JPH0449552B2

JPH0449552B2 -

Info

Publication number: JPH0449552B2
Application number: JP11546083A
Authority: JP
Inventors: Michihiro Kobayashi; Makio Kitazawa; Takenao Saito; Ryoji Yamamoto; Hiroshi Harada
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1992-08-11
Also published as: JPS606686A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なチオフエン誘導体に関するも
のである。更に詳しく述べれば、カイヨウ治療剤
として有用な、一般式（式中のR₁は水素原子、ハロゲン原子または
炭素数２〜４の低級アシル基であり、Ｙは炭素数
１〜６のアルキレンであり、R₂は水素原子また
は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｘは単
なる結合、酸素原子、メチレンまたはエチリデン
である）で表されるチオフエン誘導体及びその製
造方法に関するものである。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物は文献記
載の新規化合物であり、人を含む哺乳動物におい
て、顕著な抗カイヨウ作用を示し、胃、十二指腸
カイヨウの治療及び予防用医薬品としてきわめて
有用な化合物である。本発明は、このように医薬
品として有用なチオフエン誘導体を提供するもの
であり、その製造方法をも提供するものである。

本発明において、ハロゲン原子とはフツ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プ
ロピル基などのような飽和炭化水素基でであり、
炭素数が３以上の場合枝分れ状または環状であつ
てもよい。低級アシル基とはアセチル基、プロピ
オニル基などのような脂肪族アシル基であり、炭
素数が４以上の場合枝分れ状または環状であつて
もよい。アルキレンとはメチレン、エチレン、プ
ロピレンなどのような飽和炭化水素鎖であり、炭
素数が２以上の場合枝分れを有していてもよい。
酸残基とは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ベ
ンゼンスルホニオキシ基またはｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基などのような無機酸または有機酸
の残基である。

本発明の一般式(1)で表わされるチオフエン誘導
体の抗カイヨウ作用は、アルキレンの結合位置及
び長さ、環状イミドの種類及び大きさなどによつ
て変化する。アルキレンの結合位置はチオフエン
環の２位である場合が好ましく、アルキレンの長
さは、両環状化合物を結ぶ鎖の炭素数が２または
３であるものが好ましい。環状イミドについて
は、５員環のコハク酸イミド誘導体が６員環のジ
グリコール酸イミドあるいはグルタル酸イミド誘
導体に比べ活性、毒性共にやや強い傾向を示す。

本発明の一般式(1)の化合物として、例えばＮ−
（２−チエニルメチル）コハク酸イミド、Ｎ−〔２
−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イミド、Ｎ
−〔２−（３−チエニル）エチル〕コハク酸イミ
ド、Ｎ−〔３−（２−チエニル）プロピル〕コハク
酸イミド、２−エチル−Ｎ−〔２−（２−チエニ
ル）エチル〕コハク酸イミド、２−メチル−Ｎ−
〔２−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イミド、
Ｎ−〔２−（５−アセチル−２−チエニル）エチ
ル〕コハク酸イミド、Ｎ−〔２−（５−ブロム−２
−チエニル）エチル〕コハク酸イミド、Ｎ−〔２
−（２−チエニル）エチル〕グルタルイミド、３
−メチル−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕グ
ルタルイミド、Ｎ−（２−チエニルメチル）ジグ
リコールイミド、Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチ
ル〕ジグリコールイミドなどをあげることがで
き、これらの中でＮ−〔２−（２−チエニル）エチ
ル〕コハク酸イミド、Ｎ−〔３−（２−チエニル）
プロピル〕コハク酸イミド、２−エチル−Ｎ−
〔２−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イミド、
３−メチル−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕
グルタルイミド、Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチ
ル〕ジグリコールイドなどが好ましい。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、例え
ば、一般式（式中のR₁およびＹは前記を同じ意味をもつ）
で表わされるアミノアルキルチオフエン誘導体
と、一般式（式中のR₂およびＸは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる環状酸無水物とを反応させることに
より製造することができる。この反応において、
一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物を不活性溶
媒、例えばキシレン中で10〜40時間加熱還流する
ことによつて１行程で目的化合物を得ることがで
きる。この方法は反応及び処理の簡便さまたは容
易さにおいて有利である。また、一般式(2)の化合
物と一般式(3)の化合物を不活性溶媒、例えば塩化
メチレン中室温で反応させて、一般式（式中のR₁，R₂，ＸおよびＹは前記と同じ意
味をもつ。ただし、R₂はカルボキシル基または
アミド基が結合しているメチレンのいずれにおい
て置換されていてもよい）で表わされるアミドカ
ルボン酸誘導体を製し、しかる後にこの化合物を
不活性溶媒、例えばキシレン中10〜40時間加熱還
流することによつても目的物を製造することがで
きる。この方法は中間で精製を加えることができ
るため最終目的物の純度の点で有利である。

本製造方法において原料としていられる一般式
(2)のアミノアルキルチオフエン誘導体は公知化合
物であり、公知の方法によつて容易に製造するこ
とができる。このような化合物としては、２−ア
ミノメチルチオフエン、２−（２−アミノエチル）
チオフエン、２−（３−アミノプロピル）チオフ
エン、３−（２−アミノエチル）チオフエン、５
−アセチル−２−（２−アミノエチル）チオフエ
ン、２−（２−アミノエチル）−５−ブロモチオフ
エンなどをあげることができる。もう一方の原料
として用いられる一般式(3)の環状酸無水物も公知
化合物であり、公知の方法によつて製造すること
ができる。このような化合物としては、明水コハ
ク酸、メチル無水コハク酸、エチル無水コハク
酸、無水グルタル酸、３−メチル無水グルタル
酸、無水ジグリコール酸などをあげることができ
る。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、更
に、一般式（式中のR₁およびＹは前記と同じ意味をもち、
Ａは酸残基である）で表わされる化合物と、一般
式（式中のR₂およびＸは前記と同じ意味をもち、
Ｍは水素原子またはアルカリ金属である）で表わ
される環状イミド誘導体とを塩基性物質の存在下
または非存在下に反応させることによつても製造
することができる。例えば一般式(5)の化合物と一
般式(6)の化合物でＭが水素原子である化合物とを
塩基性物質、例えば炭酸カリウムの存在下に不活
性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中50〜120
℃で10〜20時間加熱することによつて、あるいは
また、一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物でＭ
がアルカリ金属、例えばカリウム原子である化合
物とを不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド
中50〜120℃でで10〜20時間加熱することなどに
よつて目的化合物を製造することができる。本製
造方法に原料としていられる一般式(5)及び一般式
(6)の化合物はいずれも公知化合物であり、公知の
方法によつて容易に製造することができる。

本発明の一般式(1)の化合物でR₁がハロゲン原
子あるいは低級アシル基である化合物は、一般式
(1)の化合物でR₁が水素原子である化合物を通常
の方法でハロゲン置換あるいはアシル置換するこ
とによつても製造することができる。例えば、一
般式(1)の化合物でR₁が水素原子である化合物を
不活性溶媒、例えば含水酢酸中、等モルないしや
や過剰モルの臭素と０〜30℃で反応させることに
より、一般式(1)の化合物でR₁が臭素原子である
化合物を製造することができる。また、一般式(1)
の化合物でR₁が水素原子である化合物を、不活
性溶媒、例えば酢酸−クロロホルム混合溶媒中、
ルイス酸、例えば三フツ化ホウ素エーテル錯塩の
存在下に等モルないし過剰モルの無水酢酸と０〜
30℃で反応させることによつて、一般式(1)の化合
物でR₁がアセチル基である化合物を製造するこ
とができる。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般
式(2)で表わされるアミノアルキルチオフエン誘導
体と、これと等モルの一般式(3)で表わされる環状
酸無水物とを不活性溶媒、例えばキシレン中で10
〜40時間加熱還流する。反応終了後反応液を減圧
下に濃縮し、残留物を適当な有機溶媒、例えば塩
化メチレンに溶解し、希塩酸、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下にに留去し、
残留物を適当な方法で精製して目的物を得る。ま
たは、一般式(2)で表わされるアミノアルキルチオ
フエン誘導体と、これと等モルの一般式(3)で表わ
される環状酸無水物とを不活性溶媒、例えば塩化
メチレン中、室温で10分〜数時間かきまぜ、反応
終了後反応混合物を適当な方法で処理して、一般
式(4)で表わされるアミドカルボン酸誘導体を得
る。これを適当な不活性溶媒、例えばキシレン
中、10〜40時間加熱還流し、上記と同様に処理し
て目的物を得る。

あるいはまた、一般式(5)で表わされるチオフエ
ン誘導体と、これと等モルの一般式(6)で表わされ
る環状イミド誘導体とを不活性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド中50〜120℃で10〜20時間加熱
する。この際、一般式(6)の化合物でＭが水素原子
である化合物を用いる場合は、必要量よりやや過
剰の塩基性物質、例えば炭酸カリウムの存在下に
反応を行なう。反応終了後溶媒を減圧下に留去
し、残留物に適当な溶媒、例えば塩化メチレンを
加え、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去し、残留
物を適当な方法で精製して目的物を得る。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物は文献記
載の新規な化合物であり、種々の動物における実
験的カイヨウの発生に対し特異的な抑制作用を示
す。特にアスピリン負荷幽門結さつラツトにおけ
るカイヨウ発現に対しては、体重Kg当り数mgない
し百数十mgで50％の抑制効果を示す。従つて本発
明の一般式(1)で表わされる化合物は人間を含む哺
乳動物の胃、十二指腸カイヨウの予防及び治療に
きわめて有である。本発明は、このように医薬品
として有用な、新規なチオフエン誘導体を提供す
るものであり、その製造方法も合わせて提供する
ものである。

本発明の内容を以下の参考例及び実施例によつ
てさらに詳細に説明する。なお、参考例及び実施
例中の化合物の融点及び沸点はすべて補正であ
る。

参考例エチリデンコハク酸ジエチル18.3ｇと10％パラ
ジウム炭素0.3ｇにエタノール150mlを加え、常圧
で室温にて水素を付加させた。触媒をろ去後、ろ
液を減圧下に濃縮し、油状物のエチルコハク酸ジ
エチル12.3ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜）： 1730cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：0.91（3H，ｔ），1.0〜1.8（8H，ｍ），2.3
〜2.9（3H，ｍ），4.0〜4.3（4H，ｍ）エチルコハク酸ジエチル12.0ｇと水酸化ナトリ
ウム10ｇをメタノール50mlと水50mlの混液に溶か
し、室温で16時間かき混ぜた。反応液を塩酸で酸
性にしたのち、減圧下に濃縮した。残留物をアセ
トンに溶かし、不溶物をろ去したのち、ろ液を減
圧下に濃縮し、融点95〜96℃のエチルコハク酸
8.5ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1710cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：0.86（3H，ｔ），1.0〜1.8（2H，ｍ），2.2
〜2.7（3H，ｍ）エチルコハク酸5.0ｇを無水酢酸10ml中で１時
間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮したの
ち、残留油状物を減圧蒸留し、沸点106〜107℃／
7Torrのエチル無水コハク酸3.1ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜）： 1860cm^-1，1780cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.07（3H，ｔ），1.3〜2.3（2H，ｍ），2.5
〜3.4（3H，ｍ）実施例１２−（２−アミノエチル）チオフエン5.0ｇと無
水コハク酸4.0ｇをキシレン150ml中で12時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮したのち、残
留結晶を塩化メチレンに溶かし、希塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去したのち、残留結晶をベンセンより再
結晶し、融点138〜140℃のＮ−〔２−（２−チエニ
ル）エチル〕コハク酸イミド3.8ｇを得た。

元素分析値（C₁₀H₁₁NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.39 5.30 6.69 実測値 57.54 5.19 6.67 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1765cm^-1，1700cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：2.67（4H，ｓ），3.14（2H，ｔ），3.80
（2H，ｔ），6.8〜7.2（3H，ｍ）実施例２２−（２−アミノエチル）チオフエン6.8ｇとメ
チル無水コハク酸6.1ｇを塩化メチレン150ml中で
室温にて17時間かき混ぜたのち、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出した。水層を、塩酸で酸性とし
たのち、塩化メチレンで抽出し、水で洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物にキシレン100mlを加え、
39時間加熱還流させた。冷後、反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗つたのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
したのち、残留結晶をジエチルエーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、融点31.5〜32℃の２−メチル−
Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イミ
ド7.2ｇを得た。

元素分析値（C₁₁H₁₃NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.17 5.87 6.27 実測値 58.95 5.87 6.20 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1765cm^-1，1700cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：1.18（3H，ｄ），2.1〜3.2（5H，ｍ），3.62
（2H，ｔ），6.8〜7.4（3H，ｍ）実施例３２−（２−アミノエチル）チオフエン6.00ｇと
エチル無水コハク酸6.04ｇをキシレン100ml中で
16時間加熱還流させた。冷後、反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗つたのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留油状物を減圧蒸留して、沸点140〜141
℃／1Torrの２−エチル−Ｎ−〔２−（２−チエニ
ル）エチル〕コハク酸イミド8.21ｇを得た。

元素分析値（C₁₂H₁₅NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 60.73 6.37 5.90 実測値 60.96 6.41 5.94 赤外線吸収スペクトル（液膜）： 1780cm^-1，1700cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：0.83（3H，ｔ），1.0〜2.9（5H，ｍ），3.06
（2H，ｔ），3.71（2H，ｔ），6.7〜7.15（3H，
ｍ）実施例４無水コハク酸3.5ｇを塩化メチレン22ml中にけ
んだくさせ、室温でかき混ぜながら、３−（２−
アミノエチル）チオフエン4.5ｇを塩化メチレン
22mlに溶かした液を加え、1.5時間反応させた。
析出結晶をろ取し、融点125〜127.5℃の３−〔２
−（３−チエニル）エチルカルバモイル〕プロピ
オン酸7.7ｇを得た。

元素分析値（C₁₀H₁₃NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 52.84 5.77 6.16 実測値 52.62 5.71 6.11 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 3300cm^-1，1690cm^-1，1640cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：2.1〜2.5（4H，ｍ），2.72（2H，ｔ），3.1
〜3.5（2H，ｍ），6.9〜7.6（3H，ｍ），7.92
（1H，br），12.00（1H，br.s）３−〔２−（３−チエニル）エチルカルバモイ
ル〕プロピオン酸7.5ｇをキシレン85ml中で24時
間加熱還流させた。キシレンを減圧下に留去し、
残留結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒クロロホルム）で精製したのち、ベン
ゼン−ヘキサンより再結晶し、融点124〜125℃の
Ｎ−〔２−（３−チエニル）エチル〕コハク酸イミ
ド4.3ｇを得た。

元素分析値（C₁₀H₁₁NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.39 5.30 6.69 実測値 57.09 5.23 6.70 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1760cm^-1，1690cm^-1 核磁気共鳴スペクトルル（90MHz，CDCl₃） δ：2.64（4H，ｓ），2.95（2H，ｔ），3.80
（2H，ｔ），6.9〜7.4（3H，ｍ）実施例５２−アミノメチルチオフエン5.0ｇと無水コハ
ク酸4.4ｇを塩化メチレン100ml中で、室温にて17
時間かき混ぜたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液
でで抽出した。水層を塩酸で酸性としたのち、塩
化メチレンで抽出し、水で洗つたのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点131〜133℃の３−（２−チエニルメチル
カルバモイル）プロピオン酸を得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr）： 3325cm^-1，1700cm^-1，1650cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：2.2〜2.66（4H，ｍ），4.43（2H，ｄ），6.8
〜7.5（3H，ｍ），8.42（1H，ｔ），11.98
（1H，br.s）３−（２−チエニルメチルカルバモイル）プロ
ピオン酸をキシレン200ml中で、15時間加熱還流
させた。反応液を減圧下に濃縮したのち、残留物
を塩化メチレンに溶かし炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留
結晶をベンセン−ヘキサンより再結晶し、融点
100〜101℃のＮ−（２−チエニルメチル）コハク
酸イミド3.6ｇを得た。

元素分析値（C₉H₉NOSとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.36 4.65 7.17 実測値 55.73 4.66 7.17 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1770cm^-1，1695cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：2.68（4H，ｓ），4.70（2H，ｓ），6.8〜7.5
（3H，ｍ）実施例６コハク酸イミド2.55ｇと炭酸カリウム4.85ｇを
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlにけんだ
くし、室温でかき混ぜながら、２−クロルメチル
チオフエン3.10ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlに溶かした液を加え、100℃で17時間
反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、塩化メチ
レンを加え、水洗したのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残
留結晶をクロロホルム−ジエチルエーテル−ヘキ
サンで再結晶し、Ｎ−（２−チエニルメチル）コ
ハク酸イミド2.87ｇを得た。このものの物性は、
実施例５で得た化合物と同一であるこを示した。

実施例７２−（３−アミノプロピル）チオフエン5.0ｇと
無水コハク酸3.5ｇを塩化メチレン100ml中で、室
温にて一夜かき混ぜぜたのち、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性としたの
ち、塩化メチレンで抽出し、水で洗つたのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、融点点87〜88℃の３−〔３−（２−チエニ
ル）プロピルカルバモイル〕プロピオン酸7.7ｇ
を得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr）： 3320cm^-1，1695cm^-1，1630cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.82（2H，quin），2.3〜3.0（（6H，ｍ），
3.25（2H，ｑ），6.50（1H，br），6.7〜7.2
（3H，ｍ），11.45（1H，ｓ）３−〔３−（２−チエニル）プロピルカルバモイ
ル〕プロピオン酸7.6ｇにキシレン150mlを加え、
13.5時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮
したのち、残留物を塩化メチレンに溶かし、炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗つたのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去したのち、残留結晶をベンゼン−ヘキサンよ
り再結晶し、融点85〜88℃のＮ−〔３−（２−チエ
ニル）プロピル〕コハク酸イド3.2ｇを得た。

元素分析値（C₁₁H₁₃NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.17 5.87 6.27 実測値 59.27 5.96 6.27 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1770cm^-1，1695cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：2.00（2H，quin），2.62（4H，ｓ），2.88
（2H，ｔ），3.61（2H，ｔ），6.75〜7.15
（3H，ｍ）実施例８Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イ
ミド30ｇに酢酸15ml、クロロホルム10ml、無水酢
酸4.7ｇおよび三フツ化ホウ素エチルエーテル錯
塩7.8mlを加え、室温で28時間かき混ぜた。反応
液を水に注ぎ、１時間かき混ぜたのち、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を10％塩酸水溶
液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去したのち、残留結晶をベ
ンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点129.5〜
131.5℃のＮ−〔２−（５−アセチル−２−チエニ
ル）エチル〕コハク酸イミド3.3ｇを得た。

元素分析値（C₁₂H₁₃NO₃Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.35 5.21 5.57 実測値 57.24 5.16 5.36 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1760cm^-1，1690cm^-1，1650cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：2.53（3H，ｓ），2.73（4H，ｓ），3.19
（2H，ｔ），3.86（2H，ｔ），6.94（1H，
ｄ），7.57（1H，ｄ）実施例９Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕コハク酸イ
ミド3.15ｇを酢酸60mlと水25mlの混液に溶かし、
氷冷下にかき混ぜながら、臭素2.46ｇを酢酸10ml
に溶かした液を滴下した。室温で５分間反応させ
たのち、反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、水で洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留結晶
をベンゼン−ヘキサンより再結晶し、融点110〜
111℃のＮ−〔２−（５−ブロム−２−チエニル）
エチル〕コハク酸イミド3.90ｇを得た。

元素分析値（C₁₀H₁₀NO₂BrSとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 41.68 3.50 4.86 実測値 41.85 3.27 4.94 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1760cm^-1，1690cm^-1 核磁気共鳴スペクトルル（90MHz，CDCl₃） δ：2.58（4H，ｓ），2.96（2H，ｔ），3.67
（2H，ｔ），6.54（1H，ｄ），6.80（1H，ｄ）実施例 10 ２−（２−アミノチエル）チオフエン5.0ｇと無
水グルタル酸4.5ｇを塩化メチレン150ml中で、室
温にて24時間かき混ぜたのち、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性としたの
ち、塩化メチレンで抽出し、水で洗つたのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、融点61〜63℃の44−〔２−（２−チエニ
ル）エチルカルバモイル〕酪酸8.3ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr）： 3320cm^-1，1700cm^-1，1640cm^-1 核磁気共鳴スペクトルル（90MHz，d₆−
DMSO） δ：1.5〜1.9（2H，ｍ），2.0〜2.35（4H，ｍ），
2.92（2H，ｔ），3.32（2H，ｑ），6.7〜7.4
（3H，ｍ），7.90（1H，ｔ）４−〔２−（２−チエニル）エチルカルバモイ
ル〕酪酸8.3ｇのキシレン150mlを加え、39時間加
熱還流させた。冷後、反応液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗つたのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去したの
ち、残留結晶をベンゼン−ヘキサンより再結晶
し、融点82〜83.5℃のＮ−〔２−（２−チエニル）
エチル〕グルタルイド2.7ｇを得た。

元素分析値（C₁₁H₁₃NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.17 5.87 6.27 実測値 59.20 5.78 6.23 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1710cm^-1，1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：1.82（2H，quin），2.60（4H，ｔ），2.93
（2H，ｔ），3.88（2H，ｔ），6.8〜7.4（3H，
ｍ）実施例 11 ２−（２−アミノエチル）チオフエン6.9ｇと３
−メチル無水グルタル酸6.9ｇを塩化メチレン150
ml中で、室温にて17時間かき混ぜたのち、炭酸水
素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸
性としたのち、塩化メチレンで抽出し、水で洗つ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、油状物の３−メチル−４−
〔２−（２−チエニル）エチルカルバモイル〕酪酸
14.1ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜）： 3300cm^-1，1705cm^-1，1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.02（3H，ｄ），2.1〜2.5（5H，ｍ），3.05
（2H，ｔ），3.56（2H，ｑ），6.57（1H，
ｔ），6.75〜7.2（3H，ｍ），11.05（1H，ｓ）３−メチル−４−〔２−（２−チエニル）エチル
カルバモイル〕酪酸14.0ｇにキシレン150mlを加
え、24時間加熱還流させた。冷後、反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗つたのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去したのち、残留結晶をベンゼン−ヘキサンよ
り再結晶し、融点61〜62℃の３−メチル−Ｎ−
〔２−（２−チエニル）エチル〕グルタルイド4.1
ｇを得た。

元素分析値（C₁₂H₁₅NO₂Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 60.73 6.37 5.90 実測値 60.80 6.39 5.65 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1725cm^-1，1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：0.93（3H，ｄ），2.00〜3.05（7H，ｍ），
3.85（2H，ｔ），6.7〜7.4（3H，ｍ）実施例 12 ２−（２−アミノエチル）チオフエン3.88ｇと
無水ジグリコール酸3.55ｇをキシレン150ml中で
17時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し
たのち、残留物を塩化メチレンに溶かし、希塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順
次洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留結晶をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒、酢酸エ
チル：ベンゼン＝１：１）で精製したのち、ベン
ゼン−ヘキサンより再結晶し、融点117〜119℃の
Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕ジグリコール
イミド3.13ｇを得た。

元素分析値（C₁₀H₁₁NO₃Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 53.32 4.92 6.22 実測値 53.60 4.89 6.21 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1735cm^-1，1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，d₆−DMSO） δ：3.02（2H，ｔ），3.92（2H，ｔ），4.40
（4H，ｔ），6.85〜7.45（33H，ｍ）実施例 13 ２−アミノメチルチオフエン5.65ｇと無水ジグ
リコール酸5.80ｇをキシレン150ml中で、16時間
加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮したの
ち、残留物を塩化メチレンに溶かし、希塩酸、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗
つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、残留結晶をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（（溶出溶媒、酢酸エチ
ル：ベンゼン＝１：１）で精製したのち、ベンゼ
ン−ヘキサンより再結晶し、融点102〜104℃のＮ
−（２−チエニルメチル）ジグリコールイミド
5.01ｇを得た。

元素分析値（C₉H₉NO₃Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 51.17 4.29 6.63 実測値 51.19 4.33 6.80 赤外線吸収スペクトル（KBr）： 1730cm^-1，1675cm^-1 核磁気共鳴スペクトルル（90MHz，CDCl₃） δ：4.35（4H，ｓ），5.10（2H，ｓ），6.8〜7.3
（3H，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のR₁は水素原子、ハロゲン原子または
炭素数２〜４の低級アシル基であり、Ｙは炭素数
１〜６のアルキレンであり、R₂は水素原子また
は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｘは単
なる結合、酸素原子、メチレンまたはエチリデン
である）で表されるチオフエン誘導体。２一般式（式中のR₁は水素原子、ハロゲン原子または
炭素数２〜４の低級アシル基であり、Ｙは炭素数
１〜６のアルキレンである）で表されるアミノア
ルキルチオフエン誘導体と、一般式（式中のR₂は水素原子または炭素数１〜４の
低級アルキル基であり、Ｘは単なる結合、酸素原
子、メチレンまたはエチリデンである）で表され
る環状酸無水物とを反応させることを特徴とす
る、一般式（式中のR₁，R₂，ＸおよびＹは前記と同じ意
味をもつ）で表されるチオフエン誘導体の製造方
法。３一般式（式中のR₁は水素原子、ハロゲン原子または
炭素数２〜４の低級アシル基であり、Ｙは炭素数
１〜６のアルキレンであり、Ａは酸残基である）
で表される化合物と、一般式（式中のR₂は水素原子または炭素数１〜４の
低級アルキル基であり、Ｘは単なる結合、酸素原
子、メチレンまたはエチリデンであり、Ｍは水素
原子またはアルカル金属である）で表される環状
イミド誘導体とを、塩基性物質の存在下または非
存在下に反応させることを特徴とする、一般式（式中のR₁，R₂，ＸおよびＹは前記と同じ意
味をもつ）で表されるチオフエン誘導体の製造方
法。