JPH044318B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン類およびピラジン類、その製造方法、該化合物
を含有する医薬組成物および該組成物の製造方法
に関する。この化合物は特に消化性潰瘍疾患の治
療に有用である。 本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類お
よびピラジン類は次の一般式の化合物、その
２，３−ジヒドロ；５，６，７，８−テトラヒド
ロおよび２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
誘導体類および該化合物の薬学的に受容できる塩
類を含む。 〔式中、 ＢはCHまたはＮである； 〔〕 ＢがCHを示す場合、 R₂は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
低級アルキルを示し； R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
示す；そして、 (1) R₃は低級アルキル、−CH₂CN、ヒドロキ
シ低級アルキル、−NO、−CH₂NCまたは

【式】であるか、R₂が水素でない場合 は、R₃は水素であることもでき；また、 R₄は核の５，６または７位のうちのいず
れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、
−NH−R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ−
CH₂−CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₃は前記に定義したとおりのものであ
り； そして R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
−CH₂−CH＝CHのいずれかである；か、
または、 (3) R₃は−NO、−CH₂NCまたは

【式】で あり；そして、 R₄は核の第８位に結合しており、−Ｏ−R₈
−Ar、−NH−R₈−Arまたは−R₈−Arを示
す；のいずれかである； 〔〕 ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂およびR₃は各々、水素、低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、−CH₂CN、−NOお
よび−NR₆R₇から選択され；そして R₄は−Ｏ−R₈−Ar、−NH−R₈−Ar、−R₈−
Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
−Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇は各々、水素または低級アルキ
ルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基で
ある；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエ
ニルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選
択される一種類以上の置換基で置換されたフエ
ニルを示す。〕 本書の全体を通じて使用される“ハロゲン”
という用語はフツ素、塩素、臭素および沃素を
含む。このうち、フツ素および塩素が好まし
い。 “低級”という用語は炭素原子を６個まで有
する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、イソプロピル、ネオペンチル、ジメチルブ
チルなどを含む。このうち、メチルおよびエチ
ルが好ましい。同様に、R₈で示される低級ア
ルキレン基は炭素原子を１〜６個有する基であ
る。このうち、エチレン、メチレンおよびプロ
ピレンが好ましい。 “ピリジル”という用語は２−、３−および
４−異性体類を含む。また、“チエニル”およ
び“フラニル”という用語は２−および３−異
性体類を含む。 R₅が水素以外の基である場合、R₄基によつ
て占有されていないイミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン核の５−、６−、７−または８位のうち
のいずれかの位置またはイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン核の５−、６−または８−位のう
ちのいずれかの位置にR₅置換基が存在する。
R₄基にとつて好ましい位置は核中の第８位で
ある。 () 好ましい化合物群は、 ＢがCHであり； R₂が−CH₃または−C₂H₅を示し； R₅が水素または−CH₃であり； R₃が−NH₂、−NHC₂H₅、−CH₂CNまたは
CH₃であり；そして、 R₄が５、６または７位のうちのいずれかの
位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、−NH−
R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−Arまたは−
CH＝CH−CH₂−Arであり； ここで、R₈はエチレン、メチレンまたはプ
ロピレンであり、そして、Arはフエニル、ｏ
−フルオロフエニル、ｐ−フルオロフエニル、
ｐ−クロロフエニル、チエニルまたはフラニル
である； 化合物類である。 () 別の好ましい化合物群は、ＢがCHであり、
R₂、R₄およびR₅が前記（）の化合物群で定
義したとおりのものであるが、R₄は核の第８
位に結合しており、そして、R₃が−NH₂また
は−NHC₂H₅を示す化合物類である。 () 他の好ましい化合物群は、Ｂが−CHであ
り、R₂およびR₅が前記（）の化合物群で定
義したとおりのものであり、R₃は−CH₂CNま
たは−CH₃であり、そして、R₄は核の第８位
に結合しており、−CH＝CH−Arまたは−CH
＝CH−CH₂−Arであり、ここで、Arは前記
（）の化合物群で定義したとおりのものであ
る、化合物類からなる。 () 最も好ましい化合物群は次式で示される化
合物類からなる。 （式中、R₅は水素またはメチルであり、そ
して、 R₃は−NH₂であり、また、R₄は−CH₂−
CH₂−Arあるいは−CH₂−CH₂−CH₂−Arで
あるか；若しくは、 R₃は−NH₂、−CH₂CNまたは−CH₃であり、
また、R₄は−CH＝CH−Arあるいは−CH＝
CH−CH₂−Arである； ここで、Arはフエニルまたは３−チエニル
を示す。） () 別の最も好ましい化合物群は次式の化合物
類からなる。 （式中、R₃は低級アルキル、−CH₂CN、
NH₂または−NHC₂H₅である） 本発明の化合物類は同様な構造を有する化合物
の製造について一般的に知られた方法によつて製
造できる。基本工程は（置換）イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジンまたはピラジン核の生成からな
る。従つて、基本的方法は次の反応からなる。 前記式およびにおいて、R₂、R₃、R₄およ
びR₅は前記に定義したとおりのものである。
Z″は容易に脱離する基、好ましくは、反応性無
機または有機エステル基、例えば、ハロゲン、ト
シル、メシル基である。R₂およびR₃中に存在す
る遊離のアミノ基またはヒドロキシ基はいずれも
保護基で都合よく保護しておくことができる。こ
の保護基はその後除去される。 前記の反応において、式（式中、R₂および
R₃は両方とも水素であり、Z″は塩素である）の
化合物を使用すると、R₂およびR₃は両方とも水
素である最終化合物が得られる。 これらの化合物類は本発明の範囲内に含まれる
化合物の製造に有用な中間体類である。例えば、
下記の方法Ｅの工程(ii)で使用される。 式（式中、R₂がメチルであり、R₃が水素で
あり、そしてZ″が塩素（クロロアセトン）であ
る。）の化合物を使用する場合、R₂がメチルで、
R₃が水素である化合物が得られる。 式中のR₄が−Ｏ−R₈−Ar、−Ｏ−CH₂−CH＝
CH₂、−NH−R₈−Arまたは−R₈−Arである化合
物を製造する場合、次の方法を使用できる。 前記式およびにおいて、HalはBr、Clまた
はＩを示し；Ｚはハロゲン（Cl、Br、Ｉ）、OH
またはNH₂を示し；R₂、R₃およびR₅は前記に定
義したとおりのものであり；そして、Z′は−R₈
−Arまたは−CH₂−CH＝CH₂（ここで、R₈およ
びArは体記に定義したとおりのものである）の
どちらかを示す。 式およびの化合物を一緒に、同様な化合物
の製造について知られた標準的な反応条件下で加
熱する。例えば、塩基の存在下で不活性溶剤中で
加熱する。Ｚがハロゲンを示す場合、好ましくは
銅触媒を使用する。ＺがOHまたはNH₂を示す場
合、前記のような銅触媒を使用して、または、使
用せずに前記反応を行なうことができる。 式の出発化合物は前記の方法Ａに従つて製造
できる。即ち、式（式中、R₄がＺでおきかわ
つている）の化合物を式の化合物と反応させる
ことによつて製造できる。 Ｃ：式中のR₄が−CH＝CH−Arまたは−CH
＝CH−CH₂−Arである式の化合物類は式
（式中、Ｚは−CHO基を示す）の化合物から
Wittig反応またはその変法によつて製造すること
が好ましい。この方法にとつて必要な式の出発
化合物類は前記の方法Ａによつて製造できる。使
用すべきWittig試薬は周知のジアルキルホスホネ
ートが好ましい。例えば、前記の反応においてジ
エチルベンジルホスホネートを使用することによ
つて式中のR₄がフエニルエテニルである化合物
が得られる。 Ｄ：別法として、式中のR₄が−CH＝CH−Ar
を示す本発明の化合物は式（式中、Ｚはホスビ
ニルメチル基（例えば、

【式】）である）の化合物を化 合物Ar−CHOと反応させることによつて製造で
きる。式のホスホネート出発化合物は次のよう
にして製造できる：式（式中、Ｚは−CHOを
示す）の化合物（前記方法Ａを用いて製造）を対
応するヒドロキシメチル化合物に還元する。例え
ば、NaBH₄で還元する。これらの化合物の塩素
化、例えば、SOCl₂で塩素化するとOH基がClで
置換される。得られた化合物（式中、Ｚは−
CH₂Clである）をＰ（OC₂H₅）と反応させると目
的とする出発化合物が生成される。 式中のR₃がCH₂CN基を示す式の化合物を製
造する場合、次の方法を応用できる： Ｅ：一般式｛式中、R₂、R₄およびR₅は式
について定義したとおりのものであるが、R₃は
CH₂X基（ここで、Ｘは容易に脱離する基を示
す）でおきかえられている｝の化合物を金属シア
ン化物と反応させて目的生成物を得る。好ましい
脱離基はハロゲン、アルコキシ、アリールオキ
シ、メシル、トシル、Ｎ○− （CH₃）₃・Ｉ のよう
な４級基および４級基（ここで、該４級イオンは
BF₄ 、PF₆ 、CF₃SO₃ 、FSO₃ 等のような
非求核性対イオンである）である。更に、この置
換反応はクラウンエーテルの存在下でも実施でき
る。好ましい金属シアン化物はアルカリ金属シア
ン化物である。 この反応は標準的条件下で実施できる。例え
ば、不活性溶剤、好ましくは、ジメチルホルムア
ミド中で反応化合物を加熱することによつて実施
できる。４級アニオンが非求核性対イオンである
場合、この反応はまた水性溶剤中で行なうことも
できる。 本方法の出発化合物は、例えば４級沃化物塩に
ついて下記に例証されるような標準的な方法によ
つて製造できる。 (i) 式の化合物を式（式中、R₃は水素であ
る）の化合物と前記の方法Ａに従つて反応させ
る。 (ii) 前記の工程(i)で得られた化合物（これは、式
中のR₃が水素である式の化合物である）を
更にジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムア
ルデヒドとメタノール中で還流温度で加熱する
ことによつて反応させる。 (iii) 工程(ii)の化合物、即ち、式中のR₃が−CH₂N
（CH₃）₂を示す式の化合物をCH₃Iと反応させ
目的のメチオダイドを生成する。 式中のＸがハロゲンを示す出発物質に対応する
化合物（式中、Ｘはヒドロキシである）を塩素化
することによつて製造できる。例えば、対応する
ヒドロキシ化合物をホスホリルクロリドで処理す
ることによつて製造できる。 Ｆ：式中のR₂および／またはR₃がヒドロキシ
低級アルキル基を示す化合物は式｛式中、R₂
および／またはR₃は−（R′）nCOOR（ここで、
R′は炭素原子を１個〜５個含有する低級アルキ
レン基であり、Ｒは炭化水素基であり、ｎは０ま
たは１である）である。｝の化合物を還元するこ
とによつて製造できる。 例えば、式（式中のR₃は−COOC₂H₅でおき
かえられている）の化合物を例えばテトラヒドロ
フラン中で水素化リチウムアルミニウムで還元す
ると式中のR₃が−CH₂OHである対応する式の
化合物が生成される。 出発物質（即ち、式中のR₂および／またはR₃
が−（R′）nCOORである化合物）は２−または
３位に所望のカルボン酸エステル基をもたらす式
の化合物を使用することによつて前記の方法Ａ
に従つて製造できる。 当業者には自明なように、特定のR₂および／
またはR₃基を分子中に導入するのに、または、
R₂および／またはR₃のあるタイプのものを別の
タイプのもので置換するために多数の標準的な反
応が使用できる。 Ｇ：式中のR₃が−NOを示す化合物類は式
（式中、R₃は水素である）の化合物のニトロソ化
によつて製造できる。この反応は標準的な条件下
で実施できる。例えば、HClの存在下で亜硝酸塩
（亜硝酸ナトリウム）と反応させることによつて
実施できる。 Ｈ：前記の方法Ｇに従つて得られた式の化合
物類は式中のR₃が−NH₂を示す化合物の製造に
使用できる。即ち、ニトロソ化合物を標準的な還
元方法に付す。例えば、酢酸中で亜鉛末で処理す
ることからなる。NOのかわりにNO₂を有する出
発化合物も同様に還元できる。 Ｉ：式中のR₃が

【式】（ここで、R₆およ び／またはR₇は低級アルキルである）である化
合物は式（式中、R₃はアミノ基である）の化
合物を単にアルキル化することによつて製造する
ことが好ましい。 Ｊ：式中のR₃がイソシアノメチルを示す式
の化合物は式（式中、R₃はCH₂NHCHである）
の化合物をアミンの存在下でPOCl₃と反応させる
ことによつて製造できる。出発化合物は式中の
R₃が−CH₂OHである化合物を下記の一連の反応
に付すことによつて製造できる。 （式中、Msはメシルであり、また、Etはエチ
ルである。） ２，３−ジヒドロ、５，６，７，８−テトラヒ
ドロおよび２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ誘導体類は標準的な還元方法によつて製造でき
る。例えば、パラジウム触媒の存在下でH₂によ
つて還元する。 また、特定の反応の順番を変更できることは当
業者には自明である。例えば、前記の方法(A)に従
つて最初に次式の化合物 を製造し、R₂およびR₃基の中で前記の転位をな
せしめ、そして、前記の方法(B)を実施することに
よつて分子を完結させることもできる。 実施例 １ ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ニトロ
ソーイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 工程Ａ：２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジ
ンの製造 機械式撹拌機および温度計を具備した容量12
の３頚丸底フラスコに40％NaOH溶液2.5、
Adogen464（登録商標）26.5gおよびジクロロメタ
ン2.5を入れた。これに２−アミノ−３−ヒド
ロキシピリジン550gを激しく撹拌しながら添加
した。温度は38℃であつた。この茶橙色の混合物
を25℃にまで冷却し、ベンジルクロリド677.5gを
一度に添加し、そして、この混合物を２層に分離
させた。下層の水性相を分別し、氷水１で希釈
した。この溶液を次いでジクロロメタン（３×15
）で抽出した。ジクロロメタン抽出物をあわ
せ、これを元のジクロロメタン相に添加し、飽和
食塩水１で洗浄し、そして、炭酸カリウムで乾
燥させた。ジクロロメタン抽出物を過し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮し、オレンジ色の固
形物を得た。この固形物を沸騰無水エタノール１
に溶解させ、そして、この溶液を過した。こ
の液を冷却し、そして、生成した結晶を過
し、エタノール500mlで−10℃で洗浄し、50℃の
真空オーブン中で乾燥させ、目的生成物を得た。 工程Ｂ：８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンの製造 機械式撹拌機および凝縮機を具備した容量12
の３頚フラスコに工程Ａで得られた２−アミノ−
３−ベンジルオキシ−ピリジン750g、無水エタ
ノール6.75（あるいはメタノール３でもかま
わない）およびクロロアセトン360mlを入れた。
この溶液を還流させながら４時間加熱した。クロ
ロアセトン180mlを追加し、この暗色の溶液を還
流させながら18時間加熱した。溶剤を蒸発させ、
残つて暗色の油状物を水７に溶解させた。得ら
れた溶液を15％NaOHで強塩基性にし、そして、
この塩基性溶液をジクロロメタンで数回（４×
1.5）抽出した。この抽出物をあわせ、そして、
ブラインで洗浄した。洗浄抽出物を蒸発させ、暗
色のガム状物を得た。これをジイソプロピルエー
テル７と共に沸騰させた。この溶液をデカント
してガラス繊維の栓を通して不溶物を除いた。
液を冷却した。生成した結晶を過し、そして、
冷ジイソプロピルエーテルで洗浄した。再結晶さ
せ、本工程の純粋な生成物を得た。m.p.93〜95℃ 工程Ｃ：標記化合物の製造 ８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン10.0g（42.2ミリモル）、水
150mlおよびクロロホルム150mlからなる混合物に
撹拌しながら濃塩酸179.5ml（2.15モル）を発熱
に注意しながら用心深く添加した。得られた混合
物を内部温度約55℃まで加熱した。この溶液を撹
拌および加熱しながら、約７ml／分の速度で亜硝
酸ナトリウム（97％）151g（2.11モル）の水（600
ml）溶液を添加し、活発な取扱いやすい還流物を
得た。添加が完了したら、この反応混合物を室温
にまで放冷させた。下層（CHCl₃）を分離し、水
層をクロロホルム150mlで３回抽出した。クロロ
ホルム抽出物をあわせ、これを2.4M炭酸ナトリ
ウム溶液450mlで２回洗浄し、次いで、飽和食塩
水500mlで１回洗浄した。抽出物を真空中（ロー
タリーエバポレーター、45℃）で元の容量の半分
以下まで濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、そして、蒸発させて粘稠な油状物を得た。こ
の油状物をクロロホルム／酢酸エチル（１：１）
混液で溶離しながらシリカゲルでクロマトグラフ
して結晶質固体の標記化合物を得た。m.p.147.5
〜149.5℃（分解） 実施例 ２ ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル
−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンリン酸塩 工程 Ａ ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ニトロ
ソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン3.2g（12ミ
リモル）、氷酢酸24mlおよび水33.5mlからなる混
合物を撹拌しながら亜鉛末3.23g（49.5ミリモル）
を少しずつ２時間かけて添加した。添加終了後、
この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混
合物をセライトを通して過し、液をエーテル
75mlおよび塩化メチレン75mlで希釈し、1.7M
NaOH250ml溶液で洗浄した。得られたエマルジ
ヨンをセライトを通して過し、このセライトパ
ツドを温クロロホルム250mlで十分に洗浄した。 液を２層に分離させ、水性相をセライトパツ
ドの洗浄に使用したクロロホルムで抽出した。有
機抽出物をあわせ、これを水125mlで２回、飽和
食塩水150mlで１回洗浄し、次いで減圧下で約100
mlにまで濃縮した。この濃縮物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、そして、溶剤を減圧下（ロータ
リーエバポレータ−、40℃）で除去し、わずかに
粘着性の茶色の粉末を得た。この粉末をエーテル
（75ml）−塩化メチレン（１ml）混液中で研和し、
明茶色の粉末である標記化合物の遊離塩基を得
た。m.p.126〜131.5℃（分解） 工程 Ｂ 工程Ａの遊離塩基850mg（3.37ミリモル）を約
40mlの乾燥アセトニトリルに溶解させた。この溶
液を撹拌しながらリン酸3.4ミリモル含有アセト
ニトリル溶液８mlを添加した。沈殿が生成した。
この混合物をエーテル70mlで希釈し、そして過
した。この固形物を新鮮なエーテル60mlで研和
し、過し、粗製リン酸塩を得た。これをメタノ
ール／酢酸エチル混液から再結晶させ、結晶水を
1.3モル含有する標記のリン酸塩を得た。 m.p.214〜214.5℃（分解） 実施例 ３ ５−ベンジルオキシ−２，３−ジメチルイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ジメチルホルムアミド（200）にベンジルアル
コール（6.48g）をとかして作つた溶液に水素化
ナトリウム（50％油中、4.8g）を添加した。５−
クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン臭化水素酸塩（10.5g）を添加し、
この混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を真空
中で除去し、そして、残留物を水（500ml）とエ
ーテル（400ml）で２層に分けた。エーテル層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
で濃縮して黄色の油状物を得た。溶離剤にエーテ
ルを使用しシリカゲル（300g）でクロマトグラ
フした。黄色の油状物の最初の前駆溶離液が出た
後、生成物が得られた。これを１−クロロブタ
ン／ヘキサン混合液から晶出させた。 同様に、ベンジルアルコールのかわりにベンジ
ルアミンを使用し、５−ベンジルアミノ−２，３
−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得
た。 実施例 ４ ７−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−
メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 工程Ａ：３−クロロ−４−オキソペンタノニトリ
ルの製造 容量３の１頚丸底フラスコにジエチルエーテ
ル１および４−オキソペンタニトリル100gを
入れた。この溶液を磁気撹拌しながら０〜５℃に
まで冷却し、HCl／Et₂Oを１滴添加し、あらか
じめ５〜10℃に冷却された97％SO₂Cl₂185mlを一
度に添加した。氷浴を取りのぞき、淡黄緑色の溶
液を温水浴上で５分間かけて20±１℃にまで加温
した。 温度を冷水浴で20±１℃に2.5時間維持した。
この淡黄色の溶液を30℃の水浴中のロータリーエ
バポレーター（真空度80mm）で蒸発させ、注意深
く観察した。溶剤の除去が終了する寸前に、ほと
んど無色の残留物は即座にオレンジ色にかわつ
た。ただちにフラスコを取りはずし、そして、冷
Et₂O1で希釈した。SO₂Cl₂1mlを添加し、15分
間撹拌した。このオレンジ色の溶液を冷Et₂O1
で希釈した。 エーテル溶液を冷飽和NaHCO₃溶液１で洗
浄し、続いて、冷CH₂Cl₂（２×0.5）で抽出し
た。CH₂Cl₂を蒸発させ、残留物をEt₂O200mlに
溶解させ、重炭酸塩洗浄エーテル溶液に添加し
た。このエーテルを冷10％NaHCO₃溶液（２×
１）で抽出し、そして、廃棄した。亜硫酸塩溶
液を氷浴中で冷却し、25％NaOHをゆつくりと
添加してPH７とした（約100ml）。NaHCO₃100g
を添加してこの溶液を飽和させ、これをCH₂Cl₂
（５×１）で抽出した。K₂CO₃25gを添加し、
続いてCH₂Cl₂1で抽出した。これをK₂CO₃25g
−CH₂Cl₂1で再度くりかえした。抽出物をあわ
せ、MgSO₄で乾燥させ、そして蒸発させて茶橙
色の油状物を得た。pmrスペクトル分析から推量
して３−Cl異性体、５−Cl異性体および未知化合
物ならびにCH₂Cl₂を含有しているものと思われ
た。 この油状物をジヤケツト付15cmVigreuxカラム
で0.3mmHgで蒸留し、３−クロロ−４−オキソペ
ンタノニトリル（b.p.83〜93℃）を得た。 工程Ｂ：標記化合物の製造 ２−アミノ−４−フエニルメトキシピリジン
（1.45g）、トリエチルアミン（0.73g）、３−クロ
ロ−４−オキソペワタノニトリル（0.95g）およ
びメタノール（40ml）からなる溶液を還流させな
がら３時間加熱した。１時間後、３−クロロ−４
−オキソペンタノニトリル（0.5g）およびトリエ
チルアミン（0.36g）を追加した。溶剤を真空中
で除去し、残留物を塩化メチレン（50ml）と２％
NaOH（50ml）の２層に分別させた。塩化メチレ
ン層を除去し、そして、真空中で濃縮して粗生成
物を1.5g得た。 粗生成物（1.1g）、ピリジン0.6mlおよびｐ−ジ
オキサン20mlからなる溶液を氷浴中で冷却し、無
水トリフルオロ酢酸（0.6ml）／ｐ−ジオキサン
（２ml）混液で処理した。氷浴を取りはずした後、
この反応混合物を１時間撹拌した。水（300ml）
で希釈し、PH７〜８になるまで飽和重炭酸ナトリ
ウムで処理した。過して固形物を0.8g得た。こ
れを３％メタノール／塩化メチレン混液を使用し
シリカゲル（125g）でクロマトグラフした。酢
酸エチルから晶出させた生成物を得た。 同様に、２−アミノ−４−ベンジルアミノピリ
ジンを前記の方法において使用し、７−ベンジル
アミノ−３−シアノメチル−２−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。 実施例 ５ ８−アリルオキシ−３−シアノメチル−２−メ
チル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 工程 Ａ ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−
メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
（40g、0.14モル）、１，４−シクロヘキサジエン
（50g、0.62モル）、ジメチルホルムアミド（600
ml）およびパラジウムブラツク（2g）を一緒に
撹拌し、そして、加熱した。45℃のときに突然発
熱がおき、そして、温度は急速に75〜80℃にまで
上昇した。加熱を止め、そして、この混合物を１
時間撹拌した。過して触媒を除去し、そして、
真空中でシクロヘキサジエンを除去した。55℃の
真空（0.1mm）中でジメチルホルムアミドを除去
して３−シアノメチル−２−メチル−８−ヒドロ
キシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（27g、
0.14モル）を得た。 工程 Ｂ ３−シアノメチル−２−メチル−３−ヒドロキ
シイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（60.5g、
0.32モル）および乾燥ジメチルホルムアミド
（600ml）を一緒に撹拌し、そして、水素化ナトリ
ウム（15.4g、0.32モル、50％油中）を15分間か
けて添加した。水素化ナトリウムの添加終了後、
この混合物を1.5時間撹拌した。臭化アリル
（38.7g、0.32モル）を１時間かけて滴加した。臭
化アリルの添加終了後、この反応混合物を更に１
時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空中で
除去した。残留物を水（１）とクロロホルム
（３）の二層に分別させた。有機層を分離し、
水（１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、そして、溶剤を真空中で除去した。残つ
たジメチルホルムアミドは真空（0.1mm）中で除
去した。油状残留物をクロロホルム（300ml）に
溶解させ、シリカゲル栓（100g、TLC用60H）
を通して過した。この方法により、油状物を
29.2g得た。 工程 Ｃ 工程Ｂで得られた油状物をエーテル性塩化水素
で処理して８−アリルオキシ−３−シアノメチル
−２−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
塩酸塩・半水和物（29.9g、0.11モル）を得た。
m.p.177〜179℃ 実施例 ６ ３−シアノメチル−２−メチル−７−（２−フ
エニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン 工程Ａ：３−ジメチルアミノメチル−２−メチル
−７−（２−フエニルエチル）−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジンの製造 容量１のフラスコに２−メチル−７−（２−
フエニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン（112g）、ジメチルアミン塩酸塩、パラホル
ムアルデヒド（15.23g）およびメタノール（450
ml）を入れた。この混合物を撹拌しながら1.5時
間還流させた。その後、この混合物を大気と接触
させながら３／４時間にわたつて沸騰させた。室
温にまで冷却した後、濃塩酸（45ml）で処理し
た。その後、この混合物を18時間撹拌し、過
し、生成された濃白色の固体塊をメタノールおよ
び無水エーテル200mlで洗浄し、そして、乾燥さ
せた。 工程Ｂ：３−ジメチルアミノメチル−２−メチル
−７−（２−フエニルエチル）−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジンメチオダイドの製造 ３−ジメチルアミノメチル−２−メチル−７−
（２−フエニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン塩酸塩（1.325g）を温水4.5に溶解さ
せた。この溶液を50％NaOH溶液で強塩基性に
した。この混合物を冷却し、そして、、ジクロロ
メタン（３×1.5）で抽出した。抽出物をあわ
せ、これをブライン（1.5）で洗浄した。ジク
ロロメタン抽出物をロータリーエバポレーターで
濃縮した。油状残留物をエタノール2.5に溶解
させた。撹拌しながらこの溶液を冷却し、そし
て、沃化メチル（232ml）を1.5時間かけて滴加し
た。この混合物を連続的に撹拌しながら一晩放置
して室温にまで昇温させた。約18時間撹拌した
後、白色の沈殿物を集め、エタノール1.5およ
びエーテル３で洗浄した。得られた生成物は下
記の工程Ｃでそのままただちに使用した。 工程Ｃ：標記化合物の製造 前記工程Ａのメチオダイド（１，552g）、シア
ン化ナトリウム（310g）およびジメチルホルム
アミド8.4からなる混合物を蒸気浴中で１時間
撹拌および加熱した。暗茶色の反応混合物を氷水
30中に注ぎ入れ、そして、この混合物を１時間
撹拌した。この茶色の固形生成物を集め、冷水で
洗浄し、そして、風乾させた。この物質を温メタ
ノール3.8に溶解させ、強酸性になるまで塩化
水素ガスで処理した。この混合物を冷却し、そし
て、生成物を集めた。メタノール、アセトニトリ
ルおよび最後にエーテルで洗浄した後、塩酸塩の
生成物を得た。 この塩を水中に再懸濁させ、10％NaOHで強
アルカリ性にした。生成物をジクロロメタン（３
×2.5）で抽出し、抽出物をあわせ、ロータリ
−エバポレーターで濃縮した。残留物を温アセト
ニトリル3.6に溶解させ、得られた溶液をガラ
ス繊維栓で過し、液を冷蔵庫中で一晩冷蔵し
た。その後、目的生成物をアセトニトリルで洗浄
した。ｍ，p.118℃ 実施例 ７ ３−アミノ−２−メチル−８−（トランス−２
−フエニルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン塩酸塩 Ａ ２−メチル−８−ホルミルイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン ２−アミノニコチンアルデヒド（92.8g、0.76
モル）、ブロモアセセトン（114.5g、0.84モル）
およびジメトキシエタン（980ml）からなる混合
物を室温で２時間撹拌し、その後、65℃で撹拌し
ながら14時間加熱した。分離して現われた固形物
を別し、無水エタノール800mlに溶解させ、そ
して、６時間還流させながら加熱した。減圧下で
エタノール溶剤を除去し、残留物を6N塩酸の水
（750ml）溶液138mlで0.5時間処理した。酸性水性
相をエーテル（２×300ml）で洗浄し、冷却しな
がら塩基性にした（50％NaOH78mlおよび重炭
酸ナトリウム25g）。水性相をジクロロメタンで
抽出した。抽出物をあわせ、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。過し、溶剤を減圧下で除去し、
２−メチル−８−ホルミル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジンを得た。m.p.136〜139.5℃ Ｂ ２−メチル−８−ヒドロキシメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ２−メチル−８−ホルミルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン56.8g（0.36モル）およびイソプロパ
ノール400mlからなる懸濁液に、０℃で撹拌しな
がら、水素化ホウ素ナトリウム8g（0.21モル）を
少しずつ添加した。この反応混合物を室温で更に
２時間撹拌した。蒸留水を添加して過剰量の水素
化ホウ素ナトリウムを分解した。この溶液を50℃
で減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解させ、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物をあ
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾させた。過し、
つづいて、減圧下でクロロホルムを除去し２−メ
チル−８−ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジンを得た。 Ｃ ２−メチル−８−クロロメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ２−メチル−８−ヒドロキシメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン21.4g（0.13モル）をジク
ロロメタン400mlに溶解させた。この溶液に、０
℃で撹拌しながら、塩化チオニル19mlを滴加し
た。この反応混合物を１時間撹拌し、そして、減
圧下でジクロロメタンを除去した。残留物を蒸留
水に溶解させ、０℃で水酸化アンモニウムで中和
し、そして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物
をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
過し、減圧下でジクロロメタンを除去し、２−メ
チル−８−クロロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジンを得た。m.p.110〜112℃ Ｄ ジエチル（２−メチル−８−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジルメチル）ホスホネート ２−メチル−８−クロロメチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン37.7g（0.21モル）およびトリエ
ステルホスフアイト91mlを一緒に145〜150℃で２
時間加熱した。冷却し、残留物を石油エーテルで
研和し、エーテルに溶解させた。過して不溶物
を除去し、減圧下でエーテルを除去した。得られ
た油状物をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。過し、減圧下でジク
ロロメタンを除去して油状のジメチル（２−メチ
ル−８−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジルメチ
ル）ホスホネートを得た。 Ｅ ２−メチル−８−（２−フエニルエテニル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ジエチル（２−メチル−８−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジルメチル）ホスホネート48.5g（0.17
モル）、ベンズアルデヒド19.4mlおよびジメトキ
シエタン400mlからなる溶液を水素化ナトリウム
（11.6g、0.48モル）のジメトキシメタン懸濁液に
０℃で撹拌しながら滴加した。一晩撹拌した後、
ジメトキシエタンを減圧下で除去した。残留物を
水中に溶解させ、そして、ジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン抽出物をあわせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。過し、減圧下でジク
ロロメタンを除去した。酢酸エチルから再結晶さ
せ２−メチル−８−（２−フエニルエテニル）イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。m.p.101
〜105℃ Ｆ ３−ニトロソ−２−メチル−８−（２−フエ
ニルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン ２−メチル−８−（２−フエニルエテニル）−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン5.0g（0.02モル）
を酢酸40mlおよび水100mlに溶解させ、この溶液
に５℃で亜硝酸ナトリウム2.7g（0.04モル）を10
分かけて少しずつ添加した。この混合物を０℃で
20分間、また、室温で２時間撹拌した。水50mlを
追加し、固形物を過して単離し、蒸留水（４×
500ml）で十分に洗浄した。 酢酸エチルから再結晶させ、３−ニトロソ−２
−メチル−８−（２−フエニルエテニル）−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。m.p.158〜160
℃ Ｇ ３−アミノ−２−メチル−８−（２−フエニ
ルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン ３−ニトロソ−２−メチル−８−（２−フエニ
ルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
3.0g（0.01モル）、氷酢酸50mlおよび水50mlからな
る混合物に、０℃で撹拌しながら、亜鉛3.0g
（0.046モル）を少しずつ添加した。添加終了後、
０℃で１時間撹拌した。この混合物をセライトか
ら通して過した。液を水およびジクロロメタ
ンで希釈し、そして、5N NaOH80mlで10℃で塩
基性にした。得られたエマルジヨンをセライトパ
ツドを通して過し、このセライトパツドを温ク
ロロホルムで十分に洗浄した。液を２層に分別
させ、水性相をクロロホルムで抽出した。有機層
を水およびブラインで洗浄し、そして、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。 過し、減圧下でクロロホルムを除去し、３−
アミノ−２−メチル−８−（フエニルエテニル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。この遊
離塩基1.0g（0.004モル）を酢酸エチルに溶解さ
せ、3.4Mエーテル性塩化水素２mlで処理した。
この固形物をメタノール／酢酸エチルから再結晶
させ、３−アミノ−２−メチル−８−（トランス
−２−フエニルエテニル）−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン塩酸塩を得た。m.p.241〜250℃（分
解） 実施例 ８ ２−メチル−３−イソシアナトメチル−８−
フエニルメトキシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン ジクロロメタン６ml、ジイソプロピルエチルア
ミン0.6mlおよびオキシ塩化リン0.1mlからなる混
合物に２−メチル−３−ホルミルアミノメチル−
８−フエニルメトキシイミダゾ−〔１，２−ａ〕
ピリジン100mg（0.29ミリモル）を添加した。こ
の混合物を２時間撹拌し、そして、水で希釈し
た。ジクロロメタン層を分離し、飽和重炭酸ナト
リウムおよびブラインで洗浄し、そして、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。過し、減圧下で
ジクロロメタンを除去し、２−メチル−３−イソ
シアノメチル−８−フエニルメトキシイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。 実施例 ９ トランス−２，３−ジメチル−８−（２−フエ
ニルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン塩酸塩 Ａ ２，３−ジメチル−８−ホルミルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ２−アミノニコチンアルデヒド207g（1.7モル）、
３−ブロモ−２−ブタン300g（2.0モル）およびジ
クロロメタン150mlからなる溶液を蒸気浴上で加
熱して溶剤を溜去させ、そして、反応混合物を
100〜105℃で２時間保つた。この反応混合物を希
塩酸に溶解させ、エーテルで抽出した。水性相を
20％NaOHで中和した。固形沈殿物を別し、
酢酸エチルから再結晶させて２，３−ジメチル−
８−ホルミルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを
得た。m.p.145〜148℃ Ｂ トランス−２，３−ジメチル−８−（２−フ
エニルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン塩酸塩 ジエチルベンジルホスホネート116g（0.51モル）
およびジメチルホルムアミド300mlからなる溶液
を撹拌しながらナトリウムメトキシド28g（0.052
モル）で処理した。温度を30〜35℃に維持しなが
ら２，３−ジメチル−８−ホルミルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン（80g、0.46モル）を35分
間かけて少しずつ添加した。室温で2.5時間撹拌
した後、減圧下で溶剤を除去し、残留物をジクロ
ロメタン300と水500mlで２層に分別させた。ジク
ロロメタン層を分離し、減圧下で溶剤を除去し
た。固形物をエーテル（３×100ml）で研和し、
過することによつて不溶物をエーテル溶液から
除去した。エーテル液をあわせ、エーテル性塩
化水素で処理した。固形物を水から再結晶させト
ランス−２，３−ジメチル−８−（２−フエニル
エテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを
得た。m.p.240〜255℃ 実施例 10 ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン Ａ ８−ブロモ−および８−クロロ−２，３−ジ
メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジンの混合
物 ２−アミノ−３−クロロ−ピラジン6.38g、３
−ブロモ−２−ブタノン7.44gおよび無水メタノ
ール2.5mlからなる混合物を100℃に維持された浴
中で撹拌しながら18時間加熱した。この混合物を
室温にまで冷却し、そして、重炭酸酸ナトリウム
水溶液と塩化メチレンの二層に分別させた。二層
を別々にし、水性層を塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフした。残留物を酢酸エチル
から晶出させて８−クロロ−および８−ブロモ−
２，３−ジメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラ
ジンの混合物を得た。mp.169.5℃〜172℃ Ｂ 50％水素化ナトリウム／鉱油1.39gおよび乾燥
DMF20mlからなる懸濁液に撹拌しながらベンジ
ルアルコール3.13gおよび乾燥ジメチルホルムア
ミド（DMF）10mlからなる溶液を添加した。室
温で２時間撹拌した。約15℃に冷却された工程Ａ
の生成物4.79gの乾燥DMF50ml溶液を添加し、そ
して、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。
この反応混合物を減圧下でロータリーエバポレー
ターで濃縮した（55℃／0.2mlHg）。残留物を水
と塩化メチレンの２層に分別させた。有機層と水
性層を分け、水性相を塩化メチレンで抽出した。
抽出物をあわせ、水およびブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶剤を除去
した。残留物を冷イソプロピルエーテルで研和し
た。固形物を過して集め、メタノール／イソプ
ロピルエーテル混液から再結晶させ８−ベンジル
オキシ−２，３−ジメチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピラジンを得た。構造はスペクトル分析およ
び燃焼分析によつて確認した。m.p.104.5〜109.5
℃ 実施例 11 ８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピラジン Ａ ８−クロロ−２−メチル−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピラジン ２−アミノ−３−クロロピラジン0.53gおよび
90％クロルアセトン0.84gからなる混合物を100℃
で３時間加熱した。次いで、トリエチルアミン
0.41gを添加し、そして、更に17時間加熱した。
塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液をこの反
応混合物に添加し、激しく撹拌した。有機層と水
性層を分け、水性層を塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物をあわせ、水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、
タール残留物をヘキサン／エーテル（１対１）混
液と共に撹拌した。不溶物を除去し、減圧下で溶
剤を蒸発させ、８−クロロ−２−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピラジンを得た。 m.p.127.5℃〜130℃ Ｂ 50％水素化ナトリウム／鉱油混合物0.86gおよ
び乾燥DMF5mlからなる懸濁液に撹拌しながらベ
ンジルアルコール1.84gの乾燥DMF10ml溶液を添
加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。約
10〜15℃に冷却された、８−クロロ−２−メチル
−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン2.60gの乾燥
DMF15ml溶液を前記反応混合物に添加した。こ
の反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応
混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで研
和し、８−ベンジルオキシ−２−メチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピラジンを得た。スペクトル分
析および燃焼分析によつて構造を確認した。m.
p.99.5〜101.5℃ 実施例 12 ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ニトロ
ソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン ２−メチル−８−フエニルメトキシ−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピラジン14.2g、亜硝酸ｎ−ブチル
129.3gおよびｐ−ジオキサン142mlからなる溶液
を還流させながら0.5時間加熱した。デカントし
て少量のガム状物を除いた。上澄溶液を減圧下
（40℃／0.1mmHg）で撹拌し、残留物をシクロヘ
キサンと共に共沸させ、軟質の緑色をした固体状
の８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ニトロ
ソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジンを得た。
pmrおよび質量スペクトル分析により同定した。 実施例 13 ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチ
ル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン ８−ベンジルオキシ−２−メチル−３−ニトロ
ソ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン（18.3g）
を酢酸280mlに溶解させ、水140mlで希釈し、そし
て、この溶液を18℃まで冷却した。酢酸（100ml）
を追加した。18〜30℃で亜鉛末（19.2g）を10分
間かけて少しずつ添加した。室温で２時間撹拌し
た。この反応混合物を45℃の真空中で濃縮し、残
留物をジクロロメタン／水（５／２，ｖ／ｖ）混
液700mlに溶解させ、2.5M NaOH100mlで塩基性
にした。得られた懸濁液をセライトパツドを通し
て充填した。過ケーキをジクロロメタンで洗浄
した。液と洗浄液をあわせ、これを二層に分離
させた。水性層をとり、これをジクロロメタン
（３×100ml）で抽出した。抽出物をあわせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除
去し、茶色の固形物を得た。酢酸エチルを使用し
てシリカゲルでフラツシユクロマトグラフして３
−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。m.p.126.5
−133℃。酢酸エチルから再結晶させ分析用の純
品を得た。m.p.134.5−136℃。この遊離塩基をエ
ーテル性塩化水素で処理して３−アミノ−８−ベ
ンジルオキシ−２−メチル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン塩酸塩を得た。m.p.119.5−120.5℃
（分解） 適当な出発物質を使用して前記の方法に従つ
て、下記の化合物を製造した： １ ２，３−ジメチル−８−〔１−Ｅ−（３−フエ
ニルプロペニル）〕−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン； （塩酸塩のm.p.：201−204℃、分解） ２ ２，３−ジメチル−８−〔（２−フエニル）エ
テニル〕−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； （塩酸塩・メタノール溶媒和物（・HCl・
CH₃OH）のm.p.：243−255℃） ３ ３−シアノメチル−２−メチル−８−〔Ｅ−
（２−フエニル−１−エテニル）〕−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン； m.p.133−136℃ ４ ３−シアノメチル−２−メチル−８−〔Ｅ−
１−（３−フエニル−プロペン−１−イル）〕−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； m.p.143−145.5℃ ５ ３−シアノメチル−２−メチル−６−（２−
フエニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン； m.p.139−141℃ ６ ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−エチ
ル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； m.p.109−110℃ ７ ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２，７−
ジメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； 塩酸塩・１水和物のm.p.：181−183℃ ８ ３−アミノ−２−メチル−８−（２−フエニ
ルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン；メタノール１モルおよびH₂O1／４モル含
有塩酸塩のm.p.：74.5℃ ９ ３−アミノ−２−メチル−８−（３−チエニ
ルメトキシ）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン；塩酸塩のm.p.：187℃（分解） 10 ３−ジメチルアミノ−２−メチル−８−フエ
ニルメトキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン；塩酸塩のm.p.：187℃（分解） 11 ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２，６−
ジメチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン；
m.p.141−142℃ 12 ８−ベンジルオキシ−３−エチルアミノ−２
−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン；
塩酸塩のm.p.：191℃（分解） 13 ３−アミノ−２−メチル−８−〔（３−チエニ
ルメチル）−アミノ〕−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン； m.p.161−163℃（分解） 14 ３−アミノ−２−メチル−８−〔Ｚ−（２−フ
エニルエテニル）〕−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン； １／３水和物のm.p.：116−125℃ 15 ３−アミノ−８−（４−クロロフエニルメト
キシ）−２−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン； １／４水和物のm.p.：156−158℃（分解） 16 ３−アミノ−２−メチル−７−（２−フエニ
ルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン； m.p.143−144℃ 17 ３−アミノ−２−メチル−８−（２−チエニ
ルメトキシ）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン； ２／３水和物のm.p.：147−149℃ 18 トランス−３−アミノ−２，６−ジメチル−
８−（２−フエニルエテニル）−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン； 塩酸塩のm.p.：273−275℃ 19 ３−アミノ−８−（２−フルオロフエニルメ
トキシ）−２−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン； １／４水和物のm.p.：151−152.5℃ 20 ３−アミノ−８−（４−フルオロフエニルメ
トキシ）−２−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン； １／４水和物のm.p.：165−166 21 ３−アミノ−８−ベンジルアミノ−２−メチ
ル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； m.p.145−155℃（分解） 22 ３−アミノ−２−メチル−８−（２−フエニ
ルエテニル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン； H₂O2／３モル含有塩酸塩のm.p.241−250℃分
解 23 ３−アミノ−２−メチル−６−（２−フエニ
ルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン； m.p.120−122℃ 24 ３−アミノ−２−メチル−８−〔Ｅ−１−（３
−フエニルプロペン−１−イル）〕−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン； 塩酸塩のm.p.：222−224℃（分解） 25 ３−エチルアミノ−２−メチル−８−（２−
フエニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン： m.p.145−147℃（分解） 26 ３−アミノ−２，７−ジメチル−８−（２−
フエニルエチル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン； 27 ８−ベンジルオキシ−３−イソシアノメチル
−２−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン； 本発明のその他の代表的化合物類を下記の表
〜表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の好ましいイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラ
ジンは次のものである： ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−２−メ
チル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン； ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピラジン； ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン；および ８−ベンジルオキシ−３−エチルアミノ−２−メ
チル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン 本発明における“薬学的に受容できる塩類”と
いう用語は酸性水素原子がアミンと共に酸付加塩
を形成することに基づく塩類を含む。例えば、３
−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル−イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンのリン酸塩などで
ある。 薬学的に受容できる酸付加塩のための好ましい
酸類は塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピ
オン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸
等である。 酸付加塩は当業界で周知の方法によつて製造さ
れる。 本発明の化合物類は消化性潰瘍の治療に有用で
ある。本発明の化合物類は消化性潰瘍疾患（スト
レス潰瘍形成を含む）の症状を免荷し、そして胃
潰瘍および／または十二指腸潰瘍の治ゆを促進す
ることができる。式の化合物類の抗潰瘍作用
は、ラツトおよび犬における胃液抗分泌作用を測
用する試験およびラツトにおける細胞保護作用
（当業界では、別名、“粘膜保護作用”とも呼ばれ
る）を測定する試験によつて確認される。胃腸管
に損傷を与えるような不都合な副作用を有するア
スピリン、インドメタシン、フエニルブタゾン、
イブプロフエン、ナプロキセン、トルメチンおよ
びその他の同様な薬剤のような抗炎症／鎮痛剤と
共に共同投与するための併用療法剤として本発明
の化合物類は有用である。 本発明の化合物類の応用用途特性を評価するた
め、標準的な生物学的方法に従つて本発明の化合
物類を試験する。この方法では、消化性潰瘍、十
二指腸潰瘍および薬剤起因性胃潰瘍の治療およ
び／または予防に有用な特徴を有する公知化合物
との比較試験および単独試験の両方について本発
明の化合物を評価する。このような試験は分必胃
液の収集を容易にするため外科手術によつて無菌
条件下でとりつけられたHeidenhain胃嚢または
簡単な胃瘻管のいずれかを有する犬について試験
することからなる。試験化合物は周知慣用の適当
な、静注用または経口投与用ビヒクルと共に投与
される。胃液分泌を刺激するために使用されるア
ゴニストはヒスタミン、ペンタガストリンのよう
な化合物である。ヒスタミンおよびペンタガスト
リンはHeidenhain嚢のとりつけられた犬に投与
される。胃瘻管を有する犬におけるインシユリン
低血糖症もヒスタミンおよびペンタガストリンの
他に胃液分泌を刺激する。 幽門結紮法による胃液分泌にCaesarean由来
Spragve−Dawley系雄ラツトを使用する。また、
抗潰瘍性はアスピリン起因潰瘍形成を用いて研究
する。 これらの試験およびその他の試験ならびに公知
の抗潰瘍剤との比較から、本発明の化合物類は体
重１Kgあたり約0.5〜50mgの日用量で前記の潰瘍
性疾患症状の経口治療に有用であることが判明し
た。好ましくは前記日用量を３〜４回に分けて服
用する。本発明の化合物類を非経口経路（例え
ば、静注）によつて投与することが望ましい様な
場合は、本発明の化合物は約0.01〜10mg／Kgの範
囲内の投与量を日用量として、１回でまたは数回
にわけて投与される。もちろん、投与量は疾患症
状の度合および程度ならびに治療される患者の年
令および全体的状態のような因子に依存して担当
の診断専門家によつて規制される。 本発明の好ましい化合物に関する有用な投与量
範囲は経口投与の場合75〜1600mg／日である。こ
れを３〜４回にわけて服用し、消化性潰瘍疾患の
症状の免荷を行なうか、または、胃潰瘍および／
または十二指腸潰瘍の治ゆを促進させる。 本願発明化合物の薬理試験データを以下に示
す。 薬理試験データ 試験例 １ 胃液抗分泌活性 下記の化学構造式 および で表される本願発明化合物Ａ、Ｂを以下の動物に
投与して、胃液抗分泌性試験を行つた。試験方法
は、前記した標準的な生物学的方法に従つた。結
果を、実験条件下における本願発明化合物Ａ、Ｂ
の胃液酸分泌の抑制率（％）として表し、下記に
示す。 PLRAT：幽門結紮ラツト。腹腔内投与で、投与
量40mg／Kg。 DIV：ヒスタミンで胃液分泌を刺激したイヌ。静
脈内投与。５、２および１の数字は、投与量が
それぞれ５、２および１mg／Kgであることを示
す。 DPO：ヒスタミンで胃液分泌を刺激したイヌ。
経口投与。投与量は、それぞれれ、84.2mg／
Kg。

【表】

【表】 かつた
上記の結果から明らかなように、化合物Ａ、Ｂ
は胃液抗分泌活性を有する。 試験例 ２ 下記の本願発明化合物１，２および３の抗潰瘍
活性測定のため、ラツトで胃液抗分泌性および細
胞保護性試験をした。 （化合物１）：３−アミノ−２−メチル−８−
フエニルメトキシイミダゾ〔１，２−ａ〕−ピラ
ジン （化合物２）：３−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メ
チル−８−フエニルメトキシイミダゾ〔１，２−
ａ〕−ピラジンヒドロクロライド （化合物３）：２，３−ジメチル−８−ベンジ
ルオキシ−イミダゾ〔１，２−ａ〕−ピラジン 胃液抗分泌活性 幽門結紮ラツトCharles RiverCD（異系交配
されたアルビノ）雄ラツト（体重150〜200ｇ）
を、幽門結紮法を用いて、胃液分泌性の研究を
行つた。24時間絶食後のラツトに、効き目が短
時間のバルビツレート麻酔薬ブレビタル
（Brevital）で麻酔をした。外科手術レベルの
麻酔下で開腹し、胃の幽門付近をしつかりと結
紮した。胃を腹内部に戻し、オートクリツプで
腹部の切開部分を縫い合わせた。本願試験化合
物を2.5％ツウイン溶液中に懸濁し、40mg／体
重１Kgに相当する容量である0.5ml／体重200g
を腹腔内投与した。投与から４時間後に胃を取
り出し、胃内容物を集めて容量を測つた。その
うちの一部を取り出して、0.1NのNaOHを自
動滴定し、最終的なPHを7.0として酸濃度を測
定した。胃液酸分泌量（AO）は、分泌胃液の
容量（リツトル）に、リツトルあたりのミリグ
ラム等量を掛け合わせて、４時間あたりのミリ
グラム等量の収集量AO値を算出した。各試験
化合物に６匹のラツトを、コントロールに８匹
のラツトを使つた。抑制率（％）は次のように
して算出した：100−［100×（試験化合物での
AO平均値／コントロールでのAO平均値）］。 胃液分泌抑制 化合物 抑制率（％） １ 79 ２ 48 ３ 81 上記の結果から、試験化合物がラツトの胃液
分泌抑制活性を示すことがわかる。なお、抑制
率が30％より高い化合物は、胃液抗分泌抑制活
性があると考えられる。 細胞保護活性 試験の約20時間前から、ラツトに食物と水を
与えなかつた。各ラツトに0.4％メチルセルロ
ース中の各試験化合物−食塩水ビヒクルを経口
投与し、30分経過後、完全エタノール１mlを経
口投与した。エタノール投与１時間後、ラツト
の胃を切り取つた。胃を大彎に沿つて開き、エ
タノールによつて誘発された直線状の出血損傷
を測定し、各治療グループごとに、ラツトあた
りの損傷の平均長を求めた。エタノール誘発性
損傷を50％抑制する有効投与量（ED₅₀）を、
線形回帰分析によつて計算した。結果を下記に
示す。 化合物 ED₅₀（mg／Kg） １ ９ ２ ６ ３ 15 上記の結果から、試験化合物がエタノール誘発
性潰瘍試験において細胞保護性をもつことがわか
る。ED₅₀が50mg／Kg未満の化合物は、細胞保護
活性があると考えられる。 以上のことから、本願発明化合物１，２および
３は、胃分泌抑制試験並びに細胞保護性を表すエ
タノール潰瘍試験において、活性を示した。この
ことは、これら本願発明化合物が非潰瘍活性をも
つということ、すなわち潰瘍発生性を有しないと
いうことを意味する。 なお、本願発明化合物の毒性については、治療
上有効な量の本発明化合物を投与しても毒性は認
められなかつた。 消化性潰瘍疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の
治療に使用する場合、および薬剤起因性胃潰瘍の
予防と治療に使用する場合、本発明の化合物類は
錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌注
射液、滅菌懸濁注射液、坐剤等のような単位投与
剤形で投与される。このような製剤は当業界で周
知の標準的技法により調製される。このような薬
学製剤の例を下記にあげる。 製剤例 下記の製剤例は本発明の抗潰瘍剤が使用できる
投与剤形を例示するものである。各製剤例におい
て、“有効成分”という用語で表示された活性成
分は下記の化合物のうちのいずれかであることを
示す。 ３−アミノ−２−メチル−８−（２−フエニルエ
チル）−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； ２，３−ジメチル−８−（２−フエニルエテニル）
−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； ３−シアノメチル−２−メチル−８−〔Ｅ−１−
（３−フエニル−プロペン−１−イル）〕−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン； ８−ベンジルオキシ−３−アミノ−２−メチル−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン；および ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピラジン これらの化合物の各々は一般式で示されるその
他の化合物類およびその薬学的に受容できる塩類
の等有効量でおきかえることができることは自明
である。

【表】 調製方法 適当な混合機中で成分１，２および３を５〜15
分間混合する。必要ならばNo.40の微細な篩を篩過
させる。５〜10分間再度混合する。成分４で造粒
する。湿性顆粒素材を適当なミルを用いてNo.６の
粗い篩を篩過させる。この湿性顆粒を40〜50℃で
一晩乾燥させる。乾燥顆粒をNo.20篩で整粒する。
成分５を添加し、５〜10分間混合する。成分６を
添加し、更に３〜５分間混合する。この混合物を
適当な打錠機で適当なサイズおよび重量の錠剤に
打錠する。

【表】 調製方法 適当な混合機中で成分１，２および３を５〜10
分間混合る。必要ならば、No.40の微細な篩を篩過
させる。５〜10分間再度混合し、そして、成分４
を添加し、更に３〜50分間混合する。この混合物
を適当な機械により適当な大きさの二片形硬質ゼ
ラチンカプセルに充てんしてカプセル剤とする。

【表】 調製方法 １ 最終容量の約40％分にあたる精製水を適当な
スチール製タンクに充てんする。沸騰するまで
加熱する。適当な撹拌機で撹拌する。製剤が終
了するまで撹拌をつづけなければならない。 ２ 溶解しなくなるまで砂糖を添加する。 ３ 十分に分散しなくなるまでメチルセルロース
をゆつくりと添加する。 ４ この混合物を室温にまで放冷する。 ５ ポリソルベート、ベンジルアルコールおよび
バニリンを、これらが十分に分散しなくなるま
で添加する。 ６ 均質に分散しなくなるまで有効成分を添加す
る。 ７ この懸濁液に25℃の精製水を適量添加して最
終全量とする。 処 方 例 ４ 注 射 液 mg／ml 有効成分 25.00 メチルパラベン 1.30 プロピルパラベン 0.20 亜硫酸水素ナトリウム 3.20 EDTA2ナトリウム 0.20 硫酸ナトリウム 2.60 注射用水 適量 全量1.0ml 調製方法 １ 最終容量の約85％分にあたる注射用水に65〜
70℃でパラベン類を溶解させる； ２ 25〜35℃にまで冷却する。亜硫酸ナトリウ
ム、EDTA2ナトリウムおよび硫酸ナトリウム
を添加して溶解させる。 ３ 有効成分を添加して溶解させる。 ４ 残りの注射用水を添加して最終全量とする。 ５ この溶液を22μメンブランで過し、そし
て、適当な容器に充てんする。 ６ 最後に、オートクレーブによつてこの投与単
位を滅菌する。 処 方 例 ５ 懸 濁 注 射 液 mg／ml 有効成分（滅菌） 50.0 ベンジルアルコール 9.0 メチルパラベン 1.8 プロピルパラベン 0.2 カルボキシメチルロースナトリウム 5.0 ポリエチレングリコール4000 10.0 ポビドン 5.0 クエン酸ナトリウム 15.0 EDTA2ナトリウム 0.1 注射用水 適 量 全量1.0ml 調製方法 １ 注射用水の一部に65〜70℃でパラベン類を溶
解させる。 ２ 25〜35℃にまで冷却する。ベンジルアルコー
ル、クエン酸ナトリウム、EDTA2Na、
PEG4000、ポビドンおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウムを添加して溶解させる。 ３ この溶液を過し、そして、オートクレーブ
で滅菌する。 ４ 有効成分の滅菌スラリーを調製し、これをコ
ロイドミルに通す。 ５ これを工程３の溶液と十分に混合し、そし
て、ミルに通する。 ６ この懸濁液を最終容量／重量にあわせ、そし
て、滅菌容器に充てんする。 処 方 例 ６ 坐 剤 処方Ａ mg／坐剤 有効成分 5.0 ココア乳脂 1995.0 2.0g 調製方法 １ ココア乳脂を約32〜35℃で溶解させる。 ２ 十分に分解するまで有効成分をココア乳脂と
混合する。 ３ テフロンコートモールドに注ぎ入れ、そし
て、冷蔵庫中で凝固させる。適当な期間、冷蔵
庫内に入れておく。 ４ 型から坐剤をとり出す。 処 方 Ｂ mg／坐剤 有効成分 100.0 PEG1000 1824.0 PEG4000 76 2.0g 調製方法 １ １つの容器中でPEG1000およびPEG4000を
50℃で溶解させる。 ２ 有効成分をこの混合物に添加する。十分に分
散するまで混合する。 ３ モールドに注ぎ入れ、そして、冷蔵庫中で凝
固させる。適当な期間中冷蔵庫内に入れてお
く。 ４ 坐剤をモールドからとり出す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式のイミダゾ［１，２−ａ］ピリ
   ジン類若しくはピラジン類、その２，３−ジヒド
   ロ；５，６，７，８−テトラヒドロ若しくは２，
   ３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ誘導体ま
   たは該化合物の薬学的に受容できる塩類。 ［式中、 ＢはCHまたはＮである； [] ＢがCHを示す場合、 R₂が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキルを示し、 R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
   示す；そして (1) R₃は低級アルキル、−CH₂CN、ヒドロキ
   シ低級アルキル、−NO、−CH₂NCまたは
   【式】であるか、R₂が水素でない場合 は、R₃は水素であることもでき；また R₄は核の５，６または７位のうちのいず
   れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、
   −NH−R₆−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
   Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ−
   CH₂−CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₃は前記に定義したとおりのものであ
   り；そして R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
   CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
   −CH₂−CH＝CH₂のいずれかである；か、
   または、 (3) R₃は−NO、−CH₂NCまたは 【式】であり；そして R₄は核の第８位に結合しており、−Ｏ−R₈
   −Ar、NH−R₈−Arまたは−R₈−Arを示
   す；のいずれかである； [] ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂およびR₃はそれぞれ独立に、水素、低級
   アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−
   CH₂CN、−NOおよび−NR₆R₇から選択され；
   そして、 R₄は−Ｏ−R₆−Ar、−NH−R₈−Ar、−R₈−
   Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
   −Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇はそれぞれ独立に、水素および低
   級アルキルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基であ
   る；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエニ
   ルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選択さ
   れる一種類以上の置換基で置換されたフエニルを
   示す。］ ２ 式中、 ＢがCHであり； R₂が−CH₃または−C₂H₅を示し； R₅が水素または−CH₃であり； R₃が−NH₂、−NHC₂H₅、−CH₂CNまたはCH₃
   であり；そして、 R₄が５−、６−または７位のうちのいずれか
   の位置に結合しており、−Ｏ−R₆−Ar、−NH−
   R₆−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH
   ＝CH−CH₂−Arであり； ここで、R₈はメチレン、エチレンまたはプロ
   ピレンであり、そして、Arはフエニル、ｏ−フ
   ルオロフエニル、ｐ−フルオロフエニル、ｐ−ク
   ロロフエニル、チエニルまたはフラニルである；
   特許請求の範囲第１項記載の一般式の化合物。 ３ 式中、Ｂ、R₂、R₄およびR₅が特許請求の範
   囲第２項で定義したとおりのものであるが、R₄
   は核の第８位に結合しており、そして、R₃が−
   NH₂または−NHC₂H₅を示す特許請求の範囲第
   １項記載の一般式の化合物。 ４ 式中、Ｂ、R₂およびR₅が特許請求の範囲第
   ２項で定義したとおりのものであり、R₃は−
   CH₂CNまたは−CH₃であり、そして、R₄は核の
   第８位に結合しており、−CH＝CH−Arまたは−
   CH＝CH−CH₂−Arであり、ここで、Arは特許
   請求の範囲第２項で定義したとおりのものである
   特許請求の範囲第１項記載の一般式の化合物。 ５ 次式Ａの化合物である特許請求の範囲第１
   項記載の一般式の化合物。 （式中、R₃は−NH₂である； R₄は−CH₂−CH₂−Arまたは−CH₂−CH₂−
   CH₂−Arである；そして、 R₅は水素またはメチルである； ここで、Arはフエニルまたは３−チエニルで
   ある。） ６ 式中、R₃が−NH₂、−CH₂CNまたは−CH₃
   であり；R₄が−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH
   −CH₂−Arであり；そしてR₅が水素またはメチ
   ルであり、ここで、Arはフエニルまたは３−チ
   エニルである特許請求の範囲第１項記載の式Ａ
   の化合物。 ７ 次式の化合物である特許請求の範囲第１項記
   載の一般式の化合物。 （式中、R₃は低級アルキル、−CH₂CN、−NH₂
   または−NHC₂H₅である） ８ ３−アミノ−２−メチル−８−（２−フエニ
   ルエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンで
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ９ ２，３−ジメチル−８−（２−フエニルエテ
   ニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；また
   は ３−シアノメチル−２−メチル−８−［Ｅ−１
   −（３−フエニル−プロペン−１−イル）］−イミ
   ダゾ［１，２−ａ］ピリジンである特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 １０ ８−ベンジルオキシ−３−シアノメチル−
   ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン；
   ８−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−イミダ
   ゾ［１，２−ａ］ピラジン；または ３−アミノ−８−ベンジルオキシ−２−メチル
   −イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンである特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。 １１ 次の一般式のイミダゾ［１，２−ａ］ピ
   リジン類若しくはピラジン類、その２，３−ジヒ
   ドロ； ５，６，７，８−テトラヒドロ若しくは２，
   ３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ誘導体または
   該化合物の薬学的に許容できる塩類 ［式中、 ＢはCHまたはＮである； [] ＢがCHを示す場合、 R₂が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキルを示し、 R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
   示す；そして (1) R₃は低級アルキル、−CH₂CN、ヒドロキ
   シ低級アルキル、−NO、−CH₂NCまたは
   【式】であるか、R₂が水素でない場合 は、R₃は水素であることもでき；また R₄は核の５，６または７位のうちのいず
   れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₆−Ar、
   −NH−R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
   Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ−
   CH₂−CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₃は前記に定義したとおりのものであ
   り；そして R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
   CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
   −CH₂−CH＝CH₂のいずれかである；か、
   または、 (3) R₃は−NO、−CH₂NCまたは【式】で あり；そして、 R₄は核の第８位に結合しており、−Ｏ−R₈
   −Ar、−NH−R₈−Arまたは−R₈−Arを示
   す；のいずれかである； [] ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂およびR₃はそれぞれ独立に、水素、低級
   アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−
   CH₂CN、−NOおよび−NR₆R₇から選択され；
   そして、 R₄は−Ｏ−R₈−Ar、−NH−R₆−Ar、−R₈−
   Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
   −Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇はそれぞれ独立に、水素および低
   級アルキルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基であ
   る；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエニ
   ルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選択さ
   れる一種類以上の置換基で置換されたフエニルを
   示す］ を含有する消化性潰瘍治療用医薬組成物。 １２ 次の一般式の化合物 ［式中、 ＢはCHまたはＮである； [] ＢがCHを示す場合、 R₂が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキルを示し、 R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
   示し； R₃は−CH₂CNを示す；そして (1) R₄は核の５，６または７位のうちのいず
   れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、
   −NH−R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
   Ar、−CH＝CH−CH₂Arまたは−Ｏ−CH₂
   −CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
   CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
   −CH₂−CH＝CH₂のいずれかである； [] ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級
   アルキル、−CH₂CN、−NOおよび−NR₆R₇か
   ら選択され； R₃は−CH₂CNを示し；そして、 R₄は−Ｏ−R₈−Ar、−NH−R₈−Ar、−R₈−
   Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
   −Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇はそれぞれ独立に、水素および低
   級アルキルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基であ
   る；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエニ
   ルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選択さ
   れる一種類以上の置換基で置換されたフエニルを
   示す］ の製造方法であつて、当該方法は 式｛式中、R₃は−CH₂X基（ここで、Ｘは容
   易に脱離する基である）である｝の化合物を金属
   シアン化物と反応させ；斯くして得られた式の
   化合物を所望により、対応する２，３−ジヒド
   ロ、５，６，７，８−テトラヒドロまたは２，
   ３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ誘導体に還元
   し、そして、前記の方法によつて得られた化合物
   を所望により変換する、前記製造方法。 １３ Ｘはハロゲン、アルコキシ、アリールオキ
   シ、メシル、トシル、４級基、好ましくはＮ
   （CH₃）₃T 、または４級基（ここで、４級イオ
   ンはBF₄ 、PF₆ 、CF₃SO₃ およびFSO₃ か
   ら選択される非求核性対イオンである）であり；
   また、金属シアン化物はアルカリ金属シアン化物
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１２項
   に記載の方法。 １４ 次の一般式の化合物 ［式中、 ＢはCHまたはＮである； [] ＢがCHを示す場合、 R₂が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキルを示し； R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
   示し； R₃は−NOを示す；そして (1) R₄は核の５，６または７位のうちのいず
   れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、
   −NH−R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
   Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ−
   CH₂−CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
   CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
   −CH₂−CH＝CH₂のいずれかである；か、
   または、 (3) R₄は核の第８位に結合しており、−Ｏ−R₈
   −Ar、−NH−R₈−Arまたは−R₈−Arを示
   す；のいずれかである； [] ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級
   アルキル、−CH₂CN、−NOおよび−NR₆R₇か
   ら選択され； R₃は−NOを示し；そして R₄は−Ｏ−R₈−Ar、−NH−R₈−Ar、−R₈−
   Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
   −Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇はそれぞれ独立に、水素および低
   級アルキルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基であ
   る；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエニ
   ルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選択さ
   れる一種類以上の置換基で置換されたフエニルを
   示す］ の製造方法であつて、当該方法は 式（式中、R₃は水素である）の化合物を第
   ３位でニトロソ化させ；斯くして得られた式の
   化合物を所望により、対応する２，３−ジヒド
   ロ、５，６，７，８−テトラヒドロまたは２，
   ３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ誘導体に還元
   し、そして、前記の方法によつて得られた化合物
   を所望により塩に変換する、前記製造方法。 １５ ニトロソ化は濃塩酸の存在下で亜硝酸塩、
   好ましくは、亜硝酸ナトリウムで行なうことを特
   徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６ 次の一般式の化合物 ［式中、 ＢはCHまたはＮである； [] ＢがCHを示す場合、 R₂が水素、低級アルキルまたはヒドロキシ
   低級アルキルを示し； R₅は水素、ハロゲンまたは低級アルキルを
   示し； R₃は−NH₂を示す；そして (1) R₄は核の５，６または７位のうちのいず
   れかの位置に結合しており、−Ｏ−R₈−Ar、
   −NH−R₈−Ar、−R₈−Ar、−CH＝CH−
   Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは、−Ｏ−
   CH₂−CH＝CH₂を示す；か、または (2) R₄は核の第８位に結合しており、−CH＝
   CH−Ar、−CH＝CH−CH₂−Arまたは−Ｏ
   −CH₂−CH＝CH₂のいずれかである；か、
   または、 (3) R₄は核の第８位に結合しており、−Ｏ−R₈
   −Ar、−NH−R₈−Arまたは−R₈−Arを示
   す；のいずれかである； [] ＢがＮを示す場合、 R₅は前記に定義したとおりのものであり； R₂は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級
   アルキル、−CH₂CN、−NOおよび−NR₆R₇か
   ら選択され； R₃は−NH₂を示し；そして、 R₄は−Ｏ−R₈−Ar、−NH−R₈−Ar、−R₈−
   Ar、−CH＝CH−Arまたは−CH＝CH−CH₂
   −Arである； 前記置換基の定義において、 R₆およびR₇はそれぞれ独立に、水素および低
   級アルキルから選択される； R₈は直鎖または分枝鎖低級アルキレン基であ
   る；そして、 Arはチエニル、フラニル、ピリジル、フエニ
   ルまたはハロゲンおよび低級アルキルから選択さ
   れる一種類以上の置換基で置換されたフエニルを
   示す］ の製造方法であつて、当該方法は 式（式中、R₃は−NOまたは−NO₂である）
   の化合物を還元し；斯くして得られた式の化合
   物を所望により、対応する２，３−ジヒドロ、
   ５，６，７，８−テトラヒドロまたは２，３，
   ５，６，７，８−ヘキサヒドロ誘導体に還元し、
   そして、前記の方法によつて得られた化合物を所
   望により塩に変換する、前記製造方法。 １７ 還元は酢酸中で亜鉛末により行なうことを
   特徴とする特許請求の範囲第１６項に記載の方
   法。