JPH0434967B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明はクロマン骨格を有する新規な化合物
を有効成分とする鎮痛剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中には
いくつかの薬理作用を有する化合物があること
が見出されている。例えば、2,2,5,7,
8−ペンタメチル−6−(2−グアニジノエト
キシ)クロマンは血圧降下作用を有しており
〔Cesk.Farm.,29巻5号125頁(1980年)参
照〕、また2−(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−
6−クロマニルオキシ)イソブチレート、2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−ク
ロマニルオシキ)イソブチルニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している(特開
昭55−94382号公報参照)。さらにクロマン骨格
を有するビタミンEは生体内における種々の生
理作用に関与していることが知られている。 また鎮痛剤として現在アスピリンなど数多く
のものが臨床に供させられているが、これら鎮
痛剤として使用されている化合物のなかにはク
ロマン骨格を有するものはない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のとおり鎮痛剤として数多くのものが臨
床に供せられているが、臨床に供せられている
鎮痛剤よりも効力の強いかつ安全性の高い鎮痛
剤の開発が望まれているのが現状である。 本発明の目的は、臨床に供されているアスピ
リンよりも優れた鎮痛作用を有しかつ安全性の
高い鎮痛剤を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式() (式中、Rは水素原子、ヒドロキシメチル基
又はカルボキシル基を表わし、nは0又は1の
整数を表わす。) で示される化合物又はその薬理学的に許容され
るエステル若しくは塩〔以下、これらの化合物
をクロマン化合物()と総称する〕を有効成分
とする鎮痛剤を提供することによつて達成され
る。 一般式()で示される化合物は置換基Rによ
り次の3つのタイプに分かれる。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸の
薬理学的に許容されるエステルは、具体的には
メチルエステル、エチルエステル、ピロピルエ
ステル、ブチルエステル、オクチルエステル、
テトラデシルエステル、ステアリルエステルな
どのアルキルエステルである。一般式(−
b)で示されるアミノアルコールの薬理学的に
許容されるエステルとしては、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステ
ル;パルミチン酸、リノール酸、オレイン酸、
ステアリン酸などの高級脂肪酸のエステル;安
息香酸、リン酸、モノマンノシルホスフエート
などのエステルなどが挙げられる。また、一般
式(−a)で示されるα−アミン酸又はその
薬理学的に許容されるエステル、一般式(−
b)で示されるアミノアルコール又はその薬理
学的に許容されるエステル及び一般式(−
c)で示されるアミンの薬理学的に許容される
塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸
塩;p−トリエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩などの有機スルホン酸塩;酢酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩などの
有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸の
製造方法を次に説明する。先ず一般式() (式中、nは前記定義のとおりであり、
R′は水素原子又は水素基の保護基を表わす。) で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化合物とを反応させること
により一般式() (式中、R′及びnは前記の定義のとおりで
ある。)で示されるヒダントインを得、ついで
該ヒダントインを加水分解することにより前記
一般式(−a)で示されるα−アミノ酸を製
造することができる。ここで、アルカリ金属シ
アン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム、シアン化リチウムなどが挙げられ
る。一般式()で示されるアルデヒドと炭酸ア
ンモニウム及びアルカリ金属シアン化物との反
応は従来知られている一般的なヒダントイン合
成反応条件下にて行なうことができる。例え
ば、、一般式()で示されるアルデヒドとこの
アルデヒドに対して約1〜10倍モル、好ましく
は約1〜3倍モルの炭酸アンモニウム及び該ア
ルデヒドに対して約1〜10倍モル、好ましくは
約1〜3倍モルのアルカリ金属シアン化物とを
水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中、室温〜100℃、好ましくは
40〜60℃の温度下に反応させ、ついで得られた
反応混合物を濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩
酸を加えて約80〜100℃で約1〜10分間反応さ
せることにより一般式()で示されるヒダント
インを得ることができる。このようにして得ら
れたヒダントインを常法に従つて加水分解する
ことにより一般式(−a)で示されるα−ア
ミノ酸を製造することができる。この加水分解
反応は例えば、ヒダントインとこれに対して約
1〜5倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物とを水溶媒
中、80〜150℃好ましくは100〜130℃の温度下
に反応させ、ついで系内に存在するアルカリを
塩酸、硫酸なとの鉱酸で中和することにより行
なう。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸を
従来知られている一般的なエステル化反応及
び/又は塩生成反応に付することにより、一般
式(−a)で示されるα−アミノ酸のアステ
ル若しくは塩又は該α−アミノ酸エステルの塩
を得ることができる。例えば、一般式(−
a)で示されるα−アミノ酸とメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、
ブチルアルコール、オクチルアルコール、テト
ラデシルアルコール、ステアリルアルコールど
のアルキルアルコールとを該α−アミノ酸に対
して当量以上の塩化水素、硫酸、塩化チオニル
などの存在下に約−20℃〜+40℃で反応させた
のち、その反応混合物を重曹水などで中和する
ことにより反応するα−アミノ酸エステルが得
られる。また、一般式(−a)で示されるα
−アミノ酸又はそのエステルを水、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルな
どを溶解し、ついでこの溶液に該α−アミノ酸
又はそのエステルに対してほぼ当量の塩化水
素、臭化水素酸、硫酸、硝酸なとの鉱酸;p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機スルホン酸;又は水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物を作用させることにより対応するα
−アミノ酸又はそのエステルの塩が得られる。 上記の方法により得られた一般式(−a)
で示されるα−アミノ酸及びそのエステル並び
にそれらの塩の分離回収は一般的なアミノ酸及
びそのエステル並びにそれらの塩の分離回収方
法により行なうことができる。 一般式(−b)で示されるアミノアルコー
ルは一般式(−a)で示されるα−アミノ酸
を例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、加
熱還流下に該α−アミノ酸に対して約1〜3倍
モルの水素化リチウムアルミニウムを用いて還
元することにより製造される。一般式(−
b)で示されるアミノアルコールを従来知られ
ている一般的なエステル化反応及び/又は塩生
成反応に付することにより、例えば一般式(
−a)で示されるα−アミノ酸について前述し
たと同様のエステル化反応又は塩生成反応に付
することにより、一般式(−b)で示される
アミノアルコールのエステル若しくは塩又は該
アミノアルコールのエステルの塩を得ることが
できる。このようにして得られた一般式(−
b)で示されるアミノアルコール及びそのエス
テル並びにそれらの塩の分離回収は常法により
行なうことができる。 一般式(−c)で示されるアミン一般式
()で示されるアルデヒドにメチルアルコー
ル、エチルアルコールなどの水性アルコール中
で氷冷下ないしは室温下の温度で該アルデヒド
に対して約1〜2倍モルのヒドロキシルアミン
を反応させることにより一般式() (式中、R′及びnは前記定義のとおりであ
る。)で示されるオキシムを得、ついで該オキ
シムを例えばテトラヒドロフランなどの溶媒
中、加熱還流下に該オキシムに対して約0.75〜
2倍モルの水素化リウチムアルミニウムを用い
て還元することにより製造される。一般式(
−c)で示されるアミンを従来知られている一
般的な塩生成反応に付することにより、例えば
一般式(−a)で示されるα−アミノ酸につ
いて前述したと同様の塩生成反応に付すること
により、一般式(−c)で示されるアミンの
塩を得ることができる。このようにして得られ
た一般式(−c)及びその塩の分離回収は常
法により行なうことができる。 原料として使用する一般式()で示されるア
ルデヒドは、公知化合物である下記一般式
()で示されるアルコールを例えば、ピリジ
ンの存在下に無水クロム酸で酸化することによ
り容易に得られる〔Helvetica Chimica Acta
61巻、837〜843ページ(1978年)参照〕。 クロマン化合物()及びアスピリンについて
の鎮痛作用の試験及びその結果を次の試験例に
示す。 試験例 下記のクロマン化合物群及び対照としてアス
ピリンについて、各群10匹のddY系雄性マウス
を用い、酢酸Writhing法〔Koster et al.,
Federation Proc,18巻412頁(1959年)参照〕
により鎮痛試験を実施した。その結果を第1表
に示す。 化合物(1) β−(2,3−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−2−イル)アラニン塩酸塩 化合物(2) (2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)メチルアミン塩酸塩 化合物(3) 2−(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−2−イル)エチルアミン塩酸塩 化合物(4) 2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)−1−プ
ロパノール
を有効成分とする鎮痛剤に関する。 〔従来の技術〕 従来、クロマン骨格を有する化合物の中には
いくつかの薬理作用を有する化合物があること
が見出されている。例えば、2,2,5,7,
8−ペンタメチル−6−(2−グアニジノエト
キシ)クロマンは血圧降下作用を有しており
〔Cesk.Farm.,29巻5号125頁(1980年)参
照〕、また2−(N,N−ジメチルアミノ)エチ
ル2−(2,2,5,7,8−ペンタメチル−
6−クロマニルオキシ)イソブチレート、2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−ク
ロマニルオシキ)イソブチルニコチネートなど
はコレステロール低下作用を有している(特開
昭55−94382号公報参照)。さらにクロマン骨格
を有するビタミンEは生体内における種々の生
理作用に関与していることが知られている。 また鎮痛剤として現在アスピリンなど数多く
のものが臨床に供させられているが、これら鎮
痛剤として使用されている化合物のなかにはク
ロマン骨格を有するものはない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のとおり鎮痛剤として数多くのものが臨
床に供せられているが、臨床に供せられている
鎮痛剤よりも効力の強いかつ安全性の高い鎮痛
剤の開発が望まれているのが現状である。 本発明の目的は、臨床に供されているアスピ
リンよりも優れた鎮痛作用を有しかつ安全性の
高い鎮痛剤を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式() (式中、Rは水素原子、ヒドロキシメチル基
又はカルボキシル基を表わし、nは0又は1の
整数を表わす。) で示される化合物又はその薬理学的に許容され
るエステル若しくは塩〔以下、これらの化合物
をクロマン化合物()と総称する〕を有効成分
とする鎮痛剤を提供することによつて達成され
る。 一般式()で示される化合物は置換基Rによ
り次の3つのタイプに分かれる。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸の
薬理学的に許容されるエステルは、具体的には
メチルエステル、エチルエステル、ピロピルエ
ステル、ブチルエステル、オクチルエステル、
テトラデシルエステル、ステアリルエステルな
どのアルキルエステルである。一般式(−
b)で示されるアミノアルコールの薬理学的に
許容されるエステルとしては、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステ
ル;パルミチン酸、リノール酸、オレイン酸、
ステアリン酸などの高級脂肪酸のエステル;安
息香酸、リン酸、モノマンノシルホスフエート
などのエステルなどが挙げられる。また、一般
式(−a)で示されるα−アミン酸又はその
薬理学的に許容されるエステル、一般式(−
b)で示されるアミノアルコール又はその薬理
学的に許容されるエステル及び一般式(−
c)で示されるアミンの薬理学的に許容される
塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸
塩;p−トリエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩などの有機スルホン酸塩;酢酸塩、コハ
ク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩などの
有機カルボン酸の塩などを挙げることができ
る。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸の
製造方法を次に説明する。先ず一般式() (式中、nは前記定義のとおりであり、
R′は水素原子又は水素基の保護基を表わす。) で示されるアルデヒドと炭酸アンモニウム及び
アルカリ金属シアン化合物とを反応させること
により一般式() (式中、R′及びnは前記の定義のとおりで
ある。)で示されるヒダントインを得、ついで
該ヒダントインを加水分解することにより前記
一般式(−a)で示されるα−アミノ酸を製
造することができる。ここで、アルカリ金属シ
アン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン
化カリウム、シアン化リチウムなどが挙げられ
る。一般式()で示されるアルデヒドと炭酸ア
ンモニウム及びアルカリ金属シアン化物との反
応は従来知られている一般的なヒダントイン合
成反応条件下にて行なうことができる。例え
ば、、一般式()で示されるアルデヒドとこの
アルデヒドに対して約1〜10倍モル、好ましく
は約1〜3倍モルの炭酸アンモニウム及び該ア
ルデヒドに対して約1〜10倍モル、好ましくは
約1〜3倍モルのアルカリ金属シアン化物とを
水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ランなどの溶媒中、室温〜100℃、好ましくは
40〜60℃の温度下に反応させ、ついで得られた
反応混合物を濃縮し、この濃縮物に少量の濃塩
酸を加えて約80〜100℃で約1〜10分間反応さ
せることにより一般式()で示されるヒダント
インを得ることができる。このようにして得ら
れたヒダントインを常法に従つて加水分解する
ことにより一般式(−a)で示されるα−ア
ミノ酸を製造することができる。この加水分解
反応は例えば、ヒダントインとこれに対して約
1〜5倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物とを水溶媒
中、80〜150℃好ましくは100〜130℃の温度下
に反応させ、ついで系内に存在するアルカリを
塩酸、硫酸なとの鉱酸で中和することにより行
なう。 一般式(−a)で示されるα−アミノ酸を
従来知られている一般的なエステル化反応及
び/又は塩生成反応に付することにより、一般
式(−a)で示されるα−アミノ酸のアステ
ル若しくは塩又は該α−アミノ酸エステルの塩
を得ることができる。例えば、一般式(−
a)で示されるα−アミノ酸とメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、
ブチルアルコール、オクチルアルコール、テト
ラデシルアルコール、ステアリルアルコールど
のアルキルアルコールとを該α−アミノ酸に対
して当量以上の塩化水素、硫酸、塩化チオニル
などの存在下に約−20℃〜+40℃で反応させた
のち、その反応混合物を重曹水などで中和する
ことにより反応するα−アミノ酸エステルが得
られる。また、一般式(−a)で示されるα
−アミノ酸又はそのエステルを水、メチルアル
コール、エチルアルコール、プロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルな
どを溶解し、ついでこの溶液に該α−アミノ酸
又はそのエステルに対してほぼ当量の塩化水
素、臭化水素酸、硫酸、硝酸なとの鉱酸;p−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの
有機スルホン酸;又は水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物を作用させることにより対応するα
−アミノ酸又はそのエステルの塩が得られる。 上記の方法により得られた一般式(−a)
で示されるα−アミノ酸及びそのエステル並び
にそれらの塩の分離回収は一般的なアミノ酸及
びそのエステル並びにそれらの塩の分離回収方
法により行なうことができる。 一般式(−b)で示されるアミノアルコー
ルは一般式(−a)で示されるα−アミノ酸
を例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、加
熱還流下に該α−アミノ酸に対して約1〜3倍
モルの水素化リチウムアルミニウムを用いて還
元することにより製造される。一般式(−
b)で示されるアミノアルコールを従来知られ
ている一般的なエステル化反応及び/又は塩生
成反応に付することにより、例えば一般式(
−a)で示されるα−アミノ酸について前述し
たと同様のエステル化反応又は塩生成反応に付
することにより、一般式(−b)で示される
アミノアルコールのエステル若しくは塩又は該
アミノアルコールのエステルの塩を得ることが
できる。このようにして得られた一般式(−
b)で示されるアミノアルコール及びそのエス
テル並びにそれらの塩の分離回収は常法により
行なうことができる。 一般式(−c)で示されるアミン一般式
()で示されるアルデヒドにメチルアルコー
ル、エチルアルコールなどの水性アルコール中
で氷冷下ないしは室温下の温度で該アルデヒド
に対して約1〜2倍モルのヒドロキシルアミン
を反応させることにより一般式() (式中、R′及びnは前記定義のとおりであ
る。)で示されるオキシムを得、ついで該オキ
シムを例えばテトラヒドロフランなどの溶媒
中、加熱還流下に該オキシムに対して約0.75〜
2倍モルの水素化リウチムアルミニウムを用い
て還元することにより製造される。一般式(
−c)で示されるアミンを従来知られている一
般的な塩生成反応に付することにより、例えば
一般式(−a)で示されるα−アミノ酸につ
いて前述したと同様の塩生成反応に付すること
により、一般式(−c)で示されるアミンの
塩を得ることができる。このようにして得られ
た一般式(−c)及びその塩の分離回収は常
法により行なうことができる。 原料として使用する一般式()で示されるア
ルデヒドは、公知化合物である下記一般式
()で示されるアルコールを例えば、ピリジ
ンの存在下に無水クロム酸で酸化することによ
り容易に得られる〔Helvetica Chimica Acta
61巻、837〜843ページ(1978年)参照〕。 クロマン化合物()及びアスピリンについて
の鎮痛作用の試験及びその結果を次の試験例に
示す。 試験例 下記のクロマン化合物群及び対照としてアス
ピリンについて、各群10匹のddY系雄性マウス
を用い、酢酸Writhing法〔Koster et al.,
Federation Proc,18巻412頁(1959年)参照〕
により鎮痛試験を実施した。その結果を第1表
に示す。 化合物(1) β−(2,3−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−2−イル)アラニン塩酸塩 化合物(2) (2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)メチルアミン塩酸塩 化合物(3) 2−(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−2−イル)エチルアミン塩酸塩 化合物(4) 2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)−1−プ
ロパノール
以下に、本発明を実施例(製剤例)により具体
的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。また以下に、クロ
マン化合物()の合成例を示す。 実施例 1 注射剤 無菌的に3ml容器のアンプルを用い3mlの生理
食塩水に化合物(1)が100mg含有するように調製し、
焼封したのち、加熱滅菌して、無菌及び発熱性物
質を含有しない注射剤とする。 実施例 2 錠 剤 化合物(1) 100mg コーン・スターチ 145mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 40mg ポリビニルピロリドン 9mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 上記の成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠
し、重量300mgの錠剤とする。 合成例 1 (1) (6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)アセトアルデヒド3.38gと
エタノール25mlの溶液に水14ml、炭酸アンモニ
ウム4.52g及びシアン化ナトリウム0.98gを加
え、50〜55℃にて4時間加熱攪拌した。得られ
た反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸2ml
を加え、90℃で5分間加熱した。反応液を冷却
し、これに水を加え、生成した沈殿を過し、
ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後、
減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有
する5−〔(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−2−イル)メチル〕イミダゾリ
ジン−2,4−ジオンを3.42g得た(収率83.8
%)。 FD質量スペクトル:〔M〕+408 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.21(s,3H);1.5〜2.7(m,15H); 3.26(s,2H);4.0〜4.3(m,1H); 4.6(s,2H);7.25〜7.6(m,5H) (2) 上記(1)で得られた5−〔(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチ
ル〕イミダゾリジン−2,4−ジオン3.15gと
水酸化ナトリウム1.6g及び水30mlとから成る
混合液を封管中、120℃で15時間加熱、攪拌し
た。得られた反応液に水を加え、過して不溶
物を除去し、その液をジエチルエーテルで洗
滌し、水槽を希塩酸で中和した。生成した沈殿
を過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗
滌したのち、減圧下に乾燥することにより、下
記の物性を有するβ−(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アラニ
ンを2.41g得た(収率78.4%)。 FD質量スペクトル:〔M〕+383 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.2(s,3H);1.5〜2.7(m,15H); 3.8〜4.1(m,1H);4.59(s,2H); 7.25〜7.57(m,5H);7.6〜9.5(br.s,
3H) (3) 上記(2)で得られたβ−(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アラ
ニン2.30gをエタノール200mlに溶解し、この
溶液に1規定の塩酸12ml及び5%パラジウム/
活性炭2.0gを加えて、室温で2日間水素雰囲
気下に攪拌した。得られた反応液を過し、そ
の液に水を加え、ついでこれより減圧下に低
沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解
し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結
晶することにより、下記の物性を有するβ−
(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)アラニン塩酸塩〔化合物(1)〕の結晶
を1.21gを得た(収率61.2%)。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+293 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.5(s,3H);1.6〜2.65(m,15H); 3.8〜4.1(s,1H);7.4(br.s,1H); 8.5(br.s,3H) 合成例 2 (1) 塩酸ヒドロキシルアミン3.31gの水3mlの溶
液に炭酸ナトリウム2.59gの水6mlの溶液、エ
タノール50mlを加え、次いで(6−ベンジルオ
キシ−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
カルバルデヒド15gのエタノール100mlの溶液
を氷冷下に滴下した。滴下後、室温で一夜激し
く攪拌を続けた。得られた反応液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液から抵
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することに
より(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)カルバドキシムを14.0g
得た(収率89.2%)。 (2) 上記(1)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)カルバ
ルドキシム14.0gとテトラヒドロフラン100ml
からなる溶液を水素化リチウムアルミニウム
2.4gとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に
加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応
液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化
メチレンで抽出した。抽出液から低沸点物を留
去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
塩化水素ガスを吹き込み、次いでこの抽出液か
ら低沸点物を留去した。得られた残渣を塩化メ
チレンに溶かし、この溶液にn−ヘキサンを少
量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を過、乾燥
することにより、下記の物性を有する(6−ベ
ンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)メチルアミン塩酸塩を7.0g得た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+325 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.24(s,3H);1.7〜2.0(m,2H); 2.05,2.09,2.12(each s,9H); 2.4〜2.7(m,2H);2.8〜3.1(m,2H); 4.61(s,2H);7.3〜7.6(m,5H); (3) 上記(2)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチル
アミン塩酸塩7.0g、5%パラジウム−炭素1.0
g、2N−塩酸20ml及びエタノール100mlの混合
液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を濃縮
した。得られた残渣をエタノールに溶かし、こ
の溶液にn−ヘキサンを徐々に加えて再沈殿さ
せた。生成した結晶を過し、乾燥することに
より、下記の物性を有する(2,3−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチル
アミン塩酸塩〔化合物(2)〕を4.3g得た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+235 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.27(s,3H);1.6〜1.9(m,2H); 2.01(s,6H);2.03(s,3H); 2.4〜2.6(m,2H);2.8〜3.1(m,2H); 合成例 3 (1) 合成例2−(1)において(6−ベンジルオキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2,3−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン−2−イル)カル
バルデヒド15gの代りに(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アセ
トアルデヒド15.7gを用いた以外は合成例2−
(1)と同様に反応及び分離回収を行なうことによ
り、(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン2−イル)アセトアルドキシム16.0g
を得た。 (2) 上記(1)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アセト
アルドキシム15.0gとテトラヒドロフラン100ml
の混合液を、水素化リチウムアルミニウム2.42
gとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に加
熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応液
を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を乾燥後、これより
低沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化ナト
リウム水溶液を加え、次いでジエチルエーテル
で抽出した。エーテル抽出液を乾燥後、濃縮す
ることにより、下記の物性を有する2−(6−
ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)エチルアミンを得た。 FD質量スペクトル:〔M〕+239 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.17(s,3H);1.5〜2.0(m,4H); 1.92(s,3H);2.07(s,3H); 2.14(s,3H);2.3〜2.6(m,2H); 4.0〜4.4(m,2H);4.62(s,2H); 7.2〜7.5(m,5H) (3) 上記(2)で得られた2−(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルアミン、5%パラジウム−炭素1.0g、2N−
塩酸20ml及びエタノール100mlの混合液を水素
雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応後、反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を減圧
下に濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶
解し、この溶液にn−ヘキサンを徐々に加えて
再沈殿させた。生成した結晶を過し、n−ヘ
キサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥すること
により、下記の物性を有する2−(2,3−ジ
ヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルアミン塩酸塩〔化合物(3)〕を8,6g得
た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+249 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.24(s,3H);1.6〜2.0(m,4H); 2.03,2.06,2.09(each s,9H); 2.4〜2.8(m,2H);2.8〜3.2(m,2H) 合成例 4 水素化リチウムアルミニウム0.46gとテトラヒ
ドロフラン30mlから成る混合液に加熱還流下に、
合成例1と同様の方法により得られたβ−(2,
3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8
−ストラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
アラニン塩酸塩3.0gを少量ずつ加えた。得られた
反応液を少量の水に注ぎ、塩酸で酸性としたの
ち、ジエチルエーテルで洗滌した。水槽を減圧下
に濃縮し、得られた残渣をエタノールで抽出し
た。エタノール抽出液を重曹水で中和し、減圧下
に濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで抽出
し、抽出液を乾燥後、この抽出液から減圧下に低
沸点物を留去することにより、下記の物性を有す
る2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロ−6−シ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−2−イル)−1−プロパノール
〔化合物(4)〕を1.05g得た。 FD質量スペクトル:〔M〕+279 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.36(s,3H);1.8〜2.2(m,4H); 2.15,2.17,2.22(each s,9H); 2.6〜2.9(m,2H);3.7〜4.1(m,3H); 〔発明の効果〕 上記の試験例の結果から明らかなとおり、クロ
マン化合物()はアスピリンよりも優れた鎮痛作
用を有しており、かつ低毒性である。本発明によ
り提供される鎮痛剤はその有効成分であるクロマ
ン化合物()の有する優れた鎮痛作用を効果的に
発現させる。
的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。また以下に、クロ
マン化合物()の合成例を示す。 実施例 1 注射剤 無菌的に3ml容器のアンプルを用い3mlの生理
食塩水に化合物(1)が100mg含有するように調製し、
焼封したのち、加熱滅菌して、無菌及び発熱性物
質を含有しない注射剤とする。 実施例 2 錠 剤 化合物(1) 100mg コーン・スターチ 145mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 40mg ポリビニルピロリドン 9mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 上記の成分をとり、混合し打錠機にて直接打錠
し、重量300mgの錠剤とする。 合成例 1 (1) (6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−イル)アセトアルデヒド3.38gと
エタノール25mlの溶液に水14ml、炭酸アンモニ
ウム4.52g及びシアン化ナトリウム0.98gを加
え、50〜55℃にて4時間加熱攪拌した。得られ
た反応液を減圧下に濃縮し、これに濃塩酸2ml
を加え、90℃で5分間加熱した。反応液を冷却
し、これに水を加え、生成した沈殿を過し、
ついで水及びジエチルエーテルで洗滌した後、
減圧下に乾燥することにより、下記の物性を有
する5−〔(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒ
ドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン−2−イル)メチル〕イミダゾリ
ジン−2,4−ジオンを3.42g得た(収率83.8
%)。 FD質量スペクトル:〔M〕+408 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.21(s,3H);1.5〜2.7(m,15H); 3.26(s,2H);4.0〜4.3(m,1H); 4.6(s,2H);7.25〜7.6(m,5H) (2) 上記(1)で得られた5−〔(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチ
ル〕イミダゾリジン−2,4−ジオン3.15gと
水酸化ナトリウム1.6g及び水30mlとから成る
混合液を封管中、120℃で15時間加熱、攪拌し
た。得られた反応液に水を加え、過して不溶
物を除去し、その液をジエチルエーテルで洗
滌し、水槽を希塩酸で中和した。生成した沈殿
を過し、ついで水及びジエチルエーテルで洗
滌したのち、減圧下に乾燥することにより、下
記の物性を有するβ−(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アラニ
ンを2.41g得た(収率78.4%)。 FD質量スペクトル:〔M〕+383 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.2(s,3H);1.5〜2.7(m,15H); 3.8〜4.1(m,1H);4.59(s,2H); 7.25〜7.57(m,5H);7.6〜9.5(br.s,
3H) (3) 上記(2)で得られたβ−(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アラ
ニン2.30gをエタノール200mlに溶解し、この
溶液に1規定の塩酸12ml及び5%パラジウム/
活性炭2.0gを加えて、室温で2日間水素雰囲
気下に攪拌した。得られた反応液を過し、そ
の液に水を加え、ついでこれより減圧下に低
沸点物を留去した。残渣をエタノールに溶解
し、この溶液にジエチルエーテルを加えて再結
晶することにより、下記の物性を有するβ−
(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)アラニン塩酸塩〔化合物(1)〕の結晶
を1.21gを得た(収率61.2%)。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+293 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.5(s,3H);1.6〜2.65(m,15H); 3.8〜4.1(s,1H);7.4(br.s,1H); 8.5(br.s,3H) 合成例 2 (1) 塩酸ヒドロキシルアミン3.31gの水3mlの溶
液に炭酸ナトリウム2.59gの水6mlの溶液、エ
タノール50mlを加え、次いで(6−ベンジルオ
キシ−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
カルバルデヒド15gのエタノール100mlの溶液
を氷冷下に滴下した。滴下後、室温で一夜激し
く攪拌を続けた。得られた反応液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液から抵
沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製することに
より(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−イル)カルバドキシムを14.0g
得た(収率89.2%)。 (2) 上記(1)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)カルバ
ルドキシム14.0gとテトラヒドロフラン100ml
からなる溶液を水素化リチウムアルミニウム
2.4gとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に
加熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応
液を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化
メチレンで抽出した。抽出液から低沸点物を留
去し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液
を加え、次いでジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、
塩化水素ガスを吹き込み、次いでこの抽出液か
ら低沸点物を留去した。得られた残渣を塩化メ
チレンに溶かし、この溶液にn−ヘキサンを少
量ずつ加えて再沈殿させ、沈殿物を過、乾燥
することにより、下記の物性を有する(6−ベ
ンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)メチルアミン塩酸塩を7.0g得た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+325 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.24(s,3H);1.7〜2.0(m,2H); 2.05,2.09,2.12(each s,9H); 2.4〜2.7(m,2H);2.8〜3.1(m,2H); 4.61(s,2H);7.3〜7.6(m,5H); (3) 上記(2)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチル
アミン塩酸塩7.0g、5%パラジウム−炭素1.0
g、2N−塩酸20ml及びエタノール100mlの混合
液を水素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を濃縮
した。得られた残渣をエタノールに溶かし、こ
の溶液にn−ヘキサンを徐々に加えて再沈殿さ
せた。生成した結晶を過し、乾燥することに
より、下記の物性を有する(2,3−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)メチル
アミン塩酸塩〔化合物(2)〕を4.3g得た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+235 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.27(s,3H);1.6〜1.9(m,2H); 2.01(s,6H);2.03(s,3H); 2.4〜2.6(m,2H);2.8〜3.1(m,2H); 合成例 3 (1) 合成例2−(1)において(6−ベンジルオキシ
−2,5,7,8−テトラメチル−2,3−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾピラン−2−イル)カル
バルデヒド15gの代りに(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アセ
トアルデヒド15.7gを用いた以外は合成例2−
(1)と同様に反応及び分離回収を行なうことによ
り、(6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ
−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン2−イル)アセトアルドキシム16.0g
を得た。 (2) 上記(1)で得られた(6−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−2−イル)アセト
アルドキシム15.0gとテトラヒドロフラン100ml
の混合液を、水素化リチウムアルミニウム2.42
gとテトラヒドロフラン100mlの混合液中に加
熱還流下に滴下した。反応後、得られた反応液
を氷水にあけ、塩酸で酸性にしたのち、塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を乾燥後、これより
低沸点物を留去し、得られた残渣に水酸化ナト
リウム水溶液を加え、次いでジエチルエーテル
で抽出した。エーテル抽出液を乾燥後、濃縮す
ることにより、下記の物性を有する2−(6−
ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,5,
7,8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−
2−イル)エチルアミンを得た。 FD質量スペクトル:〔M〕+239 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.17(s,3H);1.5〜2.0(m,4H); 1.92(s,3H);2.07(s,3H); 2.14(s,3H);2.3〜2.6(m,2H); 4.0〜4.4(m,2H);4.62(s,2H); 7.2〜7.5(m,5H) (3) 上記(2)で得られた2−(6−ベンジルオキシ
−2,3−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)エチ
ルアミン、5%パラジウム−炭素1.0g、2N−
塩酸20ml及びエタノール100mlの混合液を水素
雰囲気下、室温で一夜攪拌した。反応後、反応
液からパラジウム−炭素を別し、液を減圧
下に濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶
解し、この溶液にn−ヘキサンを徐々に加えて
再沈殿させた。生成した結晶を過し、n−ヘ
キサンで洗滌したのち、減圧下に乾燥すること
により、下記の物性を有する2−(2,3−ジ
ヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
エチルアミン塩酸塩〔化合物(3)〕を8,6g得
た。 FD質量スペクトル:〔M−HC〕+249 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.24(s,3H);1.6〜2.0(m,4H); 2.03,2.06,2.09(each s,9H); 2.4〜2.8(m,2H);2.8〜3.2(m,2H) 合成例 4 水素化リチウムアルミニウム0.46gとテトラヒ
ドロフラン30mlから成る混合液に加熱還流下に、
合成例1と同様の方法により得られたβ−(2,
3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8
−ストラメチル−2H−ベンゾピラン−2−イル)
アラニン塩酸塩3.0gを少量ずつ加えた。得られた
反応液を少量の水に注ぎ、塩酸で酸性としたの
ち、ジエチルエーテルで洗滌した。水槽を減圧下
に濃縮し、得られた残渣をエタノールで抽出し
た。エタノール抽出液を重曹水で中和し、減圧下
に濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンで抽出
し、抽出液を乾燥後、この抽出液から減圧下に低
沸点物を留去することにより、下記の物性を有す
る2−アミノ−3−(2,3−ジヒドロ−6−シ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H
−ベンゾピラン−2−イル)−1−プロパノール
〔化合物(4)〕を1.05g得た。 FD質量スペクトル:〔M〕+279 NMRスペクトル(90MHz)δHMS DMSO-d6; 1.36(s,3H);1.8〜2.2(m,4H); 2.15,2.17,2.22(each s,9H); 2.6〜2.9(m,2H);3.7〜4.1(m,3H); 〔発明の効果〕 上記の試験例の結果から明らかなとおり、クロ
マン化合物()はアスピリンよりも優れた鎮痛作
用を有しており、かつ低毒性である。本発明によ
り提供される鎮痛剤はその有効成分であるクロマ
ン化合物()の有する優れた鎮痛作用を効果的に
発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、Rは水素原子、ヒドロキシメチル基
又はカルボキシル基を表わし、nは0又は1の
整数を表わす。) で示される化合物又はその薬理学的に許容され
るエステル若しくは塩を有効成分とする鎮痛
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59270286A JPS61148120A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59270286A JPS61148120A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 鎮痛剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61148120A JPS61148120A (ja) | 1986-07-05 |
JPH0434967B2 true JPH0434967B2 (ja) | 1992-06-09 |
Family
ID=17484141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59270286A Granted JPS61148120A (ja) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | 鎮痛剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61148120A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63107026A (ja) * | 1986-10-23 | 1988-05-12 | Tokuda Seisakusho Ltd | プラズマエツチング装置 |
EP0550292A1 (en) * | 1992-01-02 | 1993-07-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tissue protective tocopherol analogs |
US5510373A (en) * | 1992-04-06 | 1996-04-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cardioprotective agents |
-
1984
- 1984-12-20 JP JP59270286A patent/JPS61148120A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61148120A (ja) | 1986-07-05 |
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