JPH0445511B2

JPH0445511B2 -

Info

Publication number: JPH0445511B2
Application number: JP2044587A
Authority: JP
Inventors: Makoto Shimizu; Masahiko Hagiwara; Shinji Okamura; Kenji Hirotsu
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1992-07-27
Also published as: JPS63264474A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規化合物であるα−（Ｎ−フルフリ
ル）−アミノ酪酸エステルおよびその製造法に関
するものである。α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ
酪酸エステルは、例えば、医薬、農薬等の合成中
間体として有用な化合物である（例えば、特願昭
61−23980及び同61−23025参照）。［従来技術］本発明のα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステル、およびその製法について記載された文献
はこれまでのところみあたらない。［発明が解決しようとする問題点］本発明はα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステル、およびそれを工業的に有利に製造する方
法を提供するものである。［問題点を解決するための手段］本発明は、次式［１］：［式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又は
炭素数３〜６の低級アルケニル基を表す。］で示
されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エステ
ル、ならびに次式：で示されるフルフリルアミンと次式［２］：［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１
〜６の低級アルキル基又は炭素数３〜６の低級ア
ルケニル基を表す。］で示されるα−ハロ酪酸エステルを、脱ハロゲン
化水素剤及びヨウ素含有無機塩の存在下、非プロ
トン性溶媒中で反応させることを特徴とする次式
［１］：［式中、Ｒは上記の意味を有する。］で示される
α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エステルの製
造法、および次式［１］′：［式中、R′は炭素数１〜６の低級アルキル基
を表す。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステルと次式［３］： R″OH ［３］［式中、R″は炭素数３〜６の低級アルケニル基
を表す。］で示されるアルケニルアルコールを、有機チタネ
ート触媒の存在下でエステル交換反応を行なわし
めることを特徴とする次式［１］″：［式中、R″は上記の意味を有する。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸ア
ルケニルエステルの製造法を提供するものであ
る。次に本発明についてさらに詳しく説明する。本
発明の上記式［１］で定義されるα−（Ｎ−フル
フリル）−アミノ酪酸エステルにおいて、Ｒは、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、
tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
sec−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、
イソヘキシル基、sec−ヘキシル基等の直鎖状も
しくは分枝状の低級アルキル基又は、プロペニル
基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル
基、イソペンテニル基、ヘキセニル基、イソヘキ
セニル基等の直鎖状もしくは分枝状の低級アルケ
ニル基を表す。本発明のα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステルは、不斎炭素原子を有するためＬ−体及び
Ｄ−体が存在するが、これらの光学対掌体の一方
であつても、混合物であつても、ラセミ体であつ
てもよい。本発明のα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステルの製造法の１は次の式で示される。［上記式中、Ｒは先に定義した基を表し、Ｘは、
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を表す。］本発明の原料である前記式［２］で表されるα
−クロル酪酸エステルにおけるＲとしては、先に
定義した基を表す。また、一方の原料であるフルフリルアミンは前
記式［２］で表されるα−クロル酪酸エステル１
モルに対して、通常0.5〜2.0モル、好ましくは0.7
〜1.3モルの割合で使用する。脱ハロゲン化水素剤としては、例えば、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属等の塩基性化合物（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化
カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、）が挙げられる。これらの脱ハロゲン化水素
剤は式［２］のα−クロル酪酸エステル１モルに
対して通常、0.5〜３当量、好ましくは0.7〜２当
量の割合で使用する。反応の選択性および速度を高める触媒として、
ヨウ素陰イオンを有する無機塩を添加するのが極
めて有利である。塩としてはヨウ化リチウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅、ヨ
ウ化第二亜鉛などを使用することができる。これ
ら無機塩は式［２］で示されるα−クロル酪酸エ
ステル１モルに対して、通常、0.01〜0.3モル、
好ましくは0.03〜0.2モルの割合で添加する。反応に使用される溶媒としては、非プロトン性
溶媒が適当である。例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジまたはト
リエチレングリコールジメチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどが挙げられる。溶媒は式［２］で
表されるα−クロル酪酸エステル１モルに対し
て、通常、0.1〜２、好ましくは0.15〜１の
量で使用する。この上限値より多量の溶媒を使用
することもできるが、それによる利点はない。反応温度としては通常50〜150℃の範囲が有利
であり、反応時間は反応温度に応じて１〜12時間
である。反応は反応温度から自然発生する圧力下で行な
われるが、加熱する前にチツ素、アルゴン、ヘリ
ウム等の不活性ガスで加圧しても反応には差し支
えない。また、本発明のα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ
酪酸エステルにおいてα−（Ｎ−フルフリル）−ア
ミノ酪酸アルケニルエステルについては、次に述
べる２の製造法が、反応系から生成物の単離操作
が煩雑にならない、装置材質の腐食を招かない等
の点で好ましい。すなわち、上記式［１］′で示
されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキ
ルエステルと上記式［３］で示されるアルケニル
アルコールを有機チタネート触媒の存在下で反応
させ、エステル交換により上記式［１］″で示さ
れるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルケニ
ルエステルを製造する方法である。例えばα−
（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキルエステル
は上述１の製造法により合成することができる。本方法の原料となる上記式［１］′で示される
α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキルエス
テルにおけるR′としては、先に定義したＲのう
ち、直鎖状または分岐状の低級アルキル基として
定義したのと同じ基を表わす。次にもう一つの原料である上記式［３］で示さ
れるアルケニルアルコールにおけるR″は先に定
義したＲのうち、直鎖状または分岐状の低級アル
ケニル基として定義したのと同じ基を表わす。該
アルケニルアルコールは、式［１］′で示される
α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキルエス
テル１モルに対し、通常は化学量論量以上使用
し、好ましくは１〜20モルの割合で使用する。また、触媒に使用する有機チタネートは、エス
テル交換反応の触媒としてはよく知られている
（Synthesis，138−141（1982）；Helv.Chim.Acta，
65(4)，1197−1201（1982））。しかし、本発明のよ
うな分子内に活性水素をもつたアミノ基を含むア
ミノ酸エステルのエステル交換に使用された例は
みられない。本発明は、このようなアミノ酸エス
テルのエステル交換反応触媒として有機チタネー
トを用いることを特徴とする。有機チタネートと
してはテトラアルコキシチタンおよびテトラアル
ケニルオキシチタンが好ましく、さらに好ましく
はテトラアルコキシチタンのアルコキシ部分の炭
素数が２〜６である例えば、テトラエトキシチタ
ン、テトライソプロポキシチタン、テトラ−ｎ−
ブトキシチタン、テトラ−ｔ−ブトキシチタン、
テトラ−ｎ−ペタノキシチタン、テトラ−ｎ−ヘ
キサノキシチタン等があり、また、テトラアルケ
ニルオキシチタンのアルケニル部分の炭素数が３
〜６である例えば、テトラアリルオキシチタン、
テトラ−ｎ−２−ブテニルオキシチタン、テトラ
−ｎ−３−ブテニルオキシチタン、テトラ−ｎ−
２−ペンテニルオキシチタン、テトラ−ｎ−４−
ペンテニルオキシチタン、テトラ−ｎ−２−ヘキ
セニルオキシチタン、テトラ−ｎ−３−ヘキセニ
ルオキシチタン、テトラ−ｎ−４−ヘキセニルオ
キシチタン、テトラ−ｎ−５−ヘキセニルオキシ
チタン等がある。また、特に好ましくはテトライ
ソプロポキシチタン、テトラ−ｎ−ブトキシチタ
ン、テトラ−ｎ−４−ペンテニルオキシチタンで
ある。該有機チタネート触媒は、式［１］′で示
されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキ
ルエステル１モルに対して0.1〜0.0001モル、好
ましくは0.05〜0.0005モルの割合で使用する。本反応は、α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸
アルキルエステル（［１］′）とアルケニルアルコ
ール（［３］）からα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ
酪酸アルケニルエステル（［１］″）を合成するエ
ステル交換反応である。このエステル交換反応は
通常平衡反応であるので、生成する低級飽和アル
コールに原料であるアルケニルアルコールと共沸
混合物を形成させ、系外に除去することにより反
応を完結させることができる。原料の一つであるアルケニルアルコールの使用
量を最小限に抑えようとするならば反応溶媒を適
宜選択して使用することにより達成できる。その場合、反応に使用される溶媒としては、反
応により生成する低級飽和アルコールと共沸混合
物をつくる不活性な溶媒が使用される。このよう
な溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等が挙げられる。溶媒は、式［１］′で示
されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸アルキ
ルエステル１モルに対して通常0.2〜５、好ま
しくは0.5〜1.5の量で使用する。反応温度は60〜170℃の範囲が有利であり、反
応時間は触媒量、反応温度、生成する飽和アルコ
ールの留出速度等により、適宜選択することがで
きるが一般的に２〜10時間の範囲で選ぶことがで
きる。触媒として用いるテトリアルコキシチタンおよ
びテトラアルケニルオキシチタン等の有機チタネ
ートは水に対して、鋭敏に反応するため反応系は
窒素雰囲気を反応中保つことが好ましい。本発明において生成したα−（Ｎ−フルフリル）
−アミノ酪酸エステルの単離、精製は反応終了
後、それ自体公知の方法、例えばろ過、濃縮、抽
出、分別蒸留等により容易に行なうことができ
る。光学対掌体の分割も通常の方法で行なうこと
ができる。［実施例］以下に実施例を示しさらに詳しく本発明につい
て説明する。実施例１還流冷却器、温度計、撹拌機を備えた１の三
ツ口フラスコにフルフリルアミン97.0ｇ（１モ
ル）、α−クロル酪酸メチル136.5ｇ（１モル）、
炭酸ナトリウム53.0ｇ（0.5モル）、ヨウ化ナトリ
ウム15.0ｇ（0.1モル）およびアセトニトリル250
mlを加え、アセトニトリルの還流下で10時間加熱
撹拌した。反応終了後無機塩をろ去し、ろ去した
無機塩をさらにアセトニトリル100mlで洗浄した。
ろ液と洗液を合せてアセトニリルを減圧留去した
後、減圧蒸留し沸点86〜88℃／３mmHg無色透明
オイル178ｇ（収率90.4％）を得た。生成物の¹H
−NMRスペクトルデータ［δ（CDCl₃）］は次の
とおりであつた。 0.92（3H，ｔ），1.59〜1.77（2H，ｍ），1.92
（1H，ｓ），3.25（1H，ｔ），3.70（3H，ｓ），3.75
（2H，d.d.），6.16〜6.19（1H，ｍ），6.27〜6.32
（1H，ｍ），7.33〜7.37（1H，ｍ）さらにIR（赤外吸収スペクトル）およびMS（質
量スペクトル）のデータから、生成物がα−（Ｎ
−フルフリル）−アミノ酪酸メチルエステルであることを確認した。実施例２ α−クロル酪酸メチルの代わりにα−クロル酪
酸−４−ペンテニル190.5ｇ（１モル）を用いた
他は実施例１と同様に行ない、沸点125〜126℃／
２mmHgの無色透明オイル226ｇ（収率90.0％）を
得た。生成物の¹H−NMRスペクトルデータ［δ
（CDCl₃）］は次のとおりであつた。 0.92（3H，ｔ），1.60〜1.84（4H，ｍ），1.91
（1H，ｓ），2.14（2H，d.d.），3.23（1H，ｔ），
3.74（2H，d.d.），4.12（2H，ｔ），4.95〜5.18（2H，
ｍ），5.68〜5.93（1H，ｍ），6.13〜6.20（1H，ｍ），
6.26〜6.33（1H，ｍ），7.32〜7.38（1H，ｍ）さらに、IRおよびMSのデータから、生成物が
α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸−４−ペンテ
ニルエステルであることを確認した。実施例３ α−クロル酪酸メチル2.73ｇ（20ミリモル）、
フルフリルアミン1.94ｇ（20ミリモル）、炭酸ナ
トリウム2.12ｇ（20ミリモル）、ヨウ化ナトリウ
ム0.30ｇ（2.0ミリモル）およびジオキサン５ml
を10時間ジオキサンの還流条件下で撹拌した。反
応終了後、反応液に内部標準物質を加えガスクロ
マトグラフイーを用いて、α−（Ｎ−フルフリル）
−アミノ酪酸メチルエステルを定量した。収率
88.4％。実施例４ α−クロル酪酸メチル2.73ｇ（20ミリモル）、
フルフリルアミン1.93ｇ（20ミリモル）、炭酸カ
リウム2.76ｇ（20ミリモル）、ヨウ化カリウム
0.33ｇ（2.0ミリモル）およびジメチルホルムア
ミド５mlを８時間80℃で加熱撹拌した。実施例３
と同様に定量すると収率は87.5％であつた。実施例５撹拌機、窒素導入管、滴下ロート、温度計、下
方冷却器を取り付けた２の４ツ口フラスコに、
実施例１で合成したα−（Ｎ−フルフリル）−アミ
ノ酪酸メチルエステル197ｇ（１モル）およびト
ルエン1200mlを加え、乾燥窒素雰囲気下に110℃
に加熱して、微量の水をトルエン−水の共沸混合
物として除去するために、まずトルエン200mlを
留去した。ついで、反応液温度を100℃に下げた
後、４−ペンテノール94.6ｇ（1.1モル）および
テトラ−４−ペンテニルオキシチタン6.47ｇ
（0.0167モル）を加えると、メタノールトルエン
共沸による留出が始まつた。留出温度が50〜70℃
になるように、反応液温度を調節して３時間反応
させた（留出量100ml）後、さらに反応液温度を
上げ２時間かけて、常圧でトルエンその他低沸分
を600ml留去した。残留物をついで減圧蒸留し、
沸点125〜126℃／２mmHgの無色透明オイルであ
るα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸−４−ペン
テニルエステル246ｇを得た。収率98.0％。実施例６実施例５と同じ装置に、４−ペンテノール94.6
ｇの代わりに４−ペンテノール103.2ｇ（1.2モ
ル）を、テトラ−４−ペンテニルオキシチタンの
代わりにテトライソプロポキシチタン1.14ｇ
（0.004モル）を使用したこと以外は実施例５と同
様にして原料および触媒を加えると、メタノール
−トルエン共沸による留出が始まつた。留出温度
が50〜70℃になるように反応液温度を調節し５時
間反応させた（留出量90ml）後、さらに反応液温
度を上げ３時間かけて、常圧でトルエンその他低
沸分を580ml留去した。残留物をついで減圧蒸留
し、沸点110℃／0.8mmHgの無色透明オイルであ
るα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸−４−ペン
テニルエステル248ｇを得た。収率98.8％。比較例１ヨウ化カリウムを使用しないことと反応時間を
10時間にした他は実施例４と同様に行ない定量し
た。収率35.2％。比較例２ α−クロル酪酸メチル2.73ｇ（20ミリモル）、
フルフリルアミン1.94ｇ（20ミリモル）および炭
酸カリウム4.15ｇ（30ミリモル）を10.5時間、
100℃で加熱撹拌した。反応終了後実施例３と同
様に定量した。収率26.0％。合成例 α−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸−４−ペン
テニルエステルからのＮ−１−（１−（４−ペンテ
ニルオキシ）カルボニルプロピル）−Ｎ−（１−イ
ミダゾリルカルボニル）−フルフリルアミンの合
成滴下ロート、温度計、撹拌機を備えた５の三
ツ口フラスコにT.C.F.（トリクロロメチルクロロ
ホーメート）118ｇとトルエン２を仕込み氷冷
下で撹拌しながら、α−（Ｎ−フリフリル）−アミ
ノ酪酸−４−ペンテニルエステル200ｇとトリエ
チルアミン130ｇの混合物を１時間で滴下した。
滴下終了後、室温で１時間撹拌した。この反応液
に１の水を加えて分液した後、無水硫酸ナトリ
ウムを加え乾燥し、しかる後、濃縮した。次に、還流冷却器、温度計および撹拌機を備え
た１の三ツ口フラスコに、イミダゾール73ｇと
無水炭酸カリウム100ｇを仕込みアセトン400mlを
加え、撹拌しながら上記のカルバモイル化により
得られた濃縮液を加えて還流下に１時間加熱し
た。反応液、アセトンの大部分を蒸発させ、水
200mlとトルエン300mlを加え撹拌した後、分液し
トルエン溶液を濃縮しトルエンを留去すると、目
的生成物Ｎ−１−（１−（４−ペンテニルオキシ）
カルボニルプロピル）−Ｎ−（１−イミダゾリルカ
ルボニル）−フルフリルアミン（189ｇ）が得られ
た。［発明の効果］本発明によれば、医薬、農薬等の合成中間体と
して有用な新規化合物を提供することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１次式：［式中、Ｒは炭素数１〜６の低級アルキル基又は
炭素数３〜６の低級アルケニル基を表す。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステル。２次式：で示されるフルフリルアミンと次式：［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは炭素数１
〜６の低級アルキル基又は炭素数３〜６の低級ア
ルケニル基を表す。］で示されるα−ハロ酪酸エステルを、脱ハロゲン
化水素剤及びヨウ素含有無機塩の存在下、非プロ
トン性溶媒中で反応させることを特徴とする次
式：［式中、Ｒは上記の意味を有する。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステルの製造法。３次式：［式中、R′は炭素数１〜６の低級アルキル基を
表す。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸エ
ステルと次式： R″OH ［式中、R″は炭素数３〜６の低級アルケニル基
を表す。］で示されるアルケニルアルコールを、有機チタネ
ート触媒の存在下でエステル交換反応を行なわし
めることを特徴とする次式：［式中、R″は上記の意味を有する。］で示されるα−（Ｎ−フルフリル）−アミノ酪酸ア
ルケニルエステルの製造法。４有機チタネート触媒がテトラアルコキシチタ
ンまたはテトラアルケニルオキシチタンである特
許請求の範囲第３項記載のα−（Ｎ−フルフリル）
−アミノ酪酸アルケニルエステルの製造法。