JPH04504729A - 医薬 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
医 薬
本発明は、ガングリオシド誘導体、治療剤としてのその使用、該誘導体の製造法
、及びそれを含む薬学的コンパウンドに関する。特に、本発明は、フォスフォリ
バーゼA2の抑制剤及びスーパーオキシド生産の抑制剤として、抗増殖性及び免
疫抑制剤として及び自己免疫疾患の処置に有用な、モノシアローガングリオシド
のN−デアシル化誘導体に関する。
ガングリオシドは、1以上のシアル酸基が付いていることもあるオリゴサツカリ
ド部分、及びスフィンゴシン(sphingosine)又はスフインガニン(
sphlnganlne)鎖及び脂肪酸から誘導されたアシル基を含むセラミド
(ceraa+fde)部分を包含する天然に存在するグリコスフィンゴリピド
の−のクラスである。ガングリオシドは、哺乳類の脳、ヒ臓、肝臓、腎臓及び血
液、更に鶏卵にも見出だされる。
[Ledeen、 J、5upraa+olecular 5tructure
、 8:1−17(11−17(1975urface Carbohydra
tes and Biological Recognition437−45
3 f’or a general review of the gangl
iosidesa参照]スベンネルホルム[Svennerholm; J、N
eurocheIB、、10,813゜1983]の提案した命名法によると、
各種のガングリオシドは、ガングリオシドがモノ−、ジー、トリー又はテトラー
シアロガングリオシドであるかどうかによってM、D、T又はQの4文字の1を
伴う文字Gで指定される。従って、例えばGMlは次の構造を有するモノシアロ
ーングリオシドである。
式中、Rは−CH又は−C3H7である。天然源から単離されるGMlは、一般
に18〜20C−原子の炭素鎖を有し、Rが−CHである分子及びRが−C3H
7である分子の混合物である。該分子はスフィンゴシン鎖の二重結合に関してエ
リスロ又はスレオ配位であり得ることが理解できるが、天然に生じる形態はエリ
スロ配位である。天然に生じるGMlは、スフィンゴシン部分の代りに完全飽和
スフィンガニン鎖を有する分子の小部分をも含む。更に、脂肪アシル鎖の長さに
若干の変型があり1.主成分としてステアリン酸(C18)から誘導されたもの
を有し、他の脂肪アシル成分にはミリスチン酸(C14)アラキシン酸(C2o
)リグノセリン酸(C24)から誘導されるものがある。[5onnino e
t al、。
Journal of Lipid Re5earch、Vol 2B、198
5 p248; andGazzotti et al、、Journal o
f Neuroselence Re5earch 12:179−192.1
984] 。
0M2は、類似の構造を有するが、上記構造のガラクトース部分(IV)が欠如
し、6M3はガラクトース部分及びN−アセチル−ガラクトサミン(II+)部
分の両者が欠如している。
ヘキソピラノシド部分(1)から(1■)の番号付は及びシアル酸基(A)の指
定は、文献[5illerud et al、、Bioehemistry19
82、21.1260−1271及びKoerner et al、、Bioc
heIIIistry19g3.22.2876−2687] で提案された命
名で、以後も同様である。
スフィンゴリピドに密接に関連したクラスは、リソスフィンゴリピドで、リソガ
ングリオシドともいわれ、対応ガングリオシドの脂肪アシル部分が欠如している
。リソガングリオシドはプロティンキナーゼC活性及びホルボールジエステル結
合の有力な抑制剤であり、神経学的障害に役割を有することを示唆すると報告さ
れている[Hannun and Be1l。
5cience Vo1235 p670−674コ。文献[Neuenhof
er et al、。
Biocheiistry、(1985) 24 p525−5321には、ガ
ングリオシドGM2、GMl及びG D laを脱アシル化して脂肪アシル部分
及びシアル酸残基に存在するアセチル基の両者を除いた後、シアル酸の再アシル
化による各種のリソガングリオシドの合成が記載されている。この文献は、完全
に脱アシル化されたGM 及びGDlaの痕跡がFABマス分析で示されたこと
も指摘している。生物学的活性はこれらの化合物に帰せられていない。
シン二ノ等[5innino et al、、 Journal of Lip
idResearch、 Vol 28.1985 p248]は、天然に生じ
る脂肪アシル部分を各種の脂肪アシル部分で置換するGMlの各種誘導体の製造
を記載している。これらの化合物の合成は、シアル酸部分が脱アセチル化された
GMlのリソガングリオシド誘導体を介しても進行する。生物学的活性はこれら
の化合物に帰せられていない。
この明細書では、シアル酸残基のみが脱アセチル化されたリソガングリオシド誘
導体を、モノ−N−デアセチル−リソガングリオシド、例えばモノ−N−デアセ
チル−リソGM1と呼び、シアル酸残基及びN−ガラクトサミン残基の両者が脱
アセチル化されたリソガングリオシドを、ジ−N−デアセチル−リソガングリオ
シドと呼ぶ。この明細書で用いる「N−デアセチル リソガングリオシド」の表
現は、モノ−又はジ−N−デアセチル−リソガングリオシド及びその混合物を意
味する。以上の用語はこれらの化合物の製造の特定ルートを意味することを意図
するものではなく、対応するリソガングリオシドGM1の直接脱アセチル化で製
造されたかどうかに拘らず該化合物自体が包含されることを理解すべきである。
一定のN−デアセチル−リソガングリオシドが各種のテストシステムで治療に有
用な生物学的活性を示すことが見出された。これについては以下で詳細に説明す
る。
従って、本発明の第1の面は、医薬として使用するための、即ち治療用途のN−
デアセチル−リソガングリオシド又はその生理学的受容性塩を提供することであ
る。該N−デアセチル−リソガングリオシドは、ガングリオシドGM S0M2
、GM 又はG D Laに対応するのが好ましい。
本発明により用いるための好ましい誘導体は、次の式(I)の化合物及びその生
理学的受容性塩である。
式中、Rは−CH−CH(CH) CH又は−CH2n 3
CH(CH2)nCH3を示し、nは12又は14であり、R1は
又は水素を示し、かつ、
R2は水素又はアセチルを示す。
本発明により用いるための好ましい化合物には、モノ−Nであり、R2がそれぞ
れアセチル又は水素原子である式(I)の化合物である。
R2は水素原子が好ましい。
更に好ましい化合物は、nが14である式(I)の化合物、即ちC2oスフイン
ゴシン又はスフィンガニン鎖を有するものである。特に好ましい本発明の化合物
は、Rが−CH−CHで示される残基であり、かつR2が水素原子である式(I
)の化合物である。この化合物は以後ジ−N−デアセチル−リソ−〇 M I
C20と呼ぶ。
Rが−CH−CH(CH2) nCH3であることが好ましい。
ジ−N−デアセチル−リソ−GM1−C2oは新規化合物であると信じられ、そ
れ自体が本発明の別の面を構成する。
本発明による別の新規化合物は、nが12の対応する化合物である。対応するモ
ノデアセチル リソガングリオシドをここではそれぞれ、
ジ−N−デアセチル−リソ−〇M1−C18、モノ−N−デアセチル−リソ−G
M −C及び120ゝ
モノ−N−デアセチル−リソ−〇M1−018と呼ぶ。
N−デアセチル−リソガングリオシドの塩には、酸とで形成される塩及び塩基と
で形成される塩があり、生理学的に受容性であることが好ましい。適当な酸付加
塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、燐酸、
乳酸、安息香酸、グルタミン酸、シュウ酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、酢酸
、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、ステアリ
ン酸、フタル酸、メタンスルフォン酸、p−トルエンスルフォン酸、ベンゼンス
ルフォン酸、ラクトビオニック酸、及びグルクロン酸から形成されるものがある
。適当な塩基塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム及びカリウム)塩及びア
ルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩のような無機塩基塩、フェニルエチルベ
ンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン及びジェタノー
ルアミン塩等の有機塩基塩、及びリシン及びアルギニン塩等のアミノ酸塩がある
。
本発明に用いるN−デアセチル−リソガングリオシドは、生体内及び生体外の両
者でフォスフォリバーゼA2(PLA2)、酵素を抑制することが見出された。
PLA2は、細胞膜からアラキドン酸の解放を触媒する。次いでこの酸は体内で
プロスタグラシン、ロイコトリエン及びトロンボキサンに変換される。PLA2
は、アルキルアセチル フォスファチジルコリンから血小板活性化因子の発生を
も含む。
従って、PLA2は感染、トロンポスチック障害及びアレルギー性障害を含む多
くの条件での役割を果たす。N−デアセチル リソガングリオシドも生体外でヒ
ト末梢血液好中球からスーパーオキシドの生産を抑制する。スーパーオキシドの
生産は、心臓梗塞及び腎臓2血に起こるような感染過程及び再潅流損傷に関係す
ると信じられている。
N−デアセチル リソガングリオシドは、生体外での白血病L1210細胞及び
ダウジ(Daudi)細胞の増殖を抑制すること、及び実験的肉腫180腫瘍を
移植したマウスの死亡率を減少させることも見出された。更に、生体外でN−デ
アセチル リソガングリオシドで予備処理した腫瘍細胞によってチャレンジされ
たマウスが、未処理腫瘍細胞によってチャレンジされたマウスに比べて、増大し
た生存時間を有し、N−デアセチル リソガングリオシドが腫瘍細胞の催腫瘍性
を減少させることを示すことが見出された。モノ−N−デアセチル−リソ GM
lは、照射マウスの実験的骨髄移植に免疫抑制作用を有することが示された。処
置なしで、同種異系骨髄移植(即ち、遺伝的に同一ではない骨髄)を受けたマウ
スは、同系移植(遺伝的に同一の骨髄)を受けたマウスより低い生存時間(骨髄
の拒絶を示す)を有する。他方、モノ−N−デアセチル−リソ GMlの処置は
同種異系骨髄移植を受けたマウスの生存時間を増大し、−例では同系移植の生存
時間と等しくなることが見出された。更に、モノ−N−デアセチル−リソ GM
lはギニアビッグに保護作用を示し、多発性硬化症のような自己免疫条件の標準
動物試験モデルである実験的アレルギー性脳を髄炎試験の死亡率を減少させる。
[Borel J、F、 and Gunn H,C,Annals N、Y、
Academy ofScience 198B、475.307−319]
本発明の他の面は、フォスフォリバーゼA2の抑制又はスーパーオキシド生産の
抑制、増殖的又は自己免疫疾患の処置、又は免疫系の抑制を必要とする条件の処
置のための医薬の製造におけるN−デアセチル リソガングリオシドの使用を提
供することである。
フォスフォリバーゼA2の抑制を必要とする条件には、炎症例えば関節炎のよう
な、慢性炎症疾患、炎症腸疾患、喘息、及び例えば冠疾患の予防又は次の発作を
予防するための最初の心臓発作後の処置のための血栓障害が含まれる。
スーパーオキシド生産の抑制を必要とする条件には、例えば心臓梗塞及び腎臓2
血における再潅流損傷が含まれる。
増殖的疾患には、白血病、リンパ腫、肉腫及び固体腫瘍を含む各種の癌、基底細
胞癌及び偏平上皮癌、及び乾癖が含まれる。
免疫系の抑制を必要とする条件には、例えば、心臓、肝臓、腎臓、骨髄及び内分
泌腺を含む移植器官の拒絶反応の防止が含まれる。変更免疫学的反応性及び自己
免疫性の表現によって特徴付けられる自己免疫性疾患には、全身性紅斑性狼癒(
SLE)、壊死性脈管炎、硬皮症、多発筋炎、リューマチ様関節炎のようなコラ
ーゲン脈管性障害;限局性腸炎;潰瘍性大腸炎;慢性活性肝炎;糸球体腎炎;グ
ツドパスチャー症候群;自己免疫溶血性貧血症;特発性血小板性紫斑病;尋常天
庖癒;類天庖癒;ブライマリミセデマ(primarymyxoedema)
;橋本甲状腺炎、甲状腺中毒;悪性貧血症;自己免疫萎縮性胃炎;アジソン病;
若年性糖尿病;重症筋無力症;交感性眼炎;ファコゲニツク(phacogen
ic)ブドウ膜炎;多発性硬化症;特発性白血球減少症;原発性胆汁性肝硬変:
シェーグレン症候群;皮膚筋炎及び円板状LEが含まれる。
医薬として有効であることが必要なN−デアセチル リソガングリオシドの量は
、変わることは当然であり、究極的には医者又は獣医の裁量である。考慮すべき
因子には、処置する条件、投与経路、及び処方の性質、哺乳類の体重、年齢及び
一般条件、及び投与する特定化合物が含まれる。適当な治療投与量は約0.00
05〜約10 mg/ kg体重、例えば0.01〜約5mg/kg体重であり
、好ましくは0.1〜2mg/kg体重の範囲である。1日の全投与量は、単一
投与でも、例えば1日に2〜6回の多数投与でも、又は選定した期間の静脈注入
によっても与えることができる。例えば、75kgの哺乳類に対して、投与範囲
は1日当り約0.5〜500 mg。
例えば1日当り約10〜250mgであり、典型的投与量は1日当り約100m
gであることができる。不連続多数投与が指示されたときには処置は典型的には
1日当り4回までで式(I)の化合物の25mgが与えられる。抗腫瘍処置の適
当な有効投与量は約0.1〜約10 mg/ kg体重、例えば1〜5fl1g
/kg体重の範囲である。抗腫瘍処置のための75kg唾乳類哺乳類る適当な投
与範囲は、1日当り10〜750B、1日当り例えば50〜500mgである。
本発明のN−デアセチル リソガングリオシドを単独で投与することは可能であ
るが、薬学的処方で該化合物を提供するのが好ましい。医薬用途の本発明処方は
、N−デアセチルリソガングリオシド又はその生理学的受容性塩と共に1以上の
薬学的受容性担体及び場合により他の治療成分を包含する。担体は、該処方の他
の成分と共存でき(compatible)、受領者に害を与えないという意味
で薬学的に受容性でなければならない。
本発明は、従って、N−デアセチル リソガングリオシド又はその生理学的受容
性塩をその薬学的受容性担体と共に包含する薬学的処方をも提供する。
更に、N−デアセチル リソガングリオシド又はその生理学的受容性塩をその薬
学的受容性担体と一緒にすることを包含する薬学的処方の製造方法をも提供する
。
本発明の処方は、経口的、局所、直腸、又は非経口的(皮下、筋肉内及び静脈内
)投与に適したものを含む。好ましい処方は経口的又は非経口的投与である。固
体腫瘍の処置にはN−デアセチル リソガングリオシドは腫瘍の周辺の経皮的投
与用にも処方できる。
該処方は、単位投与量形態で提供するのが便利であり得るし、薬学技術において
既知の任意の方法で調製できる。全ての方法は、N−デアセチル リソガングリ
オシドを1以上の付随的成分を構成する担体と一緒にする工程を包含する。一般
に、処方は該化合物を液体担体又は微細に分割された固体担体又は両者と均質か
つ緊密に一緒にした後、必要な場合には所望の処方に製品を成形して調製する。
経口的投与に適した本発明の処方は、それぞれ所定量のN−デアセチル リソガ
ングリオシドを含むカプセル、カシェ剤、錠剤、ロゼンジのような個別単位とし
て、粉末又は顆粒として、シロップ、エリキシール、エマルジョン、又はドラフ
トのような水性又は非水性液体として提供できる。
錠剤は、場合によって1以上の付随的成分と共に圧縮又は成形によって製造でき
る。圧縮錠剤は、適当な機械内で粉末又は顆粒のような自由流動性形態のN−デ
アセチル リソガングリオシドを場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、
表面活性又は分散剤と混合して圧縮することによって製造できる。成形錠剤は、
適当な機械内で粉末化合物と適当な担体との混合物を成形することによって製造
できる。
シロップは、N−デアセチル リソガングリオシドを、付随的成分が添加されて
いることもあるショ糖のような糖の濃縮水溶液に加えることで調製できる。この
付随的成分には、付番剤、糖の結晶化遅延剤又はグリセロール又はソルビトール
等の多価アルコールのような他の成分の溶解性増大剤がある。
直腸投与の処方は、ココアバターのような通常の担体との座薬として提供できる
。
非経口的投与に適した処方は、受容体の血液と好ましくは等浸透圧のN−デアセ
チル リソガングリオシドの殺菌水性調剤を包含することが便宜である。
有用な処方は、適当な溶剤で希釈すると上記の非経口的投与用の溶液となるN−
デアセチル リソガングリオシドを含む濃縮溶液又は固体をも包含する。
上記の成分に加えて、本発明の処方は、更に希釈剤、緩衝剤、付番剤、結合剤、
表面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、保存剤(酸化防止剤を含む)等から選ばれた1以
上の付随的成分を含むことができる。
本発明に用いるN−デアセチル リソガングリオシドは、他の治療剤と組合せて
、例えば組合せ薬学的処方で、又は同一処置養生の一部として他の剤と同時に投
与できる。このような他の治療剤には、例えばシクロフォスフアミドのような他
の免疫抑制剤、抗腫瘍剤、コルチコステロイド、シトカイン、非ステロイド抗炎
症剤、抗ヒスタミン剤、抗セロトニン剤、及び抗血小板剤が含まれる。
本発明に用いるN−デアセチル リソガングリオシドは、シアロガングリオシド
から、該シアロガングリオシドを上昇温度、便宜には100〜130℃において
、例えばC1−4アルカノール等のアルコールのような適当な溶剤中でアルカリ
加水分解に付すことによって、又は酵素加水分解を用いて調製できる。アルカリ
加水分解は当該技術で既知の方法で行うことができ、メタノール又はn−ブタノ
ールのようなC1−4アルカノールと混合した水性水酸化ナトリウム又はカリウ
ム又はテトラメチルアンモニウムハイドロキサイドを用いて行うのが便宜である
。加水分解は還流温度で行うのが便宜である。
加水分解の時間は、使用する他の条件にもよるが、一般には少なくとも3時間で
、30時間まで続くことができる。当業者には容易に分かるように、達成する脱
アセチル化の程度は、使用する反応条件の正確な組合せによるが、完全な脱アセ
チル化がめられ、ジ−N−デアセチル−リソガングリオシドを得る場合には、原
料物質の部分的脱アセチル化を行う場合に用いる条件より厳密な条件を選ばなけ
ればならない。反応は反応混合物の薄層クロマトグラフ又は分光分析でモニター
できるので、終了点が定められることを認識すべきである。
次いで、当該技術に既知の方法で、例えば有機溶剤を除去し、便宜には24〜7
2時間、好ましくは48時間、水に対し透析して反応混合物からN−デアセチル
リソガングリオシドを得ることができる。この工程で蒸留水又は天然水を用い
ることができる。生成溶液は、凍結乾燥、又は更にカラムクロマトグラフのよう
な精製に付すことができる。生成物がモノ−及びジ−N−デアセチル リソガン
グリオシドの混合物を含む場合には、これらはカラムクロマトグラフで分離でき
る。
上記方法で出発物質として用いられるシアロガングリオシドは好ましくはモノシ
アロガングリオシドで、GMl 、GM S0M3、及びGDlaを含む。この
出発物質の脂肪アシル部分の性質は、この部分は最終物質に存在しないために、
重要ではないことを認識すべきである。ガングリオシド出発物質は天然に存在す
るエリスト形態であることが好ましい。
上記方法で得ることができるN−デアセチル リソガングリオシドは、通常50
%未満、好ましくは30%未満、特に好ましくは10%未満の不純物、例えばガ
ングリオシド出発物質及び他のガングリオシド誘導体を含んでいる。当初得られ
たN−デアセチル リソガングリオシドの精製は、カラムクロマトグラフのよう
な当該技術で既知の方法で行うことができる。
本発明の他の面は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、例えば少
なくとも90%純粋であることを特徴とするモノ−又はジ−N−デアセチル リ
ソガングリオシドGM1を提供することである。
出発物質が、それぞれがnが12である化合物及びnが14である化合物の混合
物として存在するGMl又はGDlaのような同族体化合物の混合物を包含する
場合に、対応するN−デアセチル リソガングリオシドも同族体の混合物である
ことを認識すべきである。最終化合物の純度は該混合物との関係で計算され、1
の同族体に対するものではない。N−デアセチル リソガングリオシドの調製で
得られる同族体の割合は広範囲に変化する。実際には、1:1混合物に近いこと
が見出だされた。同様に、出発ガングリオシドの割合がスフィンガニン形態であ
る場合には、最終化合物もスフィンガニン部分の割合を含む。
C18及びC16成分の両者を含むN−デアセチル リソガングリオシド(即ち
、nが12及び14の化合物の混合物)はクロマトグラフ法で分離して個別のC
18及びC16成分とすることができる。或いは、GMlのようなガングリオシ
ド出発物質は例えばクロマトグラフ法によって先ずC18及びC16成分に分離
され、次いで上記の一般的方法に従って対応する018及びC20N−デアセチ
ル リソガングリオシドを調製するために用いることができる。出発ガングリオ
シドのC18成分は水性有機溶剤で溶出するのが好ましく、C16成分は非水性
有機溶剤で溶出するのが好ましい。
上記方法で得ることができるC18及びC2oN−デアセチルリソガングリオシ
ド誘導体は、通常50%未満、好ましくは30%未満、特に好ましくは10%未
満の不純物、例えばガングリオシド出発物質及び他のガングリオシド誘導体を含
んでいる。本発明の他の面は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%
、例えば少なくとも90%の実質的純粋形態であることを特徴とするC 又はC
2oモノ−又はジーN−デアセチル リソガングリオシドを提供することである
。
このC18又はC2oモノ−又はジ−N−デアセチル リソガングリオシドは、
実質的に純粋な形態の
モノ−N−デアセチル−リソG M I C20モノ−N−デアセチル−リソ0
M1−018ジーN−デアセチル−リソGM1−C2゜ジ−N−デアセチル−リ
ソGM1−C18から選ぶのが好ましい。
本発明を次の例で説明するが、これは本発明を制限するものではない。
例1
モノ−N−デアセチル−リソGM1及びジ−N−デアセチル−リソGM1の製造
150mgのGMl(Opocrin 、純度98%、HPLC及びt、1.e
、による)を、IOMKOH及びブタン−1−オル(1/9v/v)の混合物の
101で3,5時間、115−117℃で還流して加水分解した。室温に一夜冷
却後、10m1の水を加水分解溶液に添加し注意深く混合した溶液を分離漏斗に
一夜おいた。リソガングリオシドを含む低水層を単離し、減圧下で濃縮してブタ
ノールの痕跡を除いた後、MCI (12N)でpHを9に調節し15分間遠心
分離(3000rpm)で透明化した。透明な上澄みを2日間に亘ってIOLの
蒸留水(日に3回変える)に対してビスキング管内で透析した後、凍結乾燥して
加水分解生成物を得た。これをシリカゲルSi60(Merk art、938
5)上で次の移動相スキームを用いたカラムクロマトグラフで精製した。
溶出液Aニブタンー1−オル/メタノール/水(2:2:0.75 v/v/v
)1200ml
溶出液Bニブタンー1−オル/メタノール/水(2:2:1 v/v/v)00
m1
加水分解生成物の1gを溶出液Aの60m1に溶解し、45℃で60分間音波処
理した後、ガラスウールを通して濾過し残留不溶解物を除いた。次いで、この溶
液を20+I/分の流速で45℃において(ウォータージャケット)クロマトグ
ラフし、各溶出液の5011分を回収し40℃減圧下で濃縮した。
溶出液Aからの留分は白いふわふわした粉末としてモノ−N−デアセチル−リソ
GM1を得た。溶出液Bからの留分は白いふわふわした粉末としてジ−N−デア
セチル−リソGM1を得た。
物理特性
モノ−N−デアセチル−リソGMI
Rf−0,13(プレート:ケイソウ±60 TLCF254(Merk ar
t、5715) 20X20cm−0,25101!1.使用直前に100℃で
30分間加熱して活性化し室温に冷却。1時間飽和後、プレートを溶出液として
クロロフォルム:メタノール 1:2.5M アンモニア(50:40:10)
で展開。検出=1)レゾルシノール、2)オルシノール)。
オルシノールスプレィの調製:
溶出液A:1gの塩化鉄を1001の10%硫酸に溶解。
溶出液B:6%エタノール性オルジオルシノール溶液使用に10m1のAと11
1のBとを混合。噴霧後、プレートを100℃で20〜25分間加熱。
ローディング:2011
ラン長さ:12.5cm
レゾルシノールスプレィの調製:
2gのレゾルシノールを1001の蒸留水に溶解した。
10m1のこの溶液を0.25rr11の0.1M硫酸銅を含む80m1の濃塩
酸に加えた。試薬の容量を蒸留水の1001にした。試薬は使用の少なくとも4
時間前に調製した。
生成物について得られた’Hnmrスペクトルは第1図に示すものと実質的に同
一であった。
ジ−N−デアセチル−リソGMI
Rf−0,05(プレート及び検出は上記の通り)。得られた Hn1or及び
””c nmrスペクトルは第2(a)図及び第2(b)図に示すものと実質的
に同一であった。
例2
ガングリオシドGM −C及びGM、−C2oの調製溶出液
溶出液A:水:テトラヒド口フラン:メタノール:1B+1:83v/v/v
溶出液B:水:テトラヒド口フラン:メタノール;8 : 8 : 84v/v
/v
溶出液C:テトラヒド口フラン:メタノール; lO:90v/v2.5gのG
Ml (オポクリン)を200m1の溶出液Aに溶解した。溶液をガラスフィル
ターを通して濾過し、不溶解物を除き、シリカ(200g; RP1825−4
01m、 art 9303 Merk)を詰めたカラム(Jobin Yon
、直径4cm、高さ50ca+)に入れた。
カラムを溶出液A (3000+al) 、溶出液B (800ml)及び溶出
液C(800ml)で室温において2525−3O/分の流速で順次溶出した。
各溶出液の2001留分を回収し、40℃減圧下で濃縮した。各留分の純度はH
PLCでチェックした。留分2−5は粉末としてガングリオシドGM1−018
を与えた(50−120mg/留分)。留分6−10は粉末としてGM −C及
びGMl−C2oの混合物を与えた(50−120℃mg/留分)。留分11−
18はGM −02゜を与えた。GM −Cについて得られたIHna+rスペ
クトあった。GMl−C18について得られた13Cnmrスペクトルは第4図
に示すものと実質的に同一であった。
例3
a)ジ−N−デアセチル−リソ−GM、−C2oの調製3gのG M 1C20
を、IOM KOH及びブタン−1−オルの混合物[1/9 v/v] I L
と共に12時間還流沸騰(温度118−121℃)で加水分解した。室温に冷却
後、反応混合物を、白色沈殿が形成されるまで数mlのHC137%で徐々に中
和し、約1時間放置して沈殿させた。上層を除いた後、沈殿を300m1の蒸留
水中に懸濁させ、再中和した。有機溶媒の痕跡を減圧下で除き、濁った懸濁液を
蒸留水12L(日に2回代えて2日間)に対してビスキング管中で透析し、凍結
乾燥した。凍結乾燥粉末を250m1の蒸留水で懸濁し、濾紙で濾過し、100
m1のH2Oで2回洗浄して水不溶物を除いた。
濾液と洗浄液を一緒にし、0.21膜フイルターで濾過し、凍結乾燥して標記の
化合物を得た。
クトルは第5図に示す。
b)モノ−N−デアセチル−リソ−〇M1−C2oの調製GM1−C2oを例3
a)の方法に従って加水分解したが、反応は3,50時間後に停止した。この段
階で生成物がモノ−及びジ−N−デアセチル−リソ GMl−C2oの混合物を
含むことが見出だされた。主成分はモノデアセチル化合物である。混合物をカラ
ムクロマトグラフで分離して標記の化合物を得た。
IHn1llrスペクトルは第6図に示す。
表 1
例2の生成物 例3aの生成物
R45,34dd、J4.5−15.1 5.43dd:J4,5−15.IJ
3,4−6.8 J3.4−6.8
R55,53dt;J5.8−7.1 5.59dt;J5,8−6.9I I
I −14,82d、Jl、2−8.5 4.87d:Jl、2−8.4I
I −14,28d、Jl、2−7.7 4.38d、Jl、2−7.7I V
−14,23d、封、2−7.0 4.29d;Jl、2−7.3I−14,
15d:Jl、2−7.8 4.18d、Jl、2−7.8A 6 3.11d
;J−9,83,12d:J−10,3A 3 a 1.83t;J3e、3a
−1,2,41,54t;J−12,1R61,93bs 1.98q;J−6
,9R82,02t;J−7,3−
R101,23bs 1.23bs
R140,85;J−6,90,85t:J−6,9表1の番号は、文献(Si
llerud et al、、Biochemistry1982.21.12
60−1271及びKoerner et al、、Biochea+1str
y1983.22.2676−2687 )で提案されたものに従った。
例4
a)ジ−N−デアセチル−リソ−GM1−018の調製標記化合物を例3a)と
同様の方法で調製した。
b)モノ−N−デアセチル−リソ−GM1−C18の調製標記化合物を例3b)
と同様の方法で調製した。生成物の’Hnmrスペクトルは第7図に示す。
生物学的試験結果
例5
生体外のL1210及びダウディ(Daudi)細胞の増殖に対するモノ−N−
デアセチル−リソ−〇M1の影響方法
増殖試験:細胞系を抗生物質及び10%ウシ胎児血清不活性化GIBCO013
−06290Hで補足した2 5 mM HEPES緩衝液及び10%L−グル
タミン(GIBCo 04O41−024O0のRPMI 1840媒体に維持
した。腫瘍細胞を洗浄し、適当な希釈で完全媒体によって希釈し、FALCON
3047プレートのウェルに加えた( 2 ml)。
完全媒体に希釈した各種濃度の全ての医薬を0. 2mlの容量でトリプリケー
トウェルに添加した。細胞を37℃、72時間培養した。培養後、細胞を細胞カ
ウンター(COULTERCOUNTERZM)を用いてカウントした。
試験化合物
インターフェロン
ガンマ 1000U/ml
ベータ 1000U/ml
フルフy 1000LI/ml
モノーN−デアセチル−リソG M 1100 mcg/m 1結果
結果は、第8図及び第9図にグラフで示し、表2に数値で示した。この結果は、
モノ−N−デアセチル−リソ−GM1が、未処理対照及び各種のインターフェロ
ンのいずれに比較しても生体外でのL1210及びダウディ細胞の増殖を極めて
減少させることを示している。
表 2
L1210 (xlO”) 48時間 72時間平均 % 平均 %
(S、E) (S、E)
対照 346 1702 −
(37) (41,76)
ガンマインターフェロン 336 −2.89 1102 −351000LI
/ml (61,6) (32,4)ベータインターフェロン 310 −10
.4 1059 〜381000U/[111(12,2) (24)アルファ
インターフェロン294 −15.02 1114 −34100OLI10+
1 (7,86) (38)モノ−N−デアセチル−177−48,84527
−71,5リソ−〇M1(4) 71.5
表 2 (続き)
ダウディ(XIO) 48時間 72時間平均 % 平均 %
(S、E) (S、E)
対照 1250 − 1984 −
(39,5) (78,9)
ガンマインターフェロン 1212 −3.04 2209 11.31000
U/ml (69,2) (44,7)ベータインターフェロン 1151 −
7.92 2179 9.81000U/ml (42,2) (34,8)ア
ルファインターフェロン 1121 −10.3 2157 8.71000U
/ml (30,9) (147)モノ−N−デアセチル−682−47918
−53例6
生体内での肉腫180に対するモノ−N−デアセチル−リソ−GM1の影響
方法
10匹のマウス(雄、CDI 、Carles River)の群に、PBSD
u l becco°5(GIBCo 041−04190H)に懸濁した肉腫
180 (NCIGO1143) 、1. 6 X 105細胞/マウスを0日
に右脇腹に皮下移植した。医薬は、0.2.4.7.9及び11日にベリレジョ
ナルインジエクション(perilesional 1njection)で投
与した。マウスの2群はモノ−N−デアセチル−リソ−GM1を100及び10
mg/マウスで受け、2群は100及び10o+cg/マウスでFBSに溶解し
たグルカン(Sigma G−5011)を受けた。
結果
表3に示した結果は、モノ−N−デアセチル−リソ−GM、で処置されたマウス
は、腫瘍細胞の移植後30日までは死亡が発生しない事実から示されるように、
極めて保護されることを示している。
表 3
群 マウス 15日ロア 30日目
先亡率% 死亡率%
対照 10 30 60
モノ−N−デアセチル−
リソ−GM1
100利cg/マウス 10 0 0
モノ−N−デアセチル−
リソ−GM1
10利cg/マウス 10 0 0
グルカン
100利cg/マウス 10 10 30グルカン
10利cg/マウス 10 10 10例7
a)モノ−N−デアセチル−リソ−GM1にょるルイス肺癌腫細胞の予備培養(
pre−incubation)ノ影響方法
ルイス肺癌腫細胞(1×106細胞/1)を37℃及び5%CO2で2時間、モ
ノ−N−デアセチル−リソ−GM1で2001000g/ml、100利cg/
ll1l及び50 mcg/mlの濃度で培養した。マウス(C57BL6 、
雄、Charles River)の群を処理細胞(0,1ml/mouse
i、m、)でチャレンジした。対照群は未処理細胞のチャレンジを受けた。マウ
スを観察し、死亡時間(time t。
death)を記録した。
結果
死亡時間は細胞を予備処理するのに用いたモノ−N−デアセチル−リソ−GM1
の量に伴って増大し、モノ−N−デアセチル−リソ−〇M1が直接に該細胞の催
腫瘍性を減少することを示した。この結果は第10図にグラフで示す。
b)モノ−N−デアセチル−リソ−〇M1によるリンパ腫L5178Y細胞の予
備培養の影響
方法
リンパ腫L5178Y細胞(6X10”細胞/1)を37℃及び5%Co2で9
0分間、モノ−N−デアセチル−リソ−GM1で100 mcK/it及び50
mcg/mlの濃度で培養した。マウス(CDFI 、雄、Charles
River)の群を処理細胞(0,1a+l/mouse i、p、)でチャレ
ンジした。対照群は未処理細胞のチャレンジを受けた。死亡時間を記録した。
結果
死亡時間は細胞を予備処理するのに用いたモノ−N−デアセチル−リソ−GM1
の量に伴って増大し、モノ−N−デアセチル−リソ−GM1が直接これらの細胞
の催腫瘍性を減少することを示した。この結果は第11図にグラフで示す。
例8
照射マウスの骨髄移植片拒絶に対するモノ−N−デアセチル−リソ−〇M1の影
響
マウス(05)BLノ8、雄、1818−2Oの3群に、日−1に10Gyのガ
ンマ照射を与えた。1の群には日−〇に非照射C57BL/6マウス(IXIO
6、i、ν、)からの同系(sylgBneic)骨髄移植をした。2の群には
C3H雄マウス(1x 106、i、v、)からの同種異系(al logen
eic)骨髄移植をした。これらの同種異系群の1を、移植後の日−0,1,2
,3及び4にモノ−N−デアセチル−リソ−GM11mg/kg i、e、で処
理した。対照群は照射したが、骨髄移植片は与えなかった。マウスは移植後35
日目土で観察し、平均生存時間(MST)を計算した。
結果
2つの実験の結果は、表4及び5に示し、第12図及び第13図にグラフで示す
。これは、モノ−N−デアセチル−リソ−〇M1が同種異系骨髄移植で与えられ
るマウスの生存時間を増大させることを示し、モノ−N−デアセチル−リソ−〇
M1が骨髄移植片の拒絶を防ぐことを示している。
表 4
群 MST 死亡率(%)
同種異系 23. 0 57. 1
同種異系+モノーN−デアセチル−リソ−GM。
動物数二群当り14
表 5
群 動物数 MST
同種間 14 5.0
同種間十モノーN−デアセチルーリソ−0M115 13.4
例9
実験的アレルギー性脳を髄炎におけるモノ−N−デアセチル−リソ−GM1の影
響
方法
抗原溶液は次のようにして調製した。
ウシ脳M 1891 SIGMA St、Louis、 USAからのミニリン
塩基性蛋白質を5B/mlの濃度で塩類溶液(saline)に溶解し、1:1
でフロイント完全アジュバント(FCA −Difco cod0838−60
−7. Detroit、 USA) 、及びM結核(H37Ra −Difc
。
cod 3114−33−8. Detroit、 LISA) 8mg/ml
を混合した。
雌の非近交ハートレイギニアビッグ(outbred Hartleyguin
ea pig)の各群8の2群に0. 1mlの抗原溶液を各後足蹟(hind
footpad)に日−〇に注射して実験的アレルギー性脳を髄炎(EAE)
を誘発した。これらの群の1に毎日チャレンジ前5日間及び後3日間モノ−N−
デアセチル−リソ−〇M1を5mg/kg/B、 i、p、テ処理した。対照群
はFcAのみを受けた。
EAEの臨床評価:動物を最初の注射から毎日秤量し、観察した。EAEの発病
度を文献(Keith & Me DerIIlott、 J。
Jeurol Sci 1980.46:353−364)記載の基準に従って
等級をつけた。
臨床等級及び再発基準−
〇−臨床徴候なし;1−重量損失=2−マイルドなバレーシス;3−中程度のバ
レーシス;4−厳しいバレーシス及びフェーカルインバクション;5−死亡
生存動物はガスで安楽死した。脳を組繊学的スコアのために4%バラフォルムア
ルデヒドで固定した。ヒ臓を秤量し、対照と比較した。
結果
表6及び7並びに第14図及び第15図に示された結果は、モノ−N−デアセチ
ル−リソ−GM1がEAEの臨床徴候を減少し、死亡率を増加することを示す。
表 6
群 日 10 11 12 13 14 15 16 17 18対照 0/8
0/8 1/8 4/8 4/8 4/8 4/8 4/8 4/8モノ−N
−デアセチル−リソ−GM1
表 7
EAEの臨床評価に対するモノ−N−デアセチル−リソーGM1処置の影響の結
果日 0 7 14 21 28
対照 0 3 21 29 35
モノ−N−デアセチル−リソ−GM1
例10
生体外フォスフォリバーゼA2(PLA2)に対するジ−N−デアセチル−リソ
−GM1−C2oの影響et at、 Bioeheiistry、16.39
32.1977)の方法で試験し、リポソームについてブタすい臓PLA2に対
する抑制作用を示すことを見出だした。結果は第16図に示す。
例11
生体内ラビット血小板懸濁に対するジ−N−デアセチル−リソ−〇 M 1C2
0の影響
方法
血小板懸濁液(血小板に富むプラズマ)の調製血液試料を絶食ニューシーラント
ラビットがら抗凝固物質クエン酸ナトリウムを含む(最終濃度o、38%)プラ
スチックチューブに心臓穿刺によって収集した。血小板に富むプラズマ(PRP
)を室温で2C分間150gの遠心分離によって調製した後、室温で貯蔵した。
血小板の濃度を2.5〜3 X 10” /mlに調節した。
血小板凝集計的検討
血小板凝集を37℃の一定温度でボーン(Born、 Nature194:9
27.1982)の濁度計(turbjdjmetric)方法で検討した。
血小板懸濁液試料(1ml)をボーン血小板凝集計中で撹拌し、連続記録(Se
rvogor 2s、Goers)で光透過率(transmission)を
モニターした。用いた凝集剤はアラキドン酸ナトリウム(Fluka)で、最終
濃度は20〜30mMであった。結果第17図にグラフで示した結果は、投与量
0. 2及び0、 13mg/kg p、0−でアラキドン酸をアゴニストとし
て用いて、該化合物がラビットの血小板凝集を抑制することを示している。
例12
マウスの出血時間に対するジ−N−デアセチル−リソ−GM1−C2oの影響
方法
ジ−N−デアセチル−リソ−GM1−C2oを、0.1mg/kgの投与量で体
重22〜24gの雄CD17ウス(C,River。
C0QIO,Italy)に、試験前96.72.48及び24時間に経口投与
した。マウスを麻酔にかけ、数個の開口を持つプラスチックマウス拘束器に入れ
、その開口の1から動物の尾を出した。使い捨て外科用刃(No18−Mart
in)を用いて先端から5〜6mm5尾の離断によって出血を生じさせた。尾を
垂直に保ち、切断後直ちに等張液(塩類)に37℃でおいた。尾の切断時から出
血が完全に停止する(少なくとも30秒間再出血しない)まで時間を秒で測定し
た。統計的分析のためにスチューデントt−テストを用いた。
参考文献(G、B、Gervasi、C,Bartoli、G、Carpita
andM、Ba1dacei Arzneim Forsch、/Drug
Res、(1988) 38(II) No9゜動物 平均(秒) %S、E、
%Iner、p<対照 19 77.18 15.3 − −ジ−N−デアセチ
ル−
リソ−GM1−C2o19 180.5 42 134 0.029例13
マウスのトロンビン誘発トロンボエンボリズムに対するジ−N−デアセチル−リ
ソ−G M t C20の影響方法
ジ−N−デアセチル−リソ−G M t C20をゴミ(Gomi etal、
、Blood Vol、75 No、71990 pp139B−1399)の
方法に従って試験した。
結果は、第18図に示した。これは、試験化合物がマウスの死亡率を極めて減少
させることを示す。
例14
次に、本発明に従って調製できる処方の例を示す。
八 錠剤
式(I)の化合物 100.0mg
プレゼラチン化コーンスターチ 60.0mgナトリウム澱粉グリコレート 2
0.0mgステアリン酸マグネシウム 4. 0mg式(I)の化合物を微細に
粉砕し、粉末賦形剤、プレゼラチン化コーンスターチ及びナトリウム澱粉グリコ
レートと緊密に混合する。粉末を精製水で湿らせて顆粒とする。顆粒を乾燥し、
ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いでこの処方を、それぞれ約184m
gの錠剤に圧縮する。
B 錠剤
式(I)の化合物 100.On+g
ナトリウム澱粉グリコレート 20.Omgラクトーズ 83.8B
ステアリン酸マグネシウム 4. 2mgポリビニルピロリドン 14.0mg
式(I)の化合物を微細に粉砕し、粉末賦形剤、ナトリウム澱粉グリコレート及
びラクトーズと緊密に混合する。粉末を精製水及び変性アルコールに溶解したポ
リビニルピロリドンで湿らせて顆粒とする。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合する。次いでこの処方を、それぞれ約222111gの錠剤に圧縮
する。
Cカプセル
式CI)の化合物 100.0mg
コーンスターチ 50.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3. 0mg微細に粉砕した式(I)の化合物を粉
末コーンスターチと混合する。乾燥粉末をステアリン酸マグネシウムと混合し、
硬いシェルのゼラチンカプセルに詰める。
D 懸濁液
式(I)の化合物 100.0mg
分散性セルロース 100.0mg
グリセリン 500.0mg
シュクロース 3. 500. 0mgm香付 q、s・
着色剤 q、s。
保存剤 0.1%
精製水 q、s、から5. Om1
式CI)の化合物をグリセリン及び精製水の一部に懸濁する。シュクローズと保
存剤を熱精製水の別の一部に溶解した後、着色剤を添加し、その後、分散性セル
ローズで溶解する。
2つの調剤を混合し、付番剤を添加する前に冷却する。精製水を最終容量まで加
える。生成懸濁液を完全に混合する。
E IV注射
式(1)の化合物 5. 0mg
塩酸 pH調節に必要量
注射用水 q、s、から10m1
式(I)の化合物を注射用水の一部に添加する。pHを塩酸で調節して該化合物
を溶解する。注射用水を最終容量まで添加し、完全混合して溶液を完全にする。
溶液を0.22マイクロメータ膜フイルタによる濾過で殺菌し、殺菌101アン
プル又はバイアルに無菌的に詰める。
リン−GM1 (GMlL)及びインターフェロンの影響L1210 811!
、+1031
ダウディREpIJ、増殖に対するモノ−N−デアセチル−リソ−〇M1 (G
MlL)及びインターフェロンの影響ダウディ細胞 Xt1031
死亡日
生体内リンパ腫L5178Yに対するモノ−N−デアセチル−リソ−GM、(G
MlL)の影響
一−−−’GMiL 100mcg/ml−−GMIL 50mcg/ml
0M1L
M1L
ギニアビッグのウシミニリンのEAE銹発による死亡率に対するモノ−N−デア
セチル−リソ−GM (GMlL)処置の効果チャレンジ後の日
チャレンジ後の日
邑
生体内ラビット血小板懸濁に対するジ−N−デアセチル−0、21nQ/kQ
O,0,におけるジ−N−デアセチル−リソ−GM1−c2゜A、A、=アラキ
ドン酸
生体内ラビット血小板懸濁に対するジ−N−デアセチル−リソ−〇M1−C2o
の影響
0 、 131n(1/ko p、o、におけるジ−N−デアセチル−リソ−〇
M 1− C20A、A、=アラキドン酸
マウスのトロンビン誘発トロンボエンボリズムに対するジ−N−デアセチル−リ
ソ−GMI C20の影響リソ−GMl−C2゜
要約
本発明は、N−デアセチル−リソガングリオシド及び生理学的受容性塩、特に治
療用の次の式(1)の化合物に関する。
式中、Rは−CH−CH(CH2)nCH3又は−CH2CH2(CH2)nC
H3を示し、nは12又は14であり、
R1は
又は水素を示し、
R2は水素又はアセチルを示す。
この化合物は、フォスフォリバーゼA2及びスーパーオキシド生産の抑制剤とし
て、抗増殖性及び免疫抑制剤として、及び自己免疫疾患処置に有用である。本発
明は、上記条件の処置用の医薬の製造へのN−デアセチル−リソガングリオシド
の使用にも関する。
国際調査報告
国際調査報告
SA 43258
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 N−デアセチル−リソガングリオシド又はその治療用の生理学的受容性塩。 2 該N−デアセチル−リソガングリオシドが次の式(I)を有する請求項1に 記載の用途のためのN−デアセチル−リソガングリオシド又は生理学的受容性塩 。 ▲数式、化学式、表等があります▼(I)式中、Rは−CH=CH(CH2)n CH3又は−CH2CH2(CH2)nCH3を示し、nは12又は14であり 、 R1は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は水素を示し、 R2は水素又はアセチルを示す。 3 R1が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R2がそれぞれアセチル又は水素原子である請求項2に記載のN−デア セチル−リソガングリオシド又はその生理学的受容性塩。 4 R2が水素原子である請求項2又は請求項3に記載のN−デアセチル−リソ ガングリオシド又はその生理学的受容性塩。 5 Rが−CH=CH(CH2)nCH3又は−CH2CH2(CH2)nCH 3を示し、nが14である請求項2乃至請求項4のいずれかに記載のN−デアセ チル−リソガングリオシド又はその生理学的受容性塩。 6 Rが−CH=CH(CH2)14CH3である請求項1乃至請求項5のいず れかに記載のN−デアセチル−リソガングリオシド又はその生理学的受容性塩。 7 実質的に純粋な形態のモノ−又はジ−N−デアセチル−リソ−GM1又はそ の生理学的受容性塩。 8 ジ−N−デアセチル−リソ−GM1−C20、ジ−N−デアセチル−リソ− GM1−C18、モノ−N−デアセチル−リソ−GM1−C20、モノ−N−デ アセチル−リソ−GM1−C18、又はその生理学的受容性塩。 9 請求項1乃至請求項8のいずれかに記載の化合物又はその生理学的受容性塩 とその薬学的受容性担体とを包含する薬学的組成物。 10 別の治療剤を含む請求項9に記載の薬学的組成物。 11 フォスフォリパーゼA2の抑制を求める条件の処置用の医薬の製造への請 求項1乃至請求項8のいずれかに記載の化合物又はその生理学的受容性塩の使用 。 12 スーパーオキシド生産の抑制を求める条件の処置用の医薬の製造への請求 項1乃至請求項8のいずれかに記載の化合物又はその生理学的受容性塩の使用。 13 増殖的疾患の処置用の医薬の製造への請求項1乃至請求項8のいずれかに 記載の化合物又はその生理学的受容性塩の使用。 14 自己免疫疾患処置用の医薬の製造への請求項1乃至請求項8のいずれかに 記載の化合物又はその生理学的受容性塩の使用。 15 免疫系抑制用の医薬の製造への請求項1乃至請求項8のいずれかに記載の 化合物又はその生理学的受容性塩の使用。
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