JPH046193B2

JPH046193B2 -

Info

Publication number: JPH046193B2
Application number: JP6671882A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; Akihiro Narimatsu; Retsu Shimooda
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1982-04-21
Filing date: 1982-04-21
Publication date: 1992-02-05
Also published as: JPS58183687A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は強心剤として有用なピリダジノン誘導
体又はその塩類に関する。強心剤は心臓に直接作
用してその収縮力を強める作用を有し、従来種々
の薬剤が心不全の治療に利用されている。しかし
ながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となつたりあるいはその強心作用が一
過性でかつ経口投与に適さないといつた不都合を
有するものが多い。本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果
の持続性が十分発揮できる化合物の探索を行ない
本発明に到達した。すなわち本発明の要旨は一般式（）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基又は炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基を
表わし、R²は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基又はカル
ボアミド基を表わす。で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類にあ
る。以下本発明を詳細に説明する。本発明におけるピリダジノン誘導体は例えば、
次のような方法で合成できる。 () ４，５−ジヒドロ−６−（2′，3′−ジヒドロ
ベンゾフリル）−３−（2H）−ビリダジノン類ジヒドロベンゾフラン誘導体（）と無水コ
ハク酸とを無水塩化アルミニウムとジメチルホ
ルムアミドから生ずる粘調な液に加え、50゜〜
100℃ぐらいまでの温度で数十分から数時間か
くはんすることによつて、ケトカルボン酸
（）が得られる。（）を水、エタノール、メ
タノール等の溶媒中包水ヒドラジンと50゜〜100
℃で２〜10時間加熱することによつて（′）
を得ることができる。 () ６−（2′，3′−ジヒドロベンゾフリル）−３
（2H）−ピリダジノン類（）と無水マレイン酸とを無水塩化アルミ
ニウムとジメチルホルムアミドから生ずる粘調
な液に加え、50゜〜100℃ぐらいまでの温度で数
十分から数時間かくはんすることによつて、ケ
トカルボン酸（）が得られる。（）をメタノール（またはエタノール）
中、塩化チオニルと0゜〜50℃で１〜５時間かく
はん後、減圧で溶媒を留去する。残留物を水−
メタノール（エタノール）中、包水ヒドラジン
と50゜〜100℃で１〜３時間加熱かくはんし、つ
ぎに塩酸を加え酸性にしたのち、さらに50゜〜
100℃で１〜３時間加熱かくはんすることによ
つて（″）を得ることができる。この様なピリダジノン誘導体としては例えば次
の様な化合物があげられる。４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチル−2′，3′−
ジヒドロベンゾフリル）−３−（2H）−ピリダジノ
ン４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチルアミノ−
2′，3′−ジヒドロベンゾフリル）−３−（2H）−ピ
リダジノン４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチルアミノ−
3′−シアノ−2′，3′−ジヒドロベンゾフリル）−３
−（2H）−ピリダジノン４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチル−3′−ト
リフルオロメチル−2′，3′−ジヒドロベンゾフリ
ル）−３−（2H）−ピリダジノン４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチル、3′−フ
ルオロ−2′，3′−ジヒドロベンゾフリル）−３−
（2H）−ピリダジノン４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチル、3′−ニ
トロ−2′，3′−ジヒドロベンゾフリル）−３−
（2H）−ピリダジノンさらに、上記ピリダジノン誘導体としては、薬
学的に許容し得る塩類、たとえば塩酸、リン酸等
の無機酸塩、クエン酸、シユウ酸等の有機酸塩等
が挙げられる。本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合
は、経口、非経口の適当な投与方法により投与す
ることができる。この場合、提供される形態としては、経口投与
用には例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、
カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば座
剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液
等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しうる。製剤化に際しては、この分野における常法によ
ることができる。また、本発明化合物を強心薬として投与する量
は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投
与の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の
性質・調剤・種類、有効成分の種類などを考慮し
て、医師により決定される。例えば、経口投与の場合、体重１Kg１日当り、
0.1〜10mg／Kg程度の投与量が選ばれるが、もち
ろんこれに制限されない。以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１４，５−ジヒドロ−６−（2′−メチル−2′，3′−
ジヒドロベンゾフリル）−３−（2H）−ピリダジ
ノンの合成無水塩化アルミニウム50ｇをかくはんしなが
ら、８mlのジメチルホルムアミドを加えると発熱
して液状になる。ここへ２−メチル−２，３ジヒ
ドロベンゾフラン５ｇと無水コハク酸3.73ｇの混
合物を加える。この反応混合物を70℃で１時間加
熱かくはんする。熱いうちに、かくはんしながら
氷水に加え、さらに濃塩酸を加えると赤色の油状
物が析出する。酢酸エチルで抽出し、つぎに酢酸
エチル層から重炭酸水素ナトリウム溶液で抽出す
る。水層を濃塩酸でPH１にして、酢酸エチルで抽
出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チルを減圧留去すると、油状物が得られる。この油状物0.54ｇを水７mlに懸濁させ、包水ヒ
ドラジン（100％）0.12mlを加え、５時間加熱還
流させる。析出した固体をデカンテーシヨンによ
り水洗し、エタノールを加えて懸濁洗浄を行う。固体を別し、エタノールで洗浄し、乾燥させ
ると淡黄色の固体0.147ｇを得る。 IR（KBr）：3200，1640，1615，1595，1580，
1515，1350，1275，1245，1175cm^-1 参考例１本発明におけるピリダジノン誘導体の強心剤と
しての有用性を、犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用
いる方法により試験した。犬摘出乳頭筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法
〔アメリカンジヤーナルオブフイジオロジ
ー（American J.Physicl.）218巻、1459−1463
頁、1970年参照〕に従い作製した。実施例１で得
られた化合物を溶媒に溶解し、これらを、標本に
近接動注し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記録
した。結果を第一表に示す。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹は水素原子、炭素数１〜６のアルキ
ル基又は炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基を
表わし、R²は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基又はカル
ボアミド基を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類。