JPH0448791B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ある種の４−［２−（５−アリール−
及びヘテロアリール−オキサゾリジン−２−オン
−３−イル）アルキル］安息香酸、及びそのエス
テル、グリシンアミド、オキサゾール及びチアゾ
リジンジオン誘導体から成る血糖低下薬に係る。 インシユリンは早くから発見され糖尿病の治療
薬として普及した。後になつて、スルホニルウレ
ア（例えばクロロプロパミド、トルブタミド、ア
セトヘキサミド、トラザミド）及びビグアニド
（例えばフエンホルミン）が発見され、経口血糖
低下薬として使用されるようになつた。しかしな
がら糖尿病の治療はまだ十分な状態ではない。合
成血糖低下薬が効かない約10％の糖尿病患者（
型糖尿病、インシユリン依存性真性糖尿病）で
は、毎日複数回のインシユリン注射を通常は患者
自身が行なう必要がある。また、インシユリンの
適当な投与量を決定するために尿又は血液中の糖
を頻繁に定量する必要がある。過剰量のインシユ
リン投与は低血糖症を誘発し、その結果として、
血中ブドウ糖の異常のごとき軽症、昏唾のごとき
重態等の様々な症状が発生し、死亡する場合もあ
る。インシユリン非依存性真性糖尿病（型糖尿
病）の治療には一般に、食事療法と運動と経口薬
例えばスルホニルウレアとの組み合わせが使用さ
れ、より重態の場合にはインシユリンが使用され
る。しかしながら不幸なことに、臨床使用可能な
血糖低下薬は別の副作用を伴うのでその使用には
制約がある。また、患者によつては、１つの薬剤
が無効であるが別の薬剤は有効であるような症例
も見られる。従つて、副作用が少なくまた別の薬
剤が無効な症例に対しても有効に作用し得る血糖
低下薬の必要性は極めて明らかである。 上記の血糖低下薬以外にも、多くの化合物がこ
の種の活性をもつことが報告されている
［Burger′s Medicinal Chemistry、Fourth
Edition、Part、John Wiley and Sons、N.Y.
（1979）、pp.1057−1080］。 その後、Schnur、米国特許第4332952号、第
4342771号、第4367234号及び第4617312号は、
種々のクラスの５−アリール−及び５−ヘテロア
リール−置換オキサゾリジン−及びチアゾリジン
−２，４−ジオンを開示し、Kawamatsu等、米
国特許第4461902号はある種のｐ−置換−５−ベ
ンジルチアゾリジン−２，４−ジオンを開示し、
Holland、米国特許第4430337号はある種の５−
脂環式−置換オキサゾリジン−２，４−ジオンを
開示している。これらはすべて血糖低下活性をも
つと報告されている。より最近には、Eggler等
が式 ［式中の点線は任意の二重結合を示し、 ｎ＝０、１又は２、 ＸはＯ、Ｓ、SO、SO₂、CH₂、CO、CHOH又
はNR^x、R^xはアシル基、 R^yはＨ、CH₃又はC₂H₅であり、 Ｘを含む複素環の２，３−位が種々の置換基で
任意に置換されてもよい］ で示されるタイプの血糖低下性チアゾリジン−
２，４−ジオンを開示している。 また、式 に包括される化合物が血糖低下薬及び糖尿病治療
薬として最近発表された。これらを以下に要約す
る。 Smith等、米国特許4309443号 （R^j＝Ｈ、Ｆ、Cl、CF₃、R^k＝Ｈ、Ｆ、Cl、R^p
＝OH、R^q＝Ｈ、R^s＝Ｈ、CH₃、ｍ＝１〜５、R^t
＝CH＝CH−COOH）： Ainsworth等（）、米国特許第4338333号 （R^j、R^k、R^p、R^q及びR^sはSmith等と同じ、ｍ
＝１〜６、R^t＝０−Z^a−CO₂H（Z^a＝炭素10個以
下のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレ
ン）： Mills等、米国特許第4391826号 （R^j＝Ｈ又はｏ−Ｆ、R^k＝Ｈ、R^p＝OH、R^q＝
Ｈ、R^s＝Ｈ、CH₃又はC₂H₅、ｍ＝２、R^t＝OH、
アルカノイルオキシ、CONH₂、CONHCH₃、
COOCH₃又はCOOC₂H₅）； Ainsworth等（）、米国特許第4478849号（R^j、
R^k、R^p、R^q、R^s及びｍはAinsworth等（）と
同様、R^t＝COOH又はその塩、エステル又はア
ミド）： Hindley、米国特許第4593023号（R^j＝Ｈ、ハロ
ゲン、CF₃、R^k＝Ｈ又はハロゲン、R^p及びR^qは
結合した炭素及び窒素と共に２−オキソモルフオ
リン環を形成、R^s＝Ｈ又はCH₃、ｍ＝１又は２、
及びR^t＝−Ｏ（CH₂）_aCO₂H又は−COOH又はそ
のエステルでR^tの式中のａ＝１〜６）： Cantello、米国特許第4607033号 （R^j、R^k、R^s、R^t及びｍはHindleyと同義、R^p
及びR^qは結合した炭素及び窒素と共にモルフオ
リン又はホモモルフオリン環を形成： Ainsworth等（）、米国特許第4596800号 （R^j、R^k、R^p、R^t及びｍはHindleyと同義、R^p
及びR^qは結合した炭素及び窒素と共に２−ヒド
ロキシモルフオリン環を形成）： Ainsworth等（）、欧州特許出願第40915号 （R^j＝ｍ−CH₃、R^k＝Ｈ、R^p＝OH、R^q＝Ｈ、
ｍ＝１〜３、R^t＝−COOH）： Borge等、欧州特許出願第142102号 R^j＝Ｈ、ハロゲン又はCF₃、R^k＝Ｈ又はハロゲ
ン、R^p＝OH、R^q＝アルキル、ｍ＝１又は２、R^t
＝−Ｏ（CH₂）_aCO₂H又は−COOH又はそのエス
テル）。 本発明の目的は、式 ［式中、 R^bは Ｘ及びX¹は各々別々にＨ、Cl、Ｆ又はCF₃、 Ｙは −COOR¹、

【式】

【式】あるいは

【式】 R^a、R¹、R²及びR³は各々別々にＨ又はCH₃、及
び、R⁴はCH₃又はCF₃を示す］ で示される血糖低下性の5RSラセミ及び5R光学
活性のオキサゾリジン−２−オン化合物、及び、 式中のＹが のときは薬剤として許容されるその酸付加塩、及
び、 式中のＹが−COOH又は のときは薬剤として許容されるカチオン塩を提供
することである。 式（）の本発明の化合物の全部ではないが少
なくともいくつかは血中コレステロール濃度を低
下させる特性をもち、従つて心血管疾患の発症抑
制に有効である。糖尿病患者においては心血管疾
患の併発が有力な死因になり易い。この観点か
ら、本発明化合物の上記特性は、糖尿病治療にお
いて特に有効な補佐効果を発揮する。 式（）のオキサゾリジン−２−オン化合物
は、環の５−位に非対称炭素、例えば をもち、Ｒ−又はＳ−立体配置で存在し得る。 「5RSラセミ」なる表現は、等量の5R及び5S
異性体を含む分割されていない本発明化合物を意
味する。5R光学活性なる表現は、環５位にＲ立
体化学をもつ分割された本発明化合物を意味す
る。本発明化合物の血糖低下活性は完全に又はほ
ぼ完全に該5R異性体中に存在する。 「薬剤としてに許容されるカチオン塩」なる表
現は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカ
リウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ム及びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩、並びに、有機アミン例えばベンザチン
（Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフエネチルアミン）、ジエチルアミ
ン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２
−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオー
ル）、プロカイン等との塩を意味する。特に好ま
しい塩はナトリウム塩である。 「薬剤として許容される酸付加塩」なる用語
は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸
塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メシル酸塩、
マレイン酸塩、こはく酸塩のごとき塩を意味す
る。 前記の式（）の化合物において、調製容易で
血糖低下活性が概して高いという観点から好まし
い Ｙは−CONHCH₂CONH₂及び であり、R⁴の大きさにかかわりなく後者のほう
が好ましい。好ましいR^aはメチルである。好ま
しいＸはｍ−Cl、ｐ−Cl、ｍ−Ｆ及びｍ−CF₃で
あり、特にｍ−Clで、X¹が水素であるか、又は
ＸとX¹とが３，４−ジクロロであるのが好まし
い。 単位重量当たり最大の血糖低下活性をもつ光学
活性5R化合物はラセミ5RS化合物より好ましい。
R^aがメチルのとき、環窒素に隣接の炭素、即ち
化合物を４−［２−（５−置換−オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）アルキル］安息香酸誘導体
と命名したときの数え方では側鎖

【式】

【式】 の２−位に第二の非対称中心が生じる。この場
合、2R−（5R光学活性体は対応するジアステレ
オマー2S−（5R−異性体より好ましく、また2R
−（5R／2S−（5S［RR／SS］ラセミ化合物は2R
−（5R／2S−（5S［RS／SR］ラセミ化合物より好
ましい。 好ましい種は上記の好ましいＸ、R^a及びＹの
組み合わせによつて容易に定義される。 本発明の目的はまた、血糖低下に有効な量の式
（）の化合物と薬剤として許容される担体とを
含む製剤、及び、血糖低下に有効な量の前記式
（）の化合物で哺乳類を処置する哺乳類の過血
糖症の治療方法を提供することである。 本発明の血糖低下性酸（、Ｙ＝COOH）は
好ましくは、流れ図１に要約した反応シーケンス
で容易に調製され得る。この流れ図においては、
式（）の化合物が と書き直されており、R^a、R^b及びＹは前記と同
義であり、 である。 ジアステレオ異性体の混合物から成る中間体(D)
は、前出のAinsworth等（）及び（）によつ
て包括的に開示され、そのいくつかは血糖低下剤
として特定的に記載され、該文献に記載された方
法のいずれかを用いて調製され得る。 流れ図１によれば、酸化合物（、Ｙ＝
COOH）は一般に右側部分と左側部分、即ち、
(A)／（A′）と(B)／（B′）とから調製され、一方
がアミンで他方がケトン又はアルデヒドであり、
最初にイミン(C)／（C′）を形成する。イミンは、
水と共沸する以外は反応不活性の溶媒中でアミン
とカルボニルとを結合することによつて容易に形
成される。溶媒としてベンゼン及びトルエンを使
用した場合には、形成された水を還流及び回収に
よつてDean−Starkトラツプで容易に除去できる
のでこの両者が特に有効な溶媒である。ベンゼン
を使用した場合には、常圧のベンゼンの還流温度
で反応が容易に進行するのでベンゼンがより好ま
しい。次に、従来同様にメタノール中の過剰
NaBH₄を使用して中間イミン(C)を還元する。こ
の還元は、例えば０〜50℃の穏やかな条件下で容
易に行なわれる。注目すべきはこれと同時に、
（C′）のケトンカルボニル基が還元されてカルビ
ニル基になることである。出発物質(A)又は（B′）
がラセミ化合物でR^aがメチルのとき、生成物(D)
は一対のジアステレオマーラセミ化合物である。
同様に、R^aがメチルでβヒドロキシアミン(A)の
光学活性Ｒ変種を使用する場合、生成物は２つの
光学活性ジアステレオ異性体を含むであろう。原
則として、ラセミ化合物であるか光学活性化合物
であるかにかかわりなく、これらのジアステレオ
マー対はこの段階でクロマトグラフイー又は分別
晶出のごとき方法で分離され得る。例えば、前出
のAinsworh（）では、Ｘ＝ＨでR^a＝CH₃の化
合物(D)のジアステレオマーラセミ対の１つを（立
体構造を特定することなく）分離した。現在で
は、以下に説明するごとく、かかる分離を次の段
階に延期するのが好ましい。 この方法の変形は当業者に明らかであろう。例
えば、エチル又はベンジルのごとき別のエステル
基をメチル基に置換してもよい。更に化合物 を流れ図１の右側の（A′）に置換して を生成し、これを還元して化合物(D)を生成しても
よい。更に別の変形では、メタノール中の水素化
ホウ素ナトリウムの代わりに反応不活性溶媒中の
貴金属触媒を用いて水素添加を行なつてもよい。
又は標準還元性アミン化（還元性アルキル化）条
件下に２段階処理を１段階処理に変更してもよ
い。いずれの場合にも、水素と貴金属触媒とを使
用するときには水素化分解によるベンジリツクヒ
ドロキシ基の減損を阻止するために穏やかな条件
下で処理する配慮が必要である。 本文中の前出及び後出の「反応不活性溶媒」な
る表現は、出発物質、試薬、中間物質又は生成物
と所望生成物の収率を低下させるような相互作用
を生じない溶媒を意味する。 次に、式(D)の中間体を０〜50℃で第三アミンの
存在下にCH₂Cl₂のごとき反応不活性溶媒中のメ
チルクロロホーメートと反応させ、式 の中間カーバメートを形成する。 この中間カーバメートは通常は粗生成物の状態
で単離される。これを次にやはり０〜50℃で水性
有機溶媒中の過剰の強酸（例えばNaOH）と反
応させ、環化によるオキサゾリジノンの形成とメ
チルエステルの加水分解による式（）のカルボ
ン酸［Ｙ＝COOH］の形成とを同時に行なわせ
る。反応混合物を酸性化し有機溶媒に抽出するこ
とによつて前記カルボン酸が通常は遊離酸として
単離される。 R^aがメチルの（及び分離が早い段階に行なわ
れない）場合、最初に形成された生成物は、出発
アミンがラセミのときは２dl対又はラセミ化合物
（RR／SS及びRS／SR）の混合物であり、アミ
ンが光学活性のときは２つの光学活性ジアステレ
オ異性体の混合物であろう。いずれの場合にも、
これらの異性体材料はカラムクロマトグラフイー
によつて容易に分離され得る。一般に、極性の大
きいRR／SSラセミ化合物又は2S−（5Rジアステ
レオ異性体が血糖低下薬としてより有効である。 式（）［Ｙ＝COOH］の化合物の合成に必要
な出発材料は、市販商品として又は文献に記載の
方法で容易に入手できる。例えば、ラセミ２−ア
ミノ−１−フエニルエタノールは市販商品として
入手するか又は類似体と同じくCollin等、J.Med.
Chem.、vol.13、pp.674−680（1970）及び
Lednicer等、loc.cit.；vol.11、pp.1258−1262
（1968）の方法で調製できる。光学活性Ｒ−２−
アミノ−１−アリール−又はヘテロアリールエタ
ノール類似体は一般に、光学活性酸とのジアステ
レオマー塩を形成することによつて対応するラセ
ミ化合物の分割によつて調製され得る。例えば、
Ｒ−２−アミノ−１−フエニルエタノールは後述
の調製例３によつて調製される。フエニルグリオ
キサルも市販商品として入手するか又はその類似
体と同じく前出のAinsworth等（）の方法及び
Reedの欧州特許出願第201221号に記載の方法で
調製できる。４−（２−オキソプロピル）安息香
酸メチル及び４−（２−アミノエチル）安息香酸
メチル及びRS−、Ｒ−及びＳ−４−（２−アミノ
プロピル）安息香酸メチルはいずれも前出の
Ainswort等（）の方法で調製され得る。 式（）［Ｙ＝COOH］の血糖低下酸はまた、
流れ図２で示すように（この図では式の化合物
がR^c−Ｙと書き直されている）、式（）［Ｙ≠
−COOH］の血糖低下化合物を得るための中間
物質として使用され得る。一般に、従来の方法、
例えば30〜100℃で反応不活性溶媒中の過剰の塩
化チオニルとの反応によつて酸をまず酸塩化物(E)
に変換する。この場合の至適溶媒はベンゼンであ
り、反応混合物の還流温度で反応を行なう。反応
が終了すると、溶媒と余剰の試薬とを最終的には
高真空下のストリツピングによつて除去するだけ
でよい。 式（）［Ｒ＝−CONR¹CH₂CONR²R³］のグ
リシンアミドは、０〜50℃で同時に形成される
HClを中和するに十分な量の第三アミン（例えば
トリエチルアミン）の存在下にCH₂Cl₂のごとき
反応不活性溶媒中でグリシンアミド又は適当な誘
導体、即ち HNR¹CH₂CONR²R³ と酸塩化物とを反応させることによつて直接調製
され得る。グリシンアミドは従来同様に、グリシ
ンメチルエステル又はサルコシンメチルエステル
から得られる。 好ましい代替方法として、グリシンメチルエス
テル又はサルコシンメチルエステルと酸塩化物(E)
とを最初に反応させてメチルエステル(F)を形成す
ることによつて式（）のグリシンアミドを調製
してもよい。反応は通常、同時に生成するHClを
消費するに少なくとも十分な量の第三アミン（例
えばトリエチルアミン）の存在下にCH₂Cl₂のご
とき反応不活性溶媒中で行なわれる。温度は臨界
的ではないが一般に０〜50℃が適当である。遊離
塩基の形態のグリシン又はサルコシンメチルエス
テルを所望溶媒中で対応する塩酸塩からin situ
に形成し、グリシン又はサルコシンメチルエステ
ルの乾燥溶液に酸塩化物及び第三アミンを添加す
るだけの方法が有利である。 得られたメチルエステル(F)を次に適当なアミン
HNR²R³［NH₃、NH₂CH₃又はNH（CH₃）₂］と反
応させ式（）［Ｙ＝−CONR¹CH₂CONR¹R²］
の所望のグリシンアミドを形成させる。通常は、
０〜50℃で反応不活性溶媒中の過剰量のアミンと
エステルとを接触させ、好ましくは、０〜50℃で
エステル(F)のメタノール溶液を気体アミンで飽和
させることによつて反応を生じさせ室温で反応を
完了させる。 ２−（置換）−５（アシルアミノ）アキサゾール、
即ち、式（） ［式中、Ｙは の化合物を調製したい場合は、20〜50℃で
CH₂Cl₂のごとき反応不活性溶媒を任意に存在さ
せCF₃COOHのごとき強酸触媒の存在下にグリシ
ンアミド（）［Ｙ＝−CONH−CH₂−CONH₂］
を、（R⁴がCF₃のときは）無水トリフルオロ酢酸
又は（R⁴がCH₃のときは）無水酢酸と反応させ
る。一般に、R⁴がCH₃のときはより厳しい条件
（非希釈、50℃）を使用し、R⁴がCF₃のときはよ
り緩やかな条件（溶媒に希釈、室温）を使用す
る。 式（）［R^a＝COOCH₃］のメチルエステルを
調製したい場合、第三アミンの存在下に酸塩化物
(E)を過剰のメタノールと反応させるのが有利であ
る。または、エーテル／メタノールのごとき反応
不活性溶媒中でジアゾメタンと反応させる従来の
方法によつて酸からメチルエステルを直接調製し
てもよい。酸をメチルエステルに変換するために
その他の従来方法、例えば混合無水物法を使用す
ることも可能であることは当業者に明らかであろ
う。 メチルエステルはまた、式（）［式中Ｙは で示される（チアゾリジン−２，４−ジオン−５
−イル）メチル基］ で示される化合物の調製中間体としても適当であ
る。 従つて、流れ図２の右側部分によれば、メチル
エステルの従来通りのLiAlH₄還元によつてヒド
ロキシメチル化合物(G)が生成し、従来通りの
MnO₂酸化によつてアルデヒド(H)が生成する。最
後に、アルデヒド(H)を高温（125〜175℃）でジメ
チルアミドのごとき反応不活性溶媒中で酢酸ナト
リウムのごとき塩基の存在下にチアゾリジン−
２，４−ジオンと縮合させ、中間体ベンジリデン を生成する。これを例えば０〜50℃好ましくは室
温でメタノールのごとき反応不活性溶媒中で過剰
のナトリウムアマルガムで還元し、任意に生成物
をカチオン塩として単離する。 本発明の化合物の薬剤として許容されるカチオ
ン塩はより一般的には、助溶媒中で通常は１当量
の適当な塩基と酸形の塩とを反応させることによ
つて調製され得る。代表的な塩基は、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシ
ド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベ
ンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチル
アミン、ピペラジン及びトロメタミンである。塩
は濃度乾固又は非溶媒の添加によつて単離され
る。いくつかの場合には、所望のカチオン塩を沈
殿させる溶媒を使用し酸の溶液と種々のカチオン
塩（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マ
グネシウム）の溶液とを混合することによつて塩
を調製するか又は濃縮及び非溶媒の添加を用いて
塩を単離し得る。 薬剤として許容される付加塩はまた、本発明の
化合物の塩基形と同じく１当量の適当な付加酸と
を助溶媒中で反応させることによつて形成され得
る。代表的な酸はHCl、HNO₃、H₂SO₄（0.5モル
当量で硫酸塩、１モル当量で硫酸水素塩形成）、
CH₃SO₃H及びｐ−CH₃C₆H₄SO₃Hである。酸付
加塩はカチオン塩と同様にして単離される。 前記に定義した式（）の化合物は抗糖尿病薬
として臨床使用し易い形態である。この臨床使用
に必要な活性は以下の手順によるob／obマウス
の血糖低下試験によつて決定できる。 ５〜７週齢のC57BL／6J−ob／obマウス
（Jackson Laboratory、Bar Harbor、Maineか
ら入手）を標準的な試験動物飼育条件に従つて５
匹ずつケージに入れた。１週間の順化期間後、処
置に先立つて動物を計量し、眼球瀉血によつて
25μの血液を採取した。血液標本を直ぐに2.5
mg／mlのフツ化ナトリウムと２％のナトリウムヘ
パリンとを含有する生理食塩水で１：５に希釈
し、氷の上に保持して代謝物質分析を行なつた。
次に動物に、薬剤（５〜50mg／Kg）、ポジテイブ
コントロール（50mg／Kgのシグリタゾン；米国特
許第4461902号；Sohda等、Chem.Pharm.Bull.、
vol.32、pp.4460〜4465、1984）、又は賦形剤の投
与を５日間毎日継続した。どの薬剤も0.25重量／
容量％のメチルセルロースから成る賦形剤中で投
与した。５日目に動物を再度計量し、（眼球経路
で）瀉血して血液代謝物質のレベルを測定した。
新しく採取した標本を室温で10000×ｇで２分間
遠心した。上清のブドウ糖分析を、齢えば
ABA200Bichromatic Analyzer（Abbott
Laboratoriesの登録商標、Diagnostics
Division、820Mission Street、So.Pasadena、
CA91031）により、Ａ−gent（同じく前出の
Abbott Laboratoriesの登録商標）ブドウ糖UV
試薬系（ヘキソキナーゼ法）を使用し、20、60及
び100mg／dlの標準を使用して行なつた。これは、
Richterich and Dauwalder、Schweizerische
Medizinische wochenschrift、vol.101860（1971）
の方法の変形である。次に、血漿ブドウ糖を式 血漿ブドウ糖（mg／dl）＝標本値×５×1.67＝
8.35×標本値 ［式中、５は希釈率、1.67は血漿ヘマトクリツト
調節（ヘマトクリツト40％と仮定）］ によつて算出した。 賦形剤を投与した動物は、実質的に変らない血
糖ブドウ糖レベル（例えば250mg／dl）を維持し
ていたが、ポジテイブコントロール動物はブドウ
糖レベルの低下（例えば130mg／dl）を示した。
被検化合物の成績をブドウ糖標準化％に換算して
示す。例えば、ポジテイブコントロールと同じブ
ドウ糖レベル（例えば130mg／dl）を100％とす
る。賦形剤コントロールをポジテイブコントロー
ルとの中間のブドウ糖レベル（例えば190mg／dl）
を50％とする。ポジテイブコントロールの1.25倍
低いブドウ糖レベル（例えば100mg／dl）を125％
とする。以下同様に換算する。 式（）の化合物は投与量10mg／Kgで典型的に
は21％〜127％のブドウ糖標準化を示し、活性の
大きい化合物は71％〜127％の範囲である。例え
ば、式（） ［式中、R^bはｍ−クロロフエニル、R^aはCH₃及
びＹは

【式】あるいは− CONHCH₂CONH₂ で示される光学活性2R−（5R化合物はいずれも
投与量10mg／Kgで100％のブドウ糖標準化を示す。 式（） ［式中、R^bはｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロ
フエニル又はｐ−フルオロフエニル、R^aはCH₃
及びＹは

【式】−CONHCH₂CONH₂ あるいは のラセミRR／SS化合物は一般に10mg／Kgでより
活性の範囲71％〜127％を示す。 本発明化合物がまた有効なコレステロール低下
特性をもつという結論は、後述する実施例22の生
成物であるラセミRR／SS2−［４−（２−（５−
（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル）プロピル］フエニル］５−（トリ
フルオロアセチルアミノ）オキサゾールを使用し
た以下の実験に基づいて得られた。Jackson
Laboratoriesから得られたマウス（C57BR／cdJ
株）を我々の実験室で自由に水を与え標準実験食
を与えて２〜４週順化させた後に６〜12週齢で使
用した。動物を各グループ６〜８匹の３グループ
に無作為に分割した。１つのグループには標準実
験食を続けて与えた。残りの２つのグループに
は、0.75％のコレステロールと31％のシヨ糖と
15.5％の澱粉と20％のカゼインと17％のセルロー
スと4.5％のコーン油と５％のヤシ油と0.25％の
コリン酸と４％の塩と２％の混合ビタミンとを含
む実験食を18日間続けた。経口ガバージユ（胃管
栄養）の最終５日間は、毎日午前９〜11時に、対
照グループには５ml／Kgの賦形剤（0.25％メチル
セルロース）を投与し、被検グループには薬剤／
賦形剤中で20mg／Kg）を投与した。投与４日目の
午後５時以後動物を一晩絶食させ、翌朝に被検グ
ループに５回目の最後の薬剤投与を行なつてその
３時間後に動物を断頭によつて殺した。体幹から
血液を採取し凝固させて血餅とし、Abbott VP
自動分析器を使用し、血清のエンザイムアツセイ
を行なつてHDLコレステロール、LDLコレステ
ロール及びVLDLコレステロール並びに総コレス
テロールを測定し、以下の結果を得た。

【表】 ール食
高コレ 60 45 105 1.3
ステロ
ール食
〓薬剤
LDL／VLDLコレステロールレベル、総コレ
ステロールレベルに基づいて判断するか又は
LDL／VLDL／HDL比に基づいて判断するかに
かかわりなく被検薬剤は極めて好ましい結果を示
した。 血糖低下剤として使用されるか又は血中コレス
テロールレベルの低下に使用されるか又は双方の
効果を得るために使用されるかにかかわりなく、
式（）の化合物は経口又は非経口的にヒトを含
む哺乳類に臨床的に投与され得る。投与が簡単で
ありまた注射に伴う苦痛及び刺激がないので経口
投与が好ましい。しかしながら、疾患又はその他
の異常によつて経口投与後の薬剤の嚥下ができな
い患者又は吸収が正常でない患者の場合には、薬
剤が非経口投与される。いずれの投与経路でも、
投与量は患者の体重１Kg当たり１日約0.10〜約50
mg／Kgの範囲、好ましくは約0.10〜約10mg／Kgの
範囲であり、この量が一回に服用されてもよく又
は分服されてもよい。しかしながら、治療される
個々の患者に対する投与量は主治医が決定する。
主治医は、最初は少量を投与し次第に量を増加し
て最適投与量を決定する。最適投与量は、使用さ
れる特定化合物及び治療される患者次第で異な
る。 化合物は一般に、化合物又は薬剤として許容さ
れるその塩を、薬剤として許容される担体又は希
釈剤と共に含有する製剤の形態で使用される。薬
剤として許容される適当な担体は、不活性固体充
填剤又は希釈剤及び水性又は有機性の無菌溶液を
含む。活性化合物はかかる製剤中に、前記範囲の
所望投与量を与えるに十分な量で存在する。従つ
て、経口投与のためには、化合物を固体又は液体
の適当な担体又は希釈剤と組み合わせてカプセル
剤、錠剤、散剤、シロツプ剤、溶液剤、懸濁液剤
等を形成する。所望の場合製剤が、香料、甘味
料、賦形剤等のごとき追加成分を含有し得る。非
経口投与のためには、化合物を水性又は有機性の
無菌媒体と組み合わせて注射可能な溶液又は懸濁
液を形成する。例えば、ゴマ油又は落花生油、水
性プロピレングリコール等に溶解した溶液、並び
に薬剤として許容される水溶性酸を付加して化合
物の酸付加塩の水溶液を使用し得る。このように
調製した注射可能な溶液を静注、腹腔内注射、皮
下注射、又は筋肉内注射によつて投与し得る。ヒ
トには筋肉内投与が最も好ましい。 次に本発明の実施例を説明するが、本発明がこ
れらの実施例の個々の細部に限定されないことは
理解されよう。 実施例 １ ラセミ４−［２−（５−（３−クロロフエニル）
オキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロピ
ル］安息香酸 （式、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄、Ｙ＝
COOH） ステツプ１ ２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミン（24.4ｇ、0.142mol）と４−（２−オ
キソプロピル）安息香酸メチル（26ｇ、
0.135mol）とを混合し、500mlのトルエン中で３
時間還流し、形成されたH₂Oをデイーン−スタ
ークトラツプで収集した。反応混合物を冷却し、
溶媒を除去すると中間体４−［２−（２−（３−ク
ロロフエニル）−２−ヒドロキシエチルイミノ）
プロピル］安息香酸メチルが得られた。 ステツプ２ ステツプ１のイミンの全バツチを０℃の冷
CH₃OHに入れた。温度を10℃未満に維持して撹
拌し、NaBH₄（48ｇ）を１時間で少量ずつ添加し
た。次に混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下に
濃縮して減容し、1000mlのH₂Oで希釈し、750ml
のCHCl₃を３回用いて抽出した。有機相を合わせ
て飽和NaClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒
を除去し、残渣を最小量の2.5％のCH₃OH／
CH₂Cl₂に入れ、10％のCH₃OH／CH₂Cl₂を溶離
剤として用いてシリカゲルで過し、溶媒を除去
すると油状の４−［２−（２−（３−クロロフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］
安息香酸メチル36.0ｇが得られた。 ステツプ３ ステツプ２の生成物（36ｇ、0.103mol）を500
mlのCH₂Cl₂に溶解し、撹拌し、０℃に冷却した。
トリエチルアミン（16.8ml、0.120mol）を添加
し、次にクロロぎ酸メチル（9.3ml、0.120mol）
を５分間で添加した。混合物を加熱し、室温で２
時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（３ml）
とクロロぎ酸メチル（２ml）とを添加し、混合物
を更に２時間撹拌し、溶媒を除去し、残留ガムを
500mlのCH₃OHと500mlのテトラヒドロフランと
に入れ、０℃に冷却した。NaOH（1N、500ml）
を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、真空下
に750mlに濃縮し、冷10％HClで酸性化し、750ml
の酢酸エチルを３回用いて抽出した。有機相を合
わせて飽和NaClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
溶媒を除去し、１：１酢酸エチル：ヘキサン／５
％CH₃CO₂Hを溶離剤として使用しシリカゲルの
クロマトグラフで処理した。初期に溶出した生成
物は、標題生成物の極性の小さいRS／SRジアス
テレオマーdl対（150ｇ）であり、これは血中ブ
ドウ糖を低下させる効果が小さい。後期に溶出し
た極性の大きい分画を合わせて溶媒を除去する
と、より活性のRR／Ｓジアステレオマーdl対
（13.3ｇ）が得られた。 m.p.157−158℃。 C₁₉H₁₈O₄NClの分析 計算値 Ｃ、63.42；Ｈ、5.05；Ｎ、3.89％ 測定値 Ｃ、63.26；Ｈ、4.98；Ｎ、3.79％ 実施例 ２〜６ 付加的な式のラセミ化合物［R^a＝CH₃及び
Ｙ＝COOH］ 適当な２−（置換フエニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミン及び４−（２−オキソプロピル）安息
香酸メチルを用い、実施例１の段階的方法を使用
して以下に示す付加的な式［式中R^a＝CH₃及
びＹ＝COOH］の化合物を調製し、各々をクロ
マトグラフ処理してラセミRS／SR（極性小）及
びRR／SS（極性大）ジアステレオマー（±）対
に分割した。 実施例No. R^b ２ ４−ClC₆H₄ ３ ２−ClC₆H₄ ４ ３−CF₃C₆H₄ ５ C₆H₅ ６ ３−FC₆H₄ 実施例 ７ ラセミ４−［２−（５−［３−（トリフルオロメチ
ル）フエニル］−オキサゾリジン−２−オン−
３−イル）エチル］安息香酸 ｍ−（トリフルオロメチル）フエニルグリオキ
サル（2.5ｇ）とｐ−（２−アミノエチル）安息香
酸メチルとをベンゼン中で３時間還流して水を共
沸によつて除去し次に溶媒を除去してイミンを得
た。イミンを100mlのCH₃OHにいれ、NaBH₄
（2.5ｇ）を0.5時間で添加し、混合物を12時間撹
拌した。H₂O（100ml）を添加し、混合物を150ml
のCHCl₃を２回用いて抽出した。有機相を合わせ
て飽和NaClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒
を除去し、19：１のCH₃OH：CHCl₃を溶離剤と
して用い残渣を短いシリカゲルカラムで過し
た。５つの分画のうちの分画４及び５を合わせて
溶媒を除去し、精製された４−［２−（３−トリフ
ルオロメチル）フエニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ］安息香酸メチルを得た。次にこれを実
施例１のステツプ３の方法で処理して標題生成物
を得た。 実施例 ８ 光学活性４−［2R−及び2S−（5R−（３−クロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−
イル）プロピル］安息香酸 Ｒ−２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミン及びラセミ４−（２−オキソプロ
ピル）安息香酸メチルを実施例１の段階的方法で
処理して極性の小さい2S（5R−及び極性の大きい
2R（5R−の標題生成物を得た。 実施例 ９ ラセミRR／SS4−［２−（５−（３−クロロメチ
ル）フエニル］−オキサゾリジン−２−オン−
３−イル）プロピル］安息香酸メチル 標準方法を用い、Ｎ−メチル−N′−ニトロ−
Ｎ−ニトロソグアニジンと40％KOHとエーテル
とからエーテル中の過剰ジアゾメタンを調製し
た。実施例１の極性の大きい（RR／SS）標題化
合物（50mg）を10mlのエーテルに懸濁させ、２ml
のCH₃OHを添加して溶解した。液体を０℃に冷
却し、エーテル中の過剰CH₂N₂を添加した。０
℃で20分間及び室温で２時間撹拌後、混合物から
溶媒を除去し、半固体残渣を得た。これを最小量
のCH₂Cl₂に入れ、１：49のCH₃OH：CH₂Cl₂を
溶離剤として用い10ｇのシリカゲルでクロマトグ
ラフ処理して５mlの分画を収集した。分画60〜74
を合わせて、溶媒を除去してガム状にし、エーテ
ル滴定によつてこのガムを結晶化させ、標題生成
物20mgを得た。m.p.120〜121℃。 実施例 10 ラセミRR／SSN²−［４−［２−（５−（３−ク
ロロフエニル）−オキサゾリジン−２−オン−
３−イル）プロピル］ベンゾイル］グリシンア
ミド （式、R^a＝CH₃、R^bｍ−ClC₆H₄、Ｙ＝
CONHCH₂CONH₂） ステツプ１ 実施例１の極性の大きいRR／SS標題生成物
（13.3ｇ、0.037mol）と50mlのSOCl₂とを500mlの
C₆H₆中で３時間還流しながら加熱し、溶媒を除
去し、新しいベンゼンを加え、高真空下に１時間
蒸発乾固して、溶媒と試薬とを実質的に含まない
酸塩化物を生成した。 その間に、グリシンメチルエステル塩酸塩
（12.5ｇ、0.10ml）を200mlのCH₂Cl₂と10mlのH₂O
との間に分配した。Ba（OH）₂8H₂O（20ｇ）を添
加し混合物を10分間撹拌した。有機層を傾瀉し、
水層を200mlの新しいCH₂Cl₂で１回抽出した。
CH₂Cl₂層を合わせて乾燥し（Na₂SO₄）、過し
０℃に冷却した。 トリエチルアミン（５ml）と、200mlのCH₂Cl₂
に溶解した前記酸塩化物とをグリシンメチルエス
テル溶液に順次添加した。反応混合物を室温まで
加熱し、室温で８時間撹拌し、各100mlの10％
HCl、H₂O、10％NaHCO₃及び飽和NaClを順次
用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を除去し
て油状の標題生成物を得た。得られた生成物全量
を次のステツプで使用した。 ステツプ２ 先行ステツプ１の生成物全量を500mlの
CH₃OHに溶解し、０℃に冷却し、溶液を気体
NH₃で飽和した。溶液を室温に加熱し、48時間
撹拌し、余剰のNH₃溶媒とを除去し、残渣を500
mlの酢酸エチルに入れ、H₂O及び飽和NaClで洗
浄し、溶媒を再度除去して泡状生成物を得た。蒸
気浴で加熱した25mlのメタノールと100mlの酢酸
エチルと100mlのCH₂Cl₂と200mlのエーテルとの
混合物に泡状生成物を溶解し、ゆつくりと冷却し
て結晶性の標題生成物8.1ｇを得た。m.p.158〜
159℃。 C₂₁H₂₂O₄N₃Clの分析： 計算値 Ｃ、60.65；Ｈ、5.33；Ｎ、10.11％ 測定値 Ｃ、60.28；Ｈ、5.29；Ｎ、 9.90％ 結晶母液を蒸留乾固すると更に、再結晶化又は
以下のごとき化学的変換に適した6.5ｇの泡状生
成物が得られた。 実施例 11〜15 その他の式（）［R^a＝CH₃及びＹ＝
CONHCH₂CONH₂］のラセミRR／SS化合物 実施例10の段階的手順を用い、実施例２〜６の
極性の大きいジアステレオマー化合物を以下の
RR／SSジアステレオマー化合物に変換した。

【表】 実施例 16 ラセミRS／SR N²−［４−［２−（５−（３−ト
リフルオロメチルフエニル）−オキサゾリジン
−２−オン−３−イル）プロピル］ベンゾイ
ル］グリシンアミド 実施例10の段階的手順によつて極性の小さい実
施例４のRS／SR生成物を標題生成物に変換し
た。 実施例 17 光学活性N²−［４−［2R−（5R−（３−クロロフ
エニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）プロピル］ベンゾイルグリシンアミド 実施例10の段階的手順を用い極性の大きい実施
例８の2R−（5R−生成物を標題生成物に変換し
た。 m.p.156〜158℃。 実施例 18 光学活性N²−［４−［2S−（5R−（３−クロロフ
エニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）プロピル］ベンゾイルグリシンアミド 実施例10の段階的手順を用い極性の小さい実施
例８の2S−（5R−生成物を標題生成物に変換し
た。 m.p.115〜125℃（分解点）。 C₂₁H₂₂O₄N₃Clの分析： 計算値 Ｃ、60.65；Ｈ、5.34；Ｎ、10.11％ 測定値 Ｃ、60.24；Ｈ、5.50；Ｎ、 9.82％ 実施例 19 ラセミRR／SSN²−メチル−N²−［４−［２−
（５−（３−クロロフエニル）−オキサゾリジン
−２−オン−３−イル）プロピル］ベンゾイ
ル］グリシンアミド （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄、Ｙ
＝−CON（CH₃）CH₂CONH₂） 実施例10のステツプ１のグリシンメチルエステ
ルヒドロクロリドを等価のサルコシンメチルエス
テルヒドロクロリドに置換して標題生成物を調製
した。ステツプ２でメタノールNH₃を除去した
後、未精製の標題生成物を１：19のCH₃OH：
CH₂Cl₂を溶離剤として用いシリカゲルクロマト
グラフで精製した。m.p.67〜70℃。 実施例 20 ラセミRR／SSN¹−メチル−N²−［４−［２−
（５−（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−
２−オン−３−イル）プロピル］ベンゾイル］
グリシンアミド（式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ
−ClC₆H₄ Ｙ＝−CONHCH₂CONH（CH₃）） 実施例10のステツプ２のNH₃をCH₃NH₂に置
換して標題生成物を調製した。余剰メタノール
CH₃NH₂を除去した後、残渣を酢酸エチルに入
れ、10％HCl及び飽和NaClで順次洗浄し、乾燥
し（MgSO₄）、溶媒を再度除去して泡状の標題生
成物を得た。 実施例 21 ラセミRR／SSN¹，N¹−ジメチル−N²−［４
−［２−（５−（３−クロロフエニル）オキサゾ
リジン−２−オン−３−イル）プロピル］ベン
ゾイル］グリシンアミド （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄ Ｙ＝
−CONHCH₂CON（CH₃）₂） 実施例10のステツプ２のNH₃を（CH₃）₂NHに
置換して標題生成物を調製し、粗生成物を実施例
17の方法で精製した。 C₂₃H₂₆O₄N₃Clの分析： 計算値 Ｃ、62.25；Ｈ、5.86；Ｎ、9.47％ 測定値 Ｃ、61.62；Ｈ、6.12；Ｎ、9.27％ 実施例 22 ラセミRR／SS2−［４−［２−（５−（３−クロ
ロフエニル）オキザゾリジン−２−オン−３−
イル）プロピル］フエニル］−５−［トリフルオ
ロアセチルアミノ］オキサゾール （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄、Ｙ
は 実施例10の標題生成物（6.5ｇ）を200mlの
CH₂Cl₂に溶解し０℃で撹拌しながら冷却した。
無水トリフルオロ酢酸（10ml）を２分間で添加
し、混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去
し、残渣を300mlの新しいCH₂Cl₂にれ、10％の
NaHCO₃及び飽和NaClで洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を再度除去し、残渣を１：１の
酢酸エチル：ヘキサン／５％酢酸を溶離剤として
シリカゲルクロマトグラフで処理して標題生成物
6.2ｇを得た。m.p.163〜164℃。 C₂₃H₁₇O₄N₃ClF₃の分析： 計算値 Ｃ、55.93；Ｈ、3.88；Ｎ、8.53％ 測定値 Ｃ、55.96；Ｈ、3.82；Ｎ、8.41％ 実施例 23〜27 式（）のその他のラセミRR／SS化合物 R^a＝CH₃、Ｙは 実施例22の手順を用い実施例11〜15の化合物を
以下の式（）のラセミRR／SS化合物に変換し
た。 R^a＝CH₃、Ｙは

【表】 実施例 28 ラセミRS／SR2−［４−［２−（５−（３−トリ
フロオロメチルフエニル）オキサゾリジン−２
−オン−３−イル）プロピル］フエニル］−５
−［（トリフロオロアセチル）アミノ］オキサゾ
ール 実施例22の方法で実施例16の生成物を標題生成
物に変換した。m.p.60〜65℃。 実施例 29 光学活性２−［４−［2R−（5R−（３−クロロフ
エニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）プロピル］フエニル］−５−［（トリフロオ
ロアセチル）アミノ］オキサゾール 実施例22の方法で実施例17の生成物を標題生成
物に変換した。m.p.159〜160℃。 C₂₃H₁₉O₄N₃ClF₃の分析： 計算値 Ｃ、55.93；Ｈ、3.89；Ｎ、8.51％ 測定値 Ｃ、55.81；Ｈ、4.20；Ｎ、8.35％ 実施例 30 光学活性２−［４−［2S−（5R−（３−クロロフ
エニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）プロピル］フエニル］−５−［（トリフロオ
ロアセチル）アミノ］オキサゾール 実施例22の方法で実施例18の生成物を標題生成
物に変換した。m.p.80〜90℃。 C₂₃H₁₉O₄N₃ClF₃の分析： 計算値 Ｃ、55.93；Ｈ、3.89；Ｎ、8.51％ 測定値 Ｃ、55.56；Ｈ、4.12；Ｎ、8.09％ 実施例 31 ラセミRR／SS2−［４−［２−（５−（３−クロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−
イル）プロピル］フエニル］−５−［アセチルア
ミノ］オキサゾール （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄、Ｙ
は 実施例10の標題生成物（100mg、0.24mmol）を
５mlのCH₂Cl₂に懸濁させた。トリフルオロ酢酸
（１ml）及び無水酢酸（５ml）を順次添加し、混
合物をN₂下に16時間撹拌した。追加の無水酢酸
を添加し、混合物を50℃で２時間加熱し、25mlの
CH₂Cl₂で希釈し、25mlのH₂O、25mlの飽和
NaHCO₃、25mlのH₂O及び25mlの飽和NaClで順
次洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を除去し、黄
褐色のガム状残渣を１：19のCH₃OH：CH₂Cl₂を
溶離剤としてシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、tlc（溶離剤１：19のCH₃OH：CH₂Cl₂）でモ
ニタした。極性の大きい分画（Rf0.3）を合わせ
て溶媒を除去し、標題生成物30mgを得た。m.p.78
〜88℃。MS439（親）、275、260、198、184、
152、137、90、65及び42。 実施例 32 光学活性２−［４−［2R−（5R−（３−クロロフ
エニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）プロピル］フエニル］−５−［アセチルアミ
ノ］オキサゾール 実施例31の方法で実施例17の標題生成物をこの
実施例の標題生成物に変換した。m.p.88〜90℃。 実施例 33 ラセミRR／SS4−［２−（５−（３−クロロフエ
ニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）
プロピル］ベンジルアルコール ０℃で攪拌した30mlのエーテルと20mlのテトラ
ヒドロフランとに入れた実施例９の標題生成物
（1.0ｇ）を200mgの水素化アルミニウムリチウム
と０℃で0.5時間及び室温で２時間反応させた。
0.2mlのH₂O、0.2mlの15％NaOH及び0.6mlのH₂O
を順次添加して反応混合物を急冷した。0.5時間
撹拌後に反応混合物を過し、固体をエーテルで
洗浄した。液と洗浄液とを合わせて飽和NaCl
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、１：１エーテル：
ヘキサン／2.5％酢酸を溶離剤としてシリカゲル
でフラツシユクロマトグラフにかけ、溶出液から
溶媒を除去して油状の標題生成物200mgを得た。
tlcRf0.35（同じ溶離剤使用）。 実施例 34 ラセミRR／SS4−［２−（５−（３−クロロフエ
ニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル）
プロピル］ベンズアルデヒド 実施例33の生成物（200mg）と750mgのMnO₂と
を25mlのベンゼン中で２時間還流し形成された
H₂Oをデイーン−スタークトラツプを用いて除
去した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル洗浄液
と共に珪藻土で過し、液と洗浄液とを合わせ
て溶媒を除去し、油状の標題生成物190mgを得た。
tlc Rf0.45（１：１酢酸エチル：ヘキサン／2.5％
酢酸）。 実施例 35 ５−［４−［２−（５−（３−クロロフエニル）オ
キサゾリジン−２−オン−３−イル）プロピ
ル］ベンジル［チアゾリジン−2.4−ジオンの
ラセミRR／SSナトリウム塩 （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝ｍ−ClC₆H₄、Ｙ
は ステツプ１ 酢酸ナトリウム（115mg、1.4mmol）の存在下
に１mlのジメチルホルムアミド中で実施例34の生
成物（190mg、0.56mmol）をチアゾリジン−２，
４−ジオン（66mg、0.56mmol）と150℃で１時間
縮合した。加熱浴から反応混合物を取り出し高真
空下に溶媒を除去し中間体として５−［４−［２−
（５−（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−２
−オン−３−イル）プロピル］ベンジリデン］チ
アゾリジン−２，４−ジオンを得た。 ステツプ２ ステツプ１で得られた生成物全量を20mlの
CH₃OHに溶解した。過剰のNa／Hgアマルガム
を添加し、混合物を48時間撹拌した。溶液を傾瀉
し、溶媒を除去し、酢酸エチルにいれ、飽和
NaClで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、１mlに濃縮
し、酢酸エチル中の過剰のナトリウムエチルヘキ
サノエートに希釈し、６時間撹拌し、過して標
題生成物を回収した。m.p.110〜120℃。 実施例 36 ラセミRR／SS4−［２−（５−（３，４−ジクロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−
イル）プロピル］安息香酸 （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝３，４−Cl₂C₆H₃、
Ｙ＝−COOH） 実施例１の段階的手順を用い１モル当量の２−
（３，４−ジクロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミンを３−クロロ類似体に置換すると標題
生成物が同じ収量で得られた。m.p.197〜198℃。 実施例 37 ラセミRR／SSN²−［４−［２−（５−（３，４
−ジクロロフエニル）オキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル）プロピル］ベンゾイルグリシン
アミド （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝３，４−Cl₂C₆H₃、
Ｙ＝−CONHCH₂CONH₂） 実施例10の段階的手順を用い実施例36の生成物
をこの実施例の標題生成物に変換した。m.p.90〜
100℃。 実施例 38 ラセミRR／SS2−［４−［２−（３，４−ジクロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−
イル）プロピル］フエニル−５−［トリフルオ
ロアセチルアミノ］オキサゾール （式（）、R^a＝CH₃、R^b＝３，４−
Cl₂C₆H₃）、Ｙは 実施例22の方法で実施例37の生成物を標題生成
物に変換した。m.p.134〜135℃。 調製例 １ ｍ−（トリフロオロメチル）フエナシルブロミ
ド ｍ−（トリフロオロメチル）アセトフエノン
（10ｇ、0.054mol）を100mlの酢酸に溶解した。
別に、臭素（9.1ｇ、0.057mol）を20mlの酢酸に
溶解し、アセトフエノン溶液に0.5時間で少量ず
つ添加した。混合物を15分間撹拌し、150ｇの氷
に注ぎ、300mlのエーテルで抽出した。有機層を
300mlの水及び300mlの飽和NaClを１回ずつ順次
用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、蒸発させて淡
黄色液体状の標題生成物を得た。 調製例 ２ ｍ−（トリフロオロメチル）フエニルグリオキ
サール 調製例１の生成物（10ｇ）を50mlのジメチルス
ルホキシドに溶解し、24時間静置し、100ｇの氷
に注ぎ150mlのエーテルで抽出した。エーテル層
を飽和NaClで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して
油状の標題生成物を得た。これを前記実施例７で
直接使用した。 調製例 ３ （Ｒ）−２−（３−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシエチルアミン Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン
（5.0ｇ、0.03mol）を25mlの高温酢酸エチルに溶
解した。別に、dl−３−（クロロフエニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン（2.8ｇ、0.015mol）を
５mlの酢酸エチルに溶解し、高温アラニン溶液に
添加した。還流下に混合物を２分間加熱後、混合
物を室温までゆつくりと放冷し、1.5時間静置す
ると生成物が晶出した。標題生成物の所望のＮ−
（ｔ−Boc）−Ｄ−アラニン塩を過によつて回収
し、低温酢酸エチル及びエーテルで順次洗浄し、
風乾した。収量2.8ｇ。m.p.115〜181℃。 ［α］²⁴ _D＝−29.89°（ｃ＝1.06CH₃OH）。100mlの沸
騰酢酸エチルから再晶出させると精製塩が得ら
れた。収量2.28ｇ。m.p.114〜116℃。 ［α］²⁴ _D＝−30.86°（ｃ＝1CH₃OH）。 精製した塩を20mlのCHCl₃と20mlの2N NaOH
との間に分配した。有機層を分離し、20mlの
H₂O及び20mlの飽和NaClで順次洗浄し、乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を除去して無色ガム状の標題生
成物0.70ｇを得た。 ［α］²⁴ _D＝−41.04°（ｃ＝1.04CH₃OH）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R^bは Ｘ及びX¹は各々別々にＨ、Cl、Ｆ又はCF₃、 Ｙは −COOR¹、【式】 【式】あるいは 【式】 R^a、R¹、R²及びR³は各々別々にＨ又はCH₃、
   及び、R⁴はCH₃又はCF₃を示す］ で示される５−RSラセミ又は５−Ｒ光学活性オ
   キサゾリジン−２−オン化合物、及び、 Ｙが を示すときの薬剤として許容される酸付加塩、又
   は、 Ｙが−COOH又は を示すときの薬剤として許容されるカチオン塩。 ２ Ｙが−CONHCH₂CONH₂又は 【式】であり、 R^aがCH₃ を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物。 ３ R^bがｍ−クロロフエニル又はｍ−トリフル
   オロメチルフエニルであり、Ｙが−
   CONHCH₂CONH₂又は であり、環窒素に結合した炭素がＲ立体配置であ
   ることを特徴とする請求項２記載の光学活性化合
   物。 ４ R^bがｍ−クロロフエニルでありＹが−
   CONHCH₂CONH₂であることを特徴とする請求
   項３記載の化合物。 ５ R^bがｍ−クロロフエニルでありＹが であることを特徴とする請求項３記載の化合物。 ６ R^bがｍ−トリフルオロメチルフエニルであ
   りＹが−CONHCH₂CONH₂であることを特徴と
   する請求項３記載の化合物。 ７ R^bがｍ−トリフルオロメチルフエニルであ
   りＹが であることを特徴とする請求項３記載の化合物。 ８ R^bがｍ−クロロフエニル、ｐ−クロロフエ
   ニル、ｍ−フルオロフエニル、ｍ−トリフルオロ
   メチルフエニル又は３，４−ジクロロフエニルで
   あり、Ｙが−CONHCH₂CONH₂又は であり等量のRR及びSS鏡像異性体から成ること
   を特徴とする請求項２記載のラセミ化合物。 ９ R^bが３，４−ジクロロフエニルでありＹが であることを特徴とする請求項８記載の化合物。 １０ R^bが３−クロロフエニルでありＹが であることを特徴とする請求項８記載の化合物。