JPH04368387A

JPH04368387A - 多環式ニトリル化合物およびその医薬組成物

Info

Publication number: JPH04368387A
Application number: JP14187991A
Authority: JP
Inventors: Theunis Gerhardus Fourie; テウニス　ゲルハルダス　ファウリー; Otto Snickers Friedrich; フリードリヒ　オット　スニッカーズ
Original assignee: Noristan Holdings Ltd
Current assignee: Noristan Holdings Ltd
Priority date: 1991-06-13
Filing date: 1991-06-13
Publication date: 1992-12-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】本発明は多環式化合物、その製造方法、そ
の用途、およびその医薬組成物に関する。さらに詳しく
は、この発明は４−アザヘキサシクロ［５．４．１．０
２，６．０３，１０．０５，９　．０８，１１］ドデカ
ンのある種の誘導体、その製造方法、および医薬剤とし
てのその使用、およびその医薬組成物に関する。【０００２】アマンタジンの抗ウイルス性および抗パー
キンソン病性の発見以来、多環式化合物の薬剤性を開発
するのにかなりの研究がなされてきた。米国特許第３，
４４９，４２２号は、８−アミノ誘導体（Ａ）のような
ペンタシクロ［５．４．０．０２，６　．０３，１０．
０５，９　］ウンデカンのある種のアミノ誘導体、その
製造、およびアジアおよび豚インフルエンザウイルスに
対するその活性を記載している。【化３】ヨーロッパ特許出願第８２３０６９７５．２号において
は、構造（Ａ）をもつペンタシクロウンデカンがさらに
抗パーキンソン病性を示すことを開示している。たとえ
ば、米国特許第３，６２２，６２８号、第３，５３６，
７６１号、第３，６４１，１４８号、第３，５３２，７
４１号、第３，４５６，００８号、第３，５６２，３１
７号は、（Ａ）関連多環式炭化水素またはいわゆる鳥か
ご型化合物の多数のアミノ誘導体について、抗ウイルス
性を報告している。【０００３】南アフリカ特許第８８／７５４２号には、
イミノケトン（Ｂ）のホウ水素化ナトリウムによる還元
で形成されるアミノエーテル誘導体（Ｃ）が有用なカル
シウムアンタゴニスト性を示すことを明示している。生
成物の構造に関するこの発見は、上記と同一実験条件下
でイミノケトンがヒドロキシアザ型化合物（Ｄ）に変換
するというササキら〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、第３
０巻、第２７０７頁、１９７４年〕の報告と矛盾してい
る。【０００４】マーチャンド（Ｍａｒｃｈａｎｄ）ら（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　第５３巻、第２６４４〜２６
４７頁）および後にファン　　デア　　シィフ（ｖａｎ
　ｄｅｒ　Ｓｃｈｙｆ）　ら（Ｓ．Ａｆｒ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．，第４２巻、第１号、第４６頁、１９８９年）は、
上記還元生成物は事実アミノエーテル化合物（Ｃ）であ
って、ヒドロキシアザ化合物（Ｄ）ではないことを立証
した。そこで、ホウ水素化ナトリウムによる化合物（Ｂ
）の還元によって得られる生成物の構造は以前にササキ
らによりあやまって当てはめられていたことを、南アフ
リカ特許第８８／７５４２号の発明者らが見出したので
ある。【０００５】Ａ．Ｐ．Ｍａｒｃｈａｎｄとその共同研究
者（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第５３巻、第２６４４〜
２６４７頁、１９８８年）は、さらにシアノホウ水素化
ナトリウムによるイミノケトン（Ｂ）の還元によりヒド
ロキシアザ化合物（Ｄ）のみが得られることを報告して
いる。上記を例示するために、次に示す反応スキームを
参照されたし。【化４】【０００６】しかし、驚くべきことに、Ｍａｒｃｈａｎ
ｄらにより記載された方法に従って、シアノホウ水素化
ナトリウムによるイミノケトン（Ｂ）の還元は、ヒドロ
キシアザ化合物（Ｄ）だけでなくある種のアザニトリル
化合物（Ｅ）および（Ｆ）を生成することを、本発明者
らは最近発見した。シアノホウ水素化ナトリウムはカル
ボニル基よりもイミニウムイオンを一層速く還元するこ
とを、文献は報告している（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈら、Ｊ
．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　第９３巻、第２８９７
頁１９７１年；ササキら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第
４６巻、第４４７４頁、１９８１年）。【０００７】本発明の一面に従えば、イミノケトン（Ｂ
）とシアン化ナトリウムの反応工程を含む上記化合物（
Ｅ）および（Ｆ）の製造方法（別法）が提供される。し
かし、シアン化ナトリウムを使うときは、上記方法中ヒ
ドロキシアザ化合物（Ｄ）は生成しなかった。【０００８】本発明者らはまた最近、Ｘ線結晶学研究に
よりアザニトリル化合物（Ｅ）の構造を確立した。シア
ノホウ水素化ナトリウムまたはシアン化ナトリウムとイ
ミノケトンとの反応で得られる上記アザニトリル化合物
（ＥおよびＦ）の構造もその薬理学も本発明以前には公
知ではなかった。上記を例示するために、次に示す反応
スキームを参照されたし。【化５】【０００９】本発明者らは、ヒドロキシアザ化合物（Ｄ
）に対してはカルシウムアンタゴニスト活性を見出さな
かったが、驚くべきことにカルシウムアンタゴニスト活
性に対する幾つかの試験で示されるように、アザニトリ
ル化合物（Ｅ）は有用なカルシウムアンタゴニスト性を
示すことを見出した。この段階では構造−活性関係は明
らかではないが、カルシウムアンタゴニスト性はシアノ
基と関係があるように思われる。【００１０】本発明の別の面に従えば、一般式（Ｉ）：
Ａ−Ｒ　　　　　　（Ｉ）（式中、Ａは好ましくはシアノ、ヒドロキシ、アミノ、
アルキル、アリール、ニトロ、またはケト基からなる置
換基の１個またはそれ以上で任意に置換された４−アザ
ヘキサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．
０５，９　．０８，１１］ドデカンであり、Ｒはアザ窒
素上の水素または非置換または置換芳香族基または直鎖
または分枝したアルキル基でわり、上記アルキル基は好
ましくはまたは任意に置換基としてアリールまたはヒド
ロキシまたはハロゲンを有する）の化合物およびその酸
付加塩が提供される。【００１１】本発明の好ましい一面に従えば、一般構造
式（ＩＩ）：【化６】（式中、Ｒは上記で定義した通りであり、Ｒ’とＲ”は
上記Ｒで定義した通りであり、Ｘはヒドロキシまたはア
ミノ基である）の化合物およびその酸付加塩が提供され
る。【００１２】好ましい化合物は一般構造式（ＩＩＩ）：
【化７】（式中、ＲとＲ’は上記で定義した通りである）の化合
物およびその酸付加塩を含む。【００１３】上記一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物を
表１に示す。化合物４、構造Ｅで表わされる３−ヒドロ
キシ−５−シアノ−４−ベンジル−４−アザヘキサシク
ロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．０５，９　
．０８，１１］ウンデカンが特に好ましい。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表
１　　　　　　好ましい化合物　　　　　　　　　　　
　　　化合物番号　　　　　　　　　　Ｒ　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｒ’　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　────────
─────────────　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　
　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　
　　　　　　（ＣＨ２）３ＣＨ３　　　　　　　　　　
　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　
　　（ＣＨ２）７ＣＨ３　　　　　　　　　　　Ｈ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ２Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５　　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ２）２
Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６　　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ２）３Ｃ６Ｈ５
　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７　　　
　　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　　
　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　
　　　　　　　（ＣＨ２）３ＣＨ３　　　　　　　　　
　ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　
　　　（ＣＨ２）７ＣＨ３　　　　　　　　　　ＣＨ３
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＨ２Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　　　ＣＨ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１　　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ
２）２Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　ＣＨ３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１２　　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ２）３
Ｃ６Ｈ５　　　　　　　　　ＣＨ３　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１３　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨ２ＣＨ３　　
　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４　
　　　　　　　　　　　　　（ＣＨ２）１１ＣＨ３　　
　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　　　
　　　　　　　　　　　ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　　　
　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　　　　
　　　　　　　（ＣＨ２）５ＣＨ３　　　　　　　　　
　　Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１７　　　　　　　　　　
　　　Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３　　　　Ｈ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１８　　　　　　　　　　　　　
　（ＣＨ２）９ＣＨ３　　　　　　　　　　　Ｈ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１９　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ６Ｈ５
　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　─
────────────────────　　　　　
　　　　　　　　　　　この発明は上記化合物の位置お
よび光学異性体に拡張される。【００１４】また、本発明は上で定義した本発明の化合
物の製造方法を提供する。この製法は、母体ジケトン（
ＩＶ）を好ましくは冷却中テトラヒドロフラン中で適当
なアミンで処理して相当するヒドロキシアミン（Ｖ）に
変換し、ついでヒドロキシアミン（Ｖ）を温和な条件下
、好ましくは乾燥ベンゼン中で還流により脱水してイミ
ノケトン（ＶＩ）　にし、このイミノケトンをシアノホ
ウ水素化ナトリウムまたはシアン化ナトリウムで処理す
ることによりとりわけアザニトリル化合物（ＩＩＩ）を
得る工程からなる。反応スキームを下記に示す。【化８】Ｒ’≠Ｈの場合には、上記製法は位置異性体（ＩＩＩａ
とＩＩＩｂ）の混合物を生成でき、これは有機化学技術
で既知の方法により分離できる。本発明の化合物は不斉
構造（ＩＩＩ）をもち、したがって鏡像体形（光学異性
体）をもつ。【００１５】非置換ジケトン（ＩＶ）　（Ｒ’＝Ｈ）は
対称でそこで光学的に非活性であり、これを原料として
使う場合は、本発明の方法はＩＩＩ　（Ｒ’＝Ｈ）のラ
セミ混合物を形成する。この鏡像体は、鏡像体分離技術
で既知の方法により分離できる。しかし、Ｒ’≠Ｈのと
きは、母体ジケトン（ＩＶ：Ｒ’≠Ｈ）自身がキラルで
あり、この発明の方法は４種の立体異性体、すなわちＩ
ＩＩａ（Ｒ’≠Ｈ）の２鏡像体とＩＩＩｂ（Ｒ’≠Ｈ）
の２鏡像体を形成できる。ＩＶ（Ｒ’≠Ｈ）の純粋な鏡
像体を使うときは、この方法はキラリティーの保持で進
む。すなわちＩＩＩａ（Ｒ’≠Ｈ）またはＩＩＩｂ（Ｒ
’≠Ｈ）の純粋な鏡像体またはその混合物を生成する。化合物ＩＶ（Ｒ’≠Ｈ）から生成する位置異性体ＩＩＩ
ａ（Ｒ’≠Ｈ）とＩＩＩｂ（Ｒ’≠Ｈ）の比は、ＩＶ（
Ｒ’≠Ｈ）のカルボニル基の反応性、Ｒ’の立体的影響
、したがって反応条件に依存することが理解されよう。【００１６】上記方法または他の方法により、本発明の
化合物の鏡像体および（または）ジアステレオマーの混
合が生成するときは、この混合物を当該技術で既知の方
法により個々の成分に分離できる。本発明は、当然この
発明の方法によって製造される化合物に拡張される。【００１７】本発明の方法の詳細を以下に記載する。上
記構造式の化合物は、一般に有用なカルシウムアンタゴ
ニスト性を示す。したがって、本発明はカルシウムアン
タゴニストとして、制御できない反覆活性により落ち入
った心臓状態用のカルシウムアンタゴニストとして、血
圧降下化合物として上記化合物を使用することに拡張さ
れる。また、本発明はカルシウムアンタゴニストとして
、上心室急性不整脈中に見出されるような反覆活性が起
る心臓組織におけるカルシウムアンタゴニストとして、
血圧降下剤として使用する上記化合物に拡張される。い
いかえると、本発明は、カルシウムアンタゴニストとし
て、または制御できない反覆活性により落ち入った心臓
状態用のカルシウムアンタゴニストとして使う場合、ま
たは血圧降下剤として使う場合、カルシウムアンタゴニ
ストとして使う場合の上記一般式の少なくとも１種の化
合物に拡張される。【００１８】本発明はさらに、上記一般式の１種または
それ以上の化合物からなるカルシウムアンタゴニストお
よび（または）血圧降下化合物に拡張される。【００１９】本発明の別の面に従えば、単独でまたは適
当な希釈剤または賦形剤との混合物で、活性成分として
上記一般式の少なくとも１種の薬理学的に許容される化
合物の医薬的に許容される量からなる医薬組成物が提供
される。本発明は、上記医薬組成物の製造方法およびそ
れにより製造した医薬組成物に拡張される。本発明を、
次の限定しない実施例によりさらに詳しく記載する。【００２０】【実施例】実施例１．３−ヒドロキシ−５−シアノ−４−ベンジル−４−アザ
ヘキサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．
０５，９　．０８，１１］ドデカン（化合物４）テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）中のペンタシクロ［５．４
．０．０２，６　．０３，１０．０５，１０］ウンデカ
ン−８、１１−ジオン（ＩＶ：Ｒ’＝Ｈ）（５．０ｇ　
、２８．７ｍｍｏｌ）の冷却した攪拌溶液に、ベンジル
アミン（３．２ｇ　、３０ｍｍｏｌ）を３０分で加えた
。この反応混合物を氷冷下さらに１時間攪拌した。ヒド
ロキシアミン（Ｖ、Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ’＝
Ｈ）の生成沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗い
、乾燥した。化合物Ｖ（Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ
’＝Ｈ）を、脱水条件でたとえばディーンスターク（Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使い、反応水が完全に除去
されるまで、ベンゼン（２００ｍｌ）中で還流した。ベ
ンゼンを減圧で蒸発し、イミノケトン（ＶＩ、Ｒ＝ＣＨ
２　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ’＝Ｈ）をろう状または油状生成
物として得た。イミノケトンＶＩ（Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　
Ｈ５　、Ｒ’＝Ｈ）を酢酸（１５ｍｌ）および乾燥メタ
ノール（２５０ｍｌ）に溶かした。シアノホウ水素化ナ
トリウム（２．０ｇ）を５分で少量ずつ加え、室温で２
時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水
（１００ｍｌ）を加えた。生成懸濁液を攪拌し、二酸化
炭素の発生が止むまで固体炭酸ナトリウムを少量ずつ加
えた。過剰の固体重炭酸ナトリウム（２．０ｇ　）を加
え、水性懸濁液をクロロホルム（４×５０ｍｌ）で抽出
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。化合物４、Ｄ、Ｆの混合物が得られ、これからカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル）により化合物４とＦを
単離した。化合物４は質量スペクトルでｍ／ｅ　２９０
に分子質量を示した。化合物４の１３Ｃ　　ＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ）は次のシグナル（ＴＭＳからのｐｐ
ｍ）を示した：１４０．０、１２８．３（Ｘ２）、１２
７．７（Ｘ２）、１２６．３、１２０．１、１０６．２
、６６．０、５７．０、５４．６、４９．４、４８．２
、４５．６、４４．７、４２．６、４１．６、４１．４
、４１．３。化合物Ｆは質量スペクトルでｍ／ｅ　３７
９に分子質量を示した。化合物Ｆの１３ＣＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ）は次のシグナル（ＴＭＳからのｐｐｍ
）を示した：４１．５、４１．７、４２．４、４３．２
、４４．９、４６．０、４７．９、４８．７、５１．１
、５３．２、５７．１、６８．３、９６．６、１２０．
２、１２６．８、１２７．０、１２７．７、１２８．２
、１２８．３、１２８．７、１３９．５、１４０．５。化合物Ｄの物理データはＭａｒｃｈａｎｄらが見出した
データに一致している。【００２１】実施例２．３−ヒドロキシ−５−シアノ−４−ベンジル−４−アザ
ヘキサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．
０５，９　．０８，１１］ドデカン（化合物４）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のペンタシクロ［
５．４．０．０２，６　．０３，１０．０５，１０］ウ
ンデカン−８、１１−ジオン（ＩＶ：Ｒ’＝Ｈ）（５．
０ｇ　、２８．７ｍｍｏｌ）の冷却した攪拌溶液に、３
０分でベンジルアミン（３．２ｇ　、３０ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を氷冷下さらに１時間攪拌した。ヒ
ドロキシアミン（Ｖ：Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ’
＝Ｈ）の生成沈殿を濾過し、テトラヒドロフランで洗い
、乾燥した。化合物Ｖ（Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ
’＝Ｈ）を、脱水条件でたとえばディーンスターク（Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使い、反応水が完全に除去
されるまでベンゼン（２００ｍｌ）中で還流した。ベン
ゼンを減圧で蒸留し、イミノケトン（ＶＩ：Ｒ＝ＣＨ２
　Ｃ６　Ｈ５　、Ｒ’＝Ｈ）をろう状または油状生成物
として得た。イミノケトン（ＶＩ；Ｒ＝ＣＨ２　Ｃ６　
Ｈ５　、Ｒ’＝Ｈ）を酢酸（１５ｍｌ）および乾燥メタ
ノール（２５０ｍｌ）に溶かした。シアン化ナトリウム
（２．０ｇ　）を５分で少量ずつ加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物に水（１０
０ｍｌ）を加えた。生成懸濁液を攪拌し、二酸化炭素の
発生が止むまで固体炭酸ナトリウムを少量ずつ加えた。過剰の固体重炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を加え、水性
懸濁液をクロロホルム（４×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。化合物４
、Ｄ、Ｆの混合物が得られ、これからカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）により化合物４、Ｆを単離した
。シアン化ナトリウムを使うと、化合物４とＦが一層高
収率で得られることは重要である。両化合物（４とＦ）
のスペクトルデータは実施例１で示したものと一致した
。【００２２】実施例３．３−ヒドロキシ−５−シアノ−４−オクチル−４−アザ
ヘキサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．
０５，９　．０８，１１］ドデカン（化合物３）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のペンタシクロ［
５．４．０．０２，６　．０３，１０．０５，１０］ウ
ンデカン−８、１１−ジオン（ＩＶ；Ｒ’＝Ｈ）（５．
０ｇ　、２８．７ｍｍｏｌ）の冷却した攪拌溶液に、３
０分でオクチルアミン（３．２ｇ　、３７ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を氷冷下さらに１時間攪拌した。ヒ
ドロキシアミン（Ｖ；Ｒ＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ３　、
Ｒ’＝Ｈ）の生成沈殿を濾過し、テトラヒドロフランで
洗い、乾燥した。化合物Ｖ（Ｒ＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ
３　、Ｒ’＝Ｈ）を、脱水条件でたとえばディーンスタ
ーク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使い、反応水が完
全に除去されるまでベンゼン（２００ｍｌ）中で還流し
た。ベンゼンを減圧で蒸発し、イミノケトン（ＶＩ；Ｒ
＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ３　、Ｒ’＝Ｈ）をろう状また
は油状生成物として得た。イミノケトンＶＩ（Ｒ＝（Ｃ
Ｈ２　）７　ＣＨ３　、Ｒ’＝Ｈ）を酢酸（１５ｍｌ）
および乾燥メタノール（２５０ｍｌ）に溶かした。シア
ノホウ水素化ナトリウム（２．０ｇ　）を５分で少量ず
つ加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃
縮し、残留物に水（１００ｍｌ）を加えた。生成懸濁液
を攪拌し、二酸化炭素の発生が止むまで固体炭酸ナトリ
ウムを少量ずつ加えた。過剰の固体重炭酸ナトリウム（
２．０ｇ　）を加え、水性懸濁液をクロロホルム（４×
５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、蒸発させた。化合物３をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）により単離した。化合物３は質量スペク
トルでｍ／ｅ３１２に分子質量を示した。化合物３の１
３Ｃ　　ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）は次のシグナル
（ＴＭＳからのｐｐｍ）を示した：１３．９、２２．０
、２７．０、２８．６、２８．８、２９．４、３１．２
、４１．２、４１．４、４１．５、４２．４、４４．６
、４５．６、４６．１、４８．１、５４．６、５６．８
、６６．２、１０６．３、１２０．９。【００２３】実施例４．３−ヒドロキシ−５−シアノ−４−オクチル−４−アザ
ヘキサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．
０５，９．　０８，１１］ドデカン（化合物３）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のペンタシクロ［
５．４．０．０２，６　．０３，１０．０５，１１］ウ
ンデカン−８、１１−ジオン（ＩＶ；Ｒ’＝Ｈ）（５．
０ｇ　、２８．７ｍｍｏｌ）の冷却した攪拌溶液に、オ
クチルアミン（３．２ｇ　、３７ｍｍｏｌ）を３０分で
加えた。反応混合物を氷冷下さらに１時間攪拌した。ヒ
ドロキシアミン（Ｖ；Ｒ＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ３　、
Ｒ’＝Ｈ）の生成沈殿を濾過し、テトラヒドロフランで
洗い、乾燥した。化合物Ｖ（Ｒ＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ
３　、Ｒ’＝Ｈ）を、脱水条件下たとえばディーンスタ
ーク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を使い、反応水が完
全に除去されるまで、ベンゼン（２００ｍｌ）中で還流
した。ベンゼンを減圧で蒸発し、イミノケトン（ＶＩ；
Ｒ＝（ＣＨ２　）７　ＣＨ３　、Ｒ’＝Ｈ）をろう状ま
たは油状生成物として得た。イミノケトン（ＶＩ；Ｒ＝
（ＣＨ２　）７　ＣＨ３、Ｒ’＝Ｈ）を酢酸（１５ｍｌ
）および乾燥メタノール（２５０ｍｌ）に溶かした。シ
アン化ナトリウム（２．０ｇ　）を５分で少量ずつ加え
、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、
残留物に水（１００ｍｌ）を加えた。生成懸濁液を攪拌
し、二酸化炭素の発生が止むまで固体炭酸ナトリウムを
加えた。過剰の重炭酸ナトリウム（２．０ｇ　）を加え
、水性懸濁液をクロロホルム（４×５０ｍｌ）で抽出し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。化
合物３をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り単離した。化合物３のスペクトルデータは実施例３に
示したものと一致した。化合物３の構造は、標準操作に
従ってＸ線結晶学分析により決定した。化合物３の透視
図を次に示す。部分座標を表２に示す。【化９】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　２化合物３の部分座標（×１０４
　）および等価等方性熱パラメータ（×１０４　Ａ０２
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ／ａ　
　　　　　　　Ｙ／ｂ　　　　　　　　Ｚ／ｃ　　　　
　　　　Ｕｅｑ　　　　　　　　　　Ｎ（１）　　　　
　　　　　　３２０（４）　　　　　　　３２１４（３
）　　　　　　　　　−７７（３）　　　　　　　　５
７９（７）　　　　　　　　Ｎ（２）　　　　　　　　
−１０４５（６）　　　　　　　１２６３（４）　　　
　　　　−１４１７（４）　　　　　　　１２５１（１
２）　　　Ｃ（１）　　　　　　　　　２０８２（６）
　　　　　　　３９６５（４）　　　　　　　　−２２
５（４）　　　　　　　　８３７（１０）　　　Ｃ（２
）　　　　　　　　　２５５４（６）　　　　　　　４
９１０（４）　　　　　　　−１５６４（４）　　　　
　　　　７６７（１０）　　　Ｃ（３）　　　　　　　
　　１８９６（６）　　　　　　　４０５８（４）　　
　　　　　−２１４９（３）　　　　　　　　７１３（
１０）　　　Ｃ（４）　　　　　　　　　１１１９（６
）　　　　　　　２７４９（４）　　　　　　　−１０
２１（４）　　　　　　　　７８５（１０）　　　Ｃ（
５）　　　　　　　　　２９５１（６）　　　　　　　
２１０１（４）　　　　　　　　−７０５（４）　　　
　　　　　９３８（１１）　　　Ｃ（６）　　　　　　
　　　４５３４（７）　　　　　　　２７７８（５）　
　　　　　　−１８７４（４）　　　　　　　１１４７
（１２）　　　Ｃ（７）　　　　　　　　　３６９２（
７）　　　　　　　３７９８（５）　　　　　　　−２
９０１（４）　　　　　　　１０３６（１２）　　　Ｃ
（８）　　　　　　　　　４９６４（８）　　　　　　
　５０９０（５）　　　　　　　−３３１７（５）　　
　　　　　　９４９（１３）　　　Ｃ（９）　　　　　
　　　　４６６９（６）　　　　　　　５０７０（５）
　　　　　　　−２０６０（４）　　　　　　　　９２
２（１２）　　　Ｃ（１０）　　　　　　　　５２０１
（７）　　　　　　　３６５０（５）　　　　　　　−
１３０１（４）　　　　　　　１０６９（１２）　　　
Ｃ（１１）　　　　　　　　３６０４（６）　　　　　
　　２９６４（４）　　　　　　　　−１４３（４）　
　　　　　　　９１２（１１）　　　Ｃ（１２）　　　
　　　　　−１２４（６）　　　　　　　１９１１（４
）　　　　　　　−１２１４（４）　　　　　　　　８
６４（１１）　　　Ｃ（１３）　　　　　　　　−３４
１（６）　　　　　　　２１０２（４）　　　　　　　
　１１６７（４）　　　　　　　　７９３（１０）　　
　Ｃ（１４）　　　　　　　−２３９８（６）　　　　
　　　１７１１（４）　　　　　　　　１４００（４）
　　　　　　　　８１４（１１）　　　Ｃ（１５）　　
　　　　　−３１０９（７）　　　　　　　　５５０（
５）　　　　　　　　２６４５（４）　　　　　　　　
８６１（１２）　　　Ｃ（１６）　　　　　　　−５１
９８（７）　　　　　　　　２５０（５）　　　　　　
　　２８９０（５）　　　　　　　　８９０（１３）　
　　Ｃ（１７）　　　　　　　−５９９８（８）　　　
　　　　−９６６（６）　　　　　　　　４０６７（５
）　　　　　　　１０１８（１６）　　　Ｃ（１８）　
　　　　　　−８１０７（９）　　　　　　−１１９４
（７）　　　　　　　　４２６５（６）　　　　　　　
１２６６（１９）　　　Ｃ（１９）　　　　　　　−８
９４９（１１）　　　　　−２４１０（１０）　　　　
　　　５３６５（７）　　　　　　　１１８３（２７）
　　　Ｃ（２０）　　　　　　−１０９２６（１３）　
　　　　−２６４６（１２）　　　　　　　５５２５（
１２）　　　　　　１８１９（３９）　　　【００２４
】実施例５．家うさぎ耳灌流試験雌ニュージーランド白家うさぎ（約４ｋｇ）をサガター
ル（Ｓａｇａｔａｌ　、登録商標）（０．５ｍｌ／ｋｇ
）で麻酔した。２０Ｇカテーテルを使い中央耳動脈にカ
ニューレ挿入をし、耳をそのもとで切りとった。ヘパリ
ン化（５ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ）クレブス（Ｋｒｅｂ
ｓ）重炭酸塩溶液を耳を通して灌流し、血液を放出させ
た。耳を３７℃の加温ジャケットに入れ、動脈カテーテ
ルを通し灌流ポンプにつけた。３７℃の通気（９５％Ｏ
２／５％ＣＯ２　）Ｋｒｅｂｓ　重炭酸塩溶液による耳
の灌流を、ワトソン　　マーロー（Ｗａｔｓｏｎ　Ｍａ
ｒｌｏｗ）　ぜん動ポンプを使い６．５ｍｌ／分の速度
で開始した。デバイス記録計に結合させた圧力変換器（
型４−３２７−１２２１、コンソリエーティド　　エレ
クトロダイナミックス（Ｃｏｎｓｏｌｉａｔｅｄ　Ｅｌ
ｅｃｔｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ）　）を使い、灌流圧を連
続監視した。１５分の平衡時間後、灌流液にアドレナリ
ン（１μｇ／ｍｌ）を添加することにより、上記耳調製
物に増加した活動状態を誘起させた。安定な活動状態が
観察された後、種々の濃度の試験化合物を灌流液に注入
し、灌流圧に対するその効果を調べた。ビヒクル（０．２ｍｌ、５０％Ｋｒｅｂｓ　／５０％エ
タノール）の効果も耳調製物で試験した。家うさぎ耳灌
流試験で得た本発明の化合物３、４の結果を表３及び４
に示す。【００２５】【表１】【００２６】【表２】【００２７】実施例６．モルモット回腸におけるアセチルコリン誘起収縮に対す
る効果（試験管内）実験操作：統計的意義から、試験薬当り３匹のモルモット（ハート
レイ　　デュカン（Ｈａｒｔｌｅｙ　Ｄｕｎｃａｎ）系
）を使用した。モルモットの回腸断片を、３７℃の変性
Ｋｒｅｂｓ　溶液を含む臓器浴につるした。臓器を等張
変換器に結合し、ハーバード　　ユニバーサル　　オシ
ログラフ上に瞬間収縮を記録した。アセチルコリン３×
１０−６Ｍによって、回腸断片の最大収縮を誘発させた
。試験薬を臓器浴中へ温置し、アセチルコリンに対する
最大応答の減少を記録した。２つの異なる濃度（Ｍ）を
試験し、対照薬のニフェジピン（１０−４Ｍ）と比較し
た。【００２８】実施例７．減極したモルモット回腸に対するカルシウムアンタゴニ
スト活性の測定実験操作：統計的意義ある結果を得るために、試験薬当り３匹のモ
ルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ　Ｄｕｎｃａｎ系）を使用し
た。モルモットの回腸断片を、３７℃の変性Ｋｒｅｂｓ
　溶液を含む臓器浴につるした。臓器を等張変換器に結
合し、ハーバード　　ユニバーサル　　オシログラフ上
に瞬間収縮を記録した。Ｋｒｅｂｓ溶液中のＫＣｌ濃度
を１００ｍＭに変えることによって、回腸断片を減極し
た。３．０ｍＭ　　ＣａＣｌ２　に対する収縮応答を記
録した。試験薬を二つの異なる濃度で温置し、３．０ｍ
Ｍ　　ＣａＣｌ２　に対する収縮応答の８０％より上（
＞８０％）の抑制がカルシウムアンタゴニスト活性を示
す。【００２９】実施例８．ラット大動脈におけるノルアドレナリン誘起収縮に対す
る効果実験操作：統計的意義のため、試験薬当り３匹のラット（スプラー
ギュ　　ダーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）系
）を使用した。ラットの大動脈管断片を、３７℃の変性
Ｋｒｅｂｓ　溶液を含む臓器浴につるした。臓器を等張
変換器に結合し、ハーバード　　ユニバーサル　　オシ
ログラフ上に瞬間収縮を記録した。ノルアドレナリン３
×１０−４Ｍによって、大動脈管の最大収縮を誘発させ
た。試験薬を臓器浴中に温置し、ノルアドレナリンに対
する最大応答の減少を記録した。二つの異なる濃度（Ｍ）を試験し、対照薬であるニフェ
ジピン（１０−４Ｍ）と比較した。【００３０】医薬組成物に関しては、１種またはそれ以
上の上記の適当な化合物を、ヒトまたは動物の患者に投
与用の医薬組成物中に組み込むことができる。上記組成
物の製造方法は、上記化合物が望ましくない不純分を含
まないことを確実にし（これは反覆の再結晶または洗浄
を要し得る）、ついで上記化合物を必要な粒度に粉砕し
、患者投与用に適当な賦形剤または稀釈剤と共に所望の
形状に、たとえば体内用固体（粉末、錠剤またはカプセ
ル形）、または液体形（注射できるまたは液体薬剤）、
懸濁液またはクリーム、または（溶解）ゼリー形にする
工程を含む。【００３１】この発明の種々の形態を好ましい具体例で
記載してきたが、この発明の種々の修飾および（または
）変更が可能なことは当業者には明らかである。この発
明の上記修飾および（または）変更は、この発明の一部
分を構成するものであり、本発明の範囲に含まれるもの
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）：Ａ−Ｒ　　　　　　　
　（Ｉ）（式中、Ａはシアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキル、アリール、ニトロ、またはケト基からなる置換
基が１個またはそれ以上任意に置換している４−アザヘ
キサシクロ［５．４．１．０２，６　．０３，１０．０
５，９　．０８，１１］ドデカンであり、Ｒはアザ窒素
上の水素または非置換または置換芳香族基または直鎖ま
たは分枝したアルキル基からなる置換基であり、上記ア
ルキル基は任意に置換基としてアリールまたはヒドロキ
シまたはハロゲンを有する）の化合物およびその酸付加
塩。
【請求項２】　　一般構造式（ＩＩ）：【化１】（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は請求項１記載のＲで定義した
通りであり、Ｘはヒドロキシルまたはアミノである）の
化合物およびその酸付加塩。
【請求項３】　　一般構造式（ＩＩＩ）：【化２】（式中、Ｒ、Ｒ’は請求項２で定義した通りである）の
化合物およびその酸付加塩。
【請求項４】　　Ｒが表１から選ばれ、Ｒ’が水素また
はメチルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】　　位置および（または）光学異性体であ
る請求項１〜４のいずれかの化合物。
【請求項６】　　母体ジケトン（ＩＶ）を適当なアミン
で処理して相当するヒドロキシアミン（Ｖ）に変換し、
ついで温和な条件でヒドロキシアミン（Ｖ）を脱水して
イミノケトン（ＶＩ）にし、これをシアノホウ水素化ナ
トリウムまたはシアン化ナトリウムで還元して、とりわ
けアザニトリル化合物を得る工程からなる、請求項１〜
３のいずれかの一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の製
法。
【請求項７】　　適当なアミンによる処理を冷却中テト
ラヒドロフラン中で行なう請求項６記載の方法。
【請求項８】　　脱水を乾燥ベンゼン中で還流により行
なう請求項６または７記載の方法。
【請求項９】　　位置および（または）光学異性体混合
物の分離工程を含む請求項７または８のいずれかの方法
。
【請求項１０】　　カルシウムアンタゴニストとして有
効量で使われる請求項１〜３のいずれかの一般式（Ｉ）
〜（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１１】　　強心剤および血圧降下剤として有効
量で使われる請求項１〜３のいずれかの一般式（Ｉ）〜
（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項１２】　　請求項１〜３のいずれかの一般式（
Ｉ）〜（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の有効量か
らなるカルシウムアンタゴニスト。
【請求項１３】　　請求項１〜３のいずれかの一般式（
Ｉ）〜（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化合物の有効量か
らなる強心剤および（または）血圧降下剤。
【請求項１４】　　活性成分として請求項１〜３のいず
れかの一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の少なくとも１種の化
合物の有効量からなる医薬組成物。