JPH04352719A - 残留水晶体物質除去補助剤 - Google Patents

残留水晶体物質除去補助剤

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JPH04352719A
JPH04352719A JP3157981A JP15798191A JPH04352719A JP H04352719 A JPH04352719 A JP H04352719A JP 3157981 A JP3157981 A JP 3157981A JP 15798191 A JP15798191 A JP 15798191A JP H04352719 A JPH04352719 A JP H04352719A
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lens
crystalline lens
sodium hyaluronate
ethylenediaminetetraacetic acid
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Okifumi Nishi
西 興史
Yoshiyo Nishi
西 佳代
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、白内障手術の際残留す
る水晶体物質を除去するのに有用な製剤を提供するもの
である。
【0002】
【従来の技術】白内障は、高齢者に多く見られる難治性
眼疾患で、治療剤の研究も種々行われているが、最終的
には外科手術に委ねられているのが現状である。白内障
手術は古くから行われており、手術法についても様々工
夫されている。方法は種々あるが、混濁した水晶体をい
かに容易に、かつ完全に摘出するか、合併症をいかに防
ぐか、また術後治癒をいかに速く、良好にするかが課題
である。混濁した水晶体を除去する方法として、最近超
音波乳化吸引法が汎用される様になってきている。この
方法は水晶体のう内の白内障に超音波を当て乳化し吸引
するものであり、小さな切開創ですむ為、創治癒に関連
した合併症を少なくし、術後の治癒も速いというメリッ
トがある。以前は水晶体を摘出した後、眼鏡やコンタク
トレンズにより視力を持たせる方法がとられていたが、
最近では眼内レンズにより視力を回復させる方法が汎用
されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】超音波乳化吸引法は非
常に有用な方法であるが、周辺の組織に影響を及ぼすこ
となく、混濁した水晶体を水晶体のう内から完全に除去
するには高度な技術が要求される。特に、水晶体上皮細
胞の除去は難しく、しかも水晶体上皮細胞が残存すると
、それが増殖し後発白内障、残留前のう混濁、眼内レン
ズ偏位、フィブリン反応、水晶体過敏性眼内炎といった
術後合併症の原因となる。水晶体上皮細胞を除去する方
法として物理的な方法と化学的な方法がある。化学的に
除去する有用な方法としてエチレンジアミン四酢酸(E
DTA)を用いる方法が報告されている( Brit.
 J. Ophthalmol.,72,406−40
8 (1988))。
【0004】しかしながら、EDTAは水晶体のう外に
漏出すると周辺組織に影響を及ぼす危険性があり実際に
応用するにはその課題を解決する必要があった。
【0005】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決する手段
を鋭意検討した結果、EDTAまたはその塩類を粘弾性
物質と共に生理的に許容される溶液に溶解して用いると
、EDTAまたはその塩類が水晶体のう外に漏出し周辺
組織に影響を及ぼすことなく、超音波乳化吸引法を用い
ても完全な除去が困難であった水晶体上皮細胞を、非常
に弱い吸引で除去できることを見い出した。
【0006】本発明は、白内障の手術において混濁した
水晶体を摘出する際、EDTAまたはその塩類を粘弾性
物質と共に生理的に許容される溶液に溶解して用い、残
留水晶体物質を容易にかつ安全に除去する技術に関する
ものである。残留水晶体物質とは白内障摘出手術の際、
水晶体のう内に残留する種々の物質であって、その代表
的なものは水晶体上皮細胞である。
【0007】混濁した水晶体を摘出するのに、超音波乳
化吸引法は非常に有用な方法であるが、残留水晶体物質
の代表的なものである水晶体上皮細胞を周辺の組織に影
響を及ぼすことなく除去するのには高度な技術が必要と
されている。水晶体上皮細胞は増殖能を有し、術後に残
存すると後発白内障、残留前のう混濁、眼内レンズ偏位
、フィブリン反応、水晶体過敏性眼内炎といった術後合
併症の恐れがあるので、その除去には注意を払わねばな
らない。
【0008】水晶体上皮細胞を除去する方法として物理
的な方法と化学的な方法がある。化学的に除去する有用
な方法としてエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を用
いる方法が報告されている( Brit. J. Op
hthalmol.,  72, 406−408 (
1988)) 。しかし、EDTAまたはその塩類は周
辺眼内組織に対しても影響を及ぼすことに配慮する必要
がある。先ず角膜内皮細胞に対する影響である。 この細胞間結合が損なわれると角膜内皮細胞の機能が低
下し、代償不全が起きて角膜に浮腫や混濁が生じる。ま
た、特に毛様小帯に影響を与え、それを融解するような
事態になると、後房眼内レンズののう内固定ができなく
なるし、完全に融解すれば水晶体のうという支持組織が
なくなる結果、眼内レンズ挿入そのものができなくなる
。さらに、挿入できたとしても術後脱臼する危険性が高
くなる。そこで、EDTAまたはその塩類を水晶体のう
内に留める工夫が必要となる。すなわち、白内障を除去
するために開けた水晶体のうの開口部からのEDTAま
たはその塩類の漏出を防ぐ必要がある。本発明者等は、
小さな前のう切開後、のう内超音波乳化吸引術で白内障
を除去した後に水晶体のう内に粘弾性物質の溶液に溶解
したEDTAまたはその塩類を注入すると、開口部を通
してののう外への漏出を効果的におさえることができる
ことを見い出した。
【0009】本発明で用いるエチレンジアミン四酢酸の
塩類の好適な例としては、二ナトリウム、三ナトリウム
、四ナトリウムが挙げられ、より好ましくは二ナトリウ
ムが挙げられる。水晶体上皮細胞の結合力には個体差が
ありEDTAまたはその塩類の濃度はその結合の程度に
応じて選択することができるが、5mM〜50mMが好
適に用いられる。
【0010】粘弾性物質としては医薬品に応用されてい
る物質を用いることができる。その例として、ヒアルロ
ン酸またはその塩類、メチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルア
ミド、キチン、コラーゲン等が挙げられる。粘弾性物質
の濃度としては、所望の粘度に応じて選択することがで
きるが通常0.1〜5%程度、好ましくは0.5〜3.
0%である。
【0011】粘弾性物質の中で特にヒアルロン酸ナトリ
ウムは眼手術に汎用されており、又、眼組織の保護効果
もあり好適である。ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は
所望の粘度に応じて選択され特に制限されるものではな
いが、約60万〜約400万のものが好ましい。ヒアル
ロン酸ナトリウムの場合、粘度は分子量と濃度によって
定まるが、2000〜200000cP、好ましくは1
0000〜100000cPである。
【0012】本発明の製剤のpHは眼科用に用いられる
範囲であればよいが、4〜8の範囲が好ましい。
【0013】製剤化については特別な技術は必要ではな
く、例えば、等張化剤の添加で生理的に許容された条件
に調製した注射用蒸留水や、この注射用蒸留水に、ED
TAまたはその塩類および必要に応じて等張化剤(塩化
ナトリウム、塩化カルシウム他)や緩衝剤(リン酸水素
ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム他)を加えて調製
した溶液に、粘弾性物質を溶解して調製する方法や生理
食塩水やBalanced SaltSolution
(BSS)等の生理的に適した溶液にEDTAまたはそ
の塩類および粘弾性物質を溶解する方法があり、必要に
応じてpH調整を行って調製する。
【0014】本発明の製剤を臨床の場で用いる代表的な
方法の概略を以下に示す。
【0015】白内障患者の水晶体前のうを切開し、超音
波乳化吸引法にて白内障を吸引除去した後、本製剤を注
入し約2分後眼内灌流液で洗浄しながら残留水晶体物質
と共に吸引除去する。本製剤の注入量は患者の水晶体の
うの大きさ(約0.2ml)に合わせて選択することが
できる。
【0016】
【実施例】以下に粘弾性物質の代表例としてヒアルロン
酸ナトリウムを、EDTAまたはその塩類の代表例とし
てエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを用いた製剤例
を示す。
【0017】「製剤例」 処方1   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        塩化ナトリウム       
                         
    0.9g            注射用蒸留
水                        
                適量       
           計             
                         
      100ml        製法 エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムと塩化ナトリウム
を注射用蒸留水に溶解した後、ヒアルロン酸ナトリウム
を加えて溶解し本製剤を得る。
【0018】以下、同様の方法で処方2〜8の製剤を調
製することができる。
【0019】処方2   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.0g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.1
68g        塩化ナトリウム       
                         
    0.9g            注射用蒸留
水                        
                適量       
           計             
                         
      100ml        処方3   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    2.0g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                1.6
8g          塩化ナトリウム      
                         
     0.9g          注射用蒸留水
                         
               適量        
            計            
                         
       100ml  処方4   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 190万〜 3
90万)    0.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g      注射用蒸留水          
                         
     適量                  
計                        
                    100ml
        処方5   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 190万〜 3
90万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        注射用蒸留水        
                         
       適量                
  計                      
                      100
ml        処方6   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 60 万〜 1
20万)    2.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        リン酸水素ナトリウム    
                         
 0.05g          リン酸二水素ナトリ
ウム                       
       適量              注射
用蒸留水                     
                   適量    
              計          
                         
         100ml        処方7   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 60 万〜 1
20万)    3.0g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g      注射用蒸留水          
                         
     適量                  
計                        
                    100ml
  処方8   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 60 万〜 1
20万)    2.0g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        注射用蒸留水        
                         
       適量                
  計                      
                      100
ml        処方9   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 60 万〜 1
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        注射用蒸留水        
                         
       適量                
  計                      
                      100
ml        処方10   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        生理食塩水         
                         
        適量               
   計                     
                       10
0ml        製法 生理食塩水にエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを加
えて溶解した後、ヒアルロン酸ナトリウムを加えて溶解
し本製剤を得る。
【0020】以下、同様の方法で処方11〜14の製剤
を調製することができる。
【0021】処方11   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.2
35g        生理食塩水         
                         
        適量               
   計                     
                       10
0ml        処方12   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.5
04g        生理食塩水         
                         
        適量               
   計                     
                       10
0ml        処方13   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                1.0
09g        生理食塩水         
                         
        適量               
   計                     
                       10
0ml        処方14   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                1.5
13g        生理食塩水         
                         
        適量               
   計                     
                       10
0ml        処方15   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 180万〜 2
20万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.6
72g        BSS           
                         
          適量             
     計                   
                         
100ml        製法 BSSにエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを加えて
溶解した後、ヒアルロン酸ナトリウムを加えて溶解し本
製剤を得る。
【0022】同様の方法で処方16の製剤を調製するこ
とができる。
【0023】処方16   ヒアルロン酸ナトリウム(分子量 80 万〜 1
80万)    1.5g  エチレンジアミン四酢酸
二ナトリウム                0.3
36g        BSS           
                         
          適量             
     計                   
                         
100ml        「実験例」 実験例1 EDTAまたはその塩類の代表例としてエチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウムを用い、粘弾性物質(ヒアルロン
酸ナトリウムを例にとる)に溶解して、ヒト水晶体上皮
細胞に対する効果を検討した。
【0024】(実験方法)白内障患者に円形前のう切開
切除術を施した際に摘出した水晶体前のう切片(直径5
〜6mm)をMEM培地に保存する。この切片をエチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウムを含む1.5%ヒアルロ
ン酸ナトリウム(分子量約200万)生理食塩水溶液中
に2分間浸した後、ピンセットではさみ注射器を用いて
10mlの水をかけ洗浄する。洗浄後に倒立位相差顕微
鏡で水晶体上皮細胞の残留度合を観察した。
【0025】一方、1.5%ヒアルロン酸ナトリウム生
理食塩水溶液のみを用いて同様に処理したものをコント
ロールとした。
【0026】(結果)エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウムの濃度として15mM(2例),30mM(2例)
,45mM(1例)を用いたが、いずれの場合もほとん
どの水晶体上皮細胞が除去されていた。
【0027】また、顕微鏡観察において、水晶体のう自
体の変性は認められなかった。
【0028】一方、コントロールでは60%程度の上皮
細胞の残留が見られた。
【0029】実験例2 実験例1のヒト水晶体のかわりに家兎水晶体を用いて、
水晶体上皮細胞の残留度合を観察した。即ち、小さな前
のう切開創からのう内超音波核乳化吸引法で白内障を除
去した後、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含む
1.5%ヒアルロン酸ナトリウム(分子量約200万)
生理食塩水溶液を水晶体のう内に注入した。2分後弱吸
引で水晶体のう内、前のう下の水晶体上皮細胞を吸引除
去した。
【0030】(結果)エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウムの濃度として5mM,7mM,10mMを用いたが
、10mMではほとんどの水晶体上皮細胞が除去されて
いた。5mM,7mMでは若干の残留が見られたものの
、吸引除去法で吸引器具を工夫すれば、水晶体上皮細胞
の除去は完全にできるものと考えられる。
【0031】実験例3 実験例2と同様にして白内障を除去し、エチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウム(10mM)を含む1.5%ヒア
ルロン酸ナトリウム(分子量約200万)生理食塩水溶
液を水晶体のう内に注入した後、2分後房水を注射器で
抜き取り、房水中に漏出したエチレンジアミン四酢酸量
を測定した。
【0032】一方、コントロールとして10mMのエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウムを生理食塩水に溶解し
たものを用いた。
【0033】(結果)房水中のエチレンジアミン四酢酸
二ナトリウムの量を注入したエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムで割った漏出率を表1に示した。
【0034】                          
       表1                
                         
                         
    漏出率(%)               
 コントロール            19.5(2
例の平均値)              処方10の
製剤          1.1(3例の平均値)  
    表1に示されるように、コントロールでは注入
したエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの約20%が
漏出しているのに対し、ヒアルロン酸ナトリウム溶液を
用いた本発明製剤ではエチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウムの漏出率は0に近く、周辺眼内組織に対する影響は
無視できる程度のものであった。
【0035】
【発明の効果】本発明は、白内障手術において水晶体上
皮細胞等の残留水晶体物質を容易にかつ完全に吸引除去
するのに効果的な医薬品を提供できるものである。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  エチレンジアミン四酢酸(EDTA)
    またはその塩類と粘弾性物質を生理的に許容される溶液
    に溶解したことを特徴とする残留水晶体物質除去補助剤
  2. 【請求項2】  粘弾性物質がヒアルロン酸ナトリウム
    である請求項1記載の残留水晶体物質除去補助剤。
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