４　　（３Ｈ，ｓ） ４．６６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）５、　９２
　　（ＩＨ，ｂｒ） ６．３６　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ。

８、　４Ｈｚ） ６．４０　　（ＩＨ，ｓ） ６．４７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ。

８．４Ｈｚ） ７．１０　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）７、　７４
　　（ＩＨ，ｓ） ８．１３　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）９．８３　
　（ＬＨ，ｂｒｓ） Ｑｌ−（２−［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２
，２，６−）ジメチル−４−ヒドロキシメチル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｍ」と記す
） 淡黄色粒状（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶） ｍｐ、１０５〜１０７℃ 口１−　（２−［１−（３−メトキシフェニル）１−ピ
ペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，
２，４４リメチル−６−メトキシカルボニル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｎ」と記す） 白色粉末状（メタノール−ジエチルエーテルより再結晶
） ｍり、１４７〜１５１℃ ０１−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２
，２，４−トリメチル−６−カルボキシ−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物０」と記す） 白色粉末状（アセトン−ジイソプロピルエーテルより再
結晶） ｍｐ、１６０〜１６５°Ｃ ｏｌ−（２−［４−（３−メトキシフェニル）１−ピペ
ラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２
，４−トリメチル−６−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｐ」と記す） 白色針状（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶） ｍｐ、１１６〜１１８℃ ０ｌ−（２−［４−（３−メトキシフェニル）１−ピペ
ラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２
，６−ドリメチルー４−ホルミル−２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン（以下「化合物Ｑ」と記す） 白色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δｐｐｍ； １、　１２　（３Ｈ，ｓ） １、　３０　（３Ｈ，ｓ） ２、　２７　（３Ｈ，ｓ） ２、　５８−２．　８１　　（４Ｈ，ｍ）３、　０４−
３．　３０　　（８Ｈ，ｍ）３、　７９　　（３Ｈ，ｓ
） ４、　６５　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．４Ｈｚ）６．
４４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．４Ｈｚ）６．４６　
　（ＩＨ，ｓ） ６、　５３　　（ＩＨ，ｄａ、　　Ｊ＝１．４Ｈｚ。

８．４Ｈｚ） ７、　１８　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝８．４Ｈｚ）７、
　５１　　（ＬＨ，ｓ） ８、　１５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）９
、　８８　　（ＩＨ，５） １０．２２　　（ＩＨ，ｓ） 実施例７ １−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）１−ピペ
ラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２
，６−）ウメチル−４−メトキシカルボニル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−インデン１．９５ｇを１０％水酸化カ
リウム水溶液−メタノール（１：１）４０ｚｉに溶解し
、２日間室温にて攪拌した。反応液を１０％塩酸で酸性
とした後、クロロホルムで抽出し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸
エチルで再結晶して、１−　（２−［４−（３−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニルコアセチル）アミノ−
７−ヒドロキシ−２，２，６−ドリメチルー４−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン１．６４ｇを
得た。

白色粉末状 ｍｐ、２１０℃（分解） 実施例８ 適当な出発原料を用い、実施例７と同様にして前記化合
物Ｏを得た。

実施例９ ｌ−（２−［４−（３−メトキシフェニル）１−ピペラ
ジニルコアセチル）アミノー７−ヒドロキシー２．　２
．　６−１リメチル−４−メトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インデン２４０ｍｇを無水テトラヒ
ドロフラン４７Ａ’に溶解し、０℃に冷却した後、水素
化アルミニウムリチウム４１ｍｇを加え、その後同温に
て５時間攪拌した。

反応終了後、ＩＮ塩酸により過剰の水素化アルミニウム
リチウムを失活させた後、ジクロロメタン−水で抽出し
た。有機層を乾燥、濃縮後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）により精製した。酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、１−　（２−［４−（３−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニルコアセチル）アミ
ノ−７−ヒドロキシ−２，２，６−）ジメチル−４−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン１
２３ｍｇを得た。

白色粒状 ｍｐ、１０８〜１１０℃ 実施例１０ 適当な出発原料を用い、実施例９と同様にして前記化合
物Ｍ及び化合物Ｐを得た。

実施例１１ 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして前記化合
物りを得た。

実施例１２ ピリジニウムクロロクロメート４０ｍｇ及びセライト４
０ｍｇを塩化メチレン１　ｘｉに懸濁させ、室温にて１
−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニルコアセチル）アミノ−７−ヒドロキシ−２，２
，６−ドリメチルー４−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
ヒドロ−ＩＨ−インデン５５１１１ｇを加え、同温で１
．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１　：　１）にて精
製後、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液
ニジクロロメタン：メタノール＝５０：１）にて精製し
て、１−　（２−［４−（３−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニルコアセチル）アミノ−７ヒドロキシー２
．２．６−）ジメチル−４−ホルミル−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−インデン３２ｍｇを得た。

白色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　）δｐ　ｐ　ｍ　；１．１２　
（３Ｈ，ｓ） １、　３０　（３Ｈ，ｓ） ２、　２７　（３Ｈ，ｓ） ２、　５８−２．　８１　（４Ｈ，ｍ）３、　０４−３
．　３０　（８Ｈ，ｍ）３、　７９　（３Ｈ，ｓ） ４．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）６．４４　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）６、　４６　（ＩＨ，ｓ） ６、　５３　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．　４Ｈｚ。

８、　４Ｈｚ） ７、　１８　　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ　＝８．　４Ｈｚ）
７、　５１　　（ＩＨ，ｓ） ８、　１５　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）９
゜　８８　　（ＩＨ，５） １０、　２２　　（ＩＨ，ｓ） 薬理試験 ラット脳ホモジネート中の過酸化脂質の生成に対する薬
物の影響を指標にして抗酸化作用を調べた。

脳ホモジネート中の過酸化脂質量はストックス等の方法
〔クリニカル　サイエンス　モレキュラーメディシン、
４７巻、２１５〜２２２頁。

１９７４年；　５ｔｏｃｋｓ、　Ｊ、　、　Ｇｕｆｔｅ
ｒｉｄｇｅ、　Ｊ、　Ｍ、Ｃ３ｈａｒｐ、　ＲｌＪ、　
、　ａｎｄ　Ｄｏｒｍａｎｄ７．　Ｔ、　Ｌ、　；ｃｌ
ｉｎ、Ｓｃｉ、　Ｍｏｌ。

Ｍｅｄ、、４７，２１５〜２２２　（１９７４））及び
スノ等の方法〔ジャパニーズ　ジャーナル　オブファー
マコロジー、３５巻、１９６〜１９８頁。

１９８４年；　Ｍａｓａｈｉｒｏ　５ｕｎｏ　ａｎｄ　
ＡｋｉｎｏｂｕＮａｇａｏｋａ；Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｌ、３５．１９６〜１９８　（１９
８４））を用いた。

即ち、雄性ウィスターラット（１０週齢）を断頭して得
た脳を水冷リン酸緩衝液（５０ｍＭ。

ｐＨ７，４）中でホモジネートした。得られた脳ホモジ
ネートを遠心分離しく１０００ｇ、１０分）、上澄み（
脳ホモジネート）を−２０℃で保存した。この脳ホモジ
ネートをリン酸緩衝液で３倍に希釈し、その１　ｚＡ’
を３７℃で３０分インキュベーションし、過酸化脂質を
生成させて、これをコントロールとした。もう一方のサ
ンプルには、供試化合物を０．１μＭ〜１０００μＭと
なる様に加え、同様に３７℃、３０分インキュベートし
た。

２００μｌの３５％ＨＣＩ　Ｏａ溶液を加えて過酸化脂
質生成反応を停止させ、混合物を遠心分離（１３００ｇ
、１０分）した。上澄み中の過酸化脂質量をチオバルビ
ッール酸法〔オオカワらの方法、アナル　バイオケム、
９５巻、３５１〜３５８頁、１９７９年；　Ｏｋａｗａ
、　）１．　、０ｈｉｓｈｉ、　Ｎ、　ａｎｄＹａｇｉ
、に、　：Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｂｅｍ、、　９５．　３
５１〜３５８（１９７９）］で定量し、マロンジアルデ
ヒド（ＭＤＡ）の量（ＭＤＡ　ｎ　ｍｏｌｅｓ／ｍｇ　
ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　）で示した。

抑制率は、 なる式で求めた。

その結果、化合物Ａ１化合物Ｃ１化合物Ｍ及び化合物Ｐ
は、投与量３００μＭで５０％以上の抑制率を示すこと
が判明した。

製剤例１ １−　　（２−Ｃ４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−１ ピペラジニル〕アセチル）アミノ ７−ヒドロキシ−２，２，４，６− テトラメチル−２，３−ジヒドロ ＩＨ−インデン　　　　　　　　　　２００ｍｇブドウ
糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ注射用蒸
留水　　　　　　　　　　　　適　量全量　　　　　　
５ｚ／ 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を溶解させ
た後５　ｉｌｌのアンプルに注入し、窒素置換後１２１
℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得
る。

製剤例２ １−　（２−［４−（３−ヒドロキシ フェニル）−１−ピペラジニル〕 アセチル）アミノ−７−ヒドロキシ− ２，２，４，６−チトラメチルー ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン　１００ｇアビセル
（商標名、旭化成■製）　　　４０ｇコンスターチ　　
　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　２ｇＴＣ−５１０ｇ （商品名、信越化学工業■製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレング
リコール−６０００３ｇヒマシ油　　　　　　　　　　
　　　　　４０ｇメタノール　　　　　　　　　　　　
　４０ｇ本発明の化合物、アビセル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣Ｒ１０
＋ｎｍのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポ
リエチレングリコール−６０００、ヒマシ油及びメタノ
ールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上
記組成のフィルムコーティング錠を製造する。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ低級アルキル基を示
   す。Ｒ＾３は置換基として水酸基を有することのある低
   級アルキル基、カルボキシ基、低級アルカノイル基又は
   低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｒ＾４は置換基と
   して水酸基を有することのある低級アルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基又はカルボキシ基を示す。Ｒ＾５
   はフェニル低級アルコキシ基、水酸基又は基▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＾７は水素原子 又は低級アルキル基）を示す。Ｒ＾６は水素原子又は低
   級アルコキシ基を示す。〕 で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体
   及びその塩。