JPH04282375A

JPH04282375A - 高純度１−メチルピペラジンの製造方法

Info

Publication number: JPH04282375A
Application number: JP3104961A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Yasaka; 矢坂　正大; Mitsuru Asano; 浅野　満; Hisao Takahashi; 久夫高橋
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1991-03-08
Publication date: 1992-10-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記式で示される１−
メチルピペラジンの製造方法に関するものである。１−
メチルピペラジンは、医薬品原料、特に合成抗菌剤、鎮
痙剤、駆虫剤として近年需要が高まってきた有用な化合
物である。

【化１】

【０００２】

【従来の技術】従来、１−メチルピペラジンの製造方法
としては多くの方法が報告されているが、その中で、工
業的に実施可能と考えられる方法として、以下の方法が
知られている。

【０００３】（１）ジエタノールアミンまたはＮ−メチ
ルエタノールアミンにメチルアミンまたはアンモニアを
ラネーニッケル触媒の存在下２００℃で接触還元アミノ
化反応し、１−メチルピペラジンを得る方法。（有機合
成化学　　１７（１），１７−２８（１９５９）．）

【
０００４】（２）ピペラジンにヨウ化メチルまたは塩化
メチル等のハロゲン化メチルを反応させ、１−メチルピ
ペラジンを得る方法。（米国特許第２，９０５，６７３
号．）

【０００５】（３）ピペラジン・６水和物にホルムアル
デヒドを反応させた後、蟻酸で還元（Ｌｅｕｃｋａｒｔ
法）し、１−メチルピペラジンを得る方法。（英国特許
第１，２３８，４７８号．）

【０００６】（４）ピペラジンにホルムアルデヒドの水
溶液を反応させポリメチレンピペラジンを生成させ、こ
れを水素化触媒の存在下、オートクレーブ中で高温高圧
下で水素化分解し、１−メチルピペラジンを得る方法。（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．ｐａｒｔ　　Ａ−１，７，
１３７３−１３７８（１９６９）．）

【０００７】これらの方法は全て、１，４−ジメチルピ
ペラジンの副生成や未反応のピペラジンの残存が多く、
高純度の１−メチルピペラジンを得ることは困難であっ
た。

【０００８】特に、第一の還元アミノ化方法は収率も３
５％前後と低く、１，４−ジメチルピペラジン、ピペラ
ジン、直鎖ポリアルキルアミン等多くの副生成物が生成
し、その後の精製が難しい方法である。また、第二の方
法はガス状化合物のハロゲン化メチルを使用するための
問題点があると同時に、１，４−ジメチルピペラジンの
副生成を防ぐために過剰のピペラジンを使用する必要が
あり、反応後副生したハロゲン化化合物の中和除去、ピ
ペラジンの回収等が必要で、経済的な方法ではない。さ
らに、第三、第四の方法は、中間体として生成するポリ
メチレンピペラジンが一般的な溶媒には不溶な化合物で
あるため、多量の溶媒を使用し、希薄な懸濁状態で反応
する必要があり、特に第四の方法では、オートクレーブ
を使用する必要があるため、攪拌停止等のトラブルを避
けるためにも、ごく薄い濃度で反応を行う必要があるな
ど、経済的に実施するには難しい面が多く、収率も低く
、満足できる方法ではない。

【０００９】これら方法の他に、一方のアミノ基をクロ
ル炭酸エチル、またはベンジルクロライド等のアミノ基
の保護基で保護した後、メチル化し、次いで保護基を除
去する方法があるが、この方法にしても、保護基を導入
する際の反応が完全でなく、やはり１，４−ジメチルピ
ペラジン、ピペラジンの副生成があり、その上保護基の
導入、除去と煩雑な工程が必要になり、工業的に実施で
きる方法ではない。さらに、医薬品の原料として要求さ
れる高純度、高品質（９９．９９％以上）な１−メチル
ピペラジンを製造する際、前記副生成物は、１−メチル
ピペラジンに沸点が近いため、経済的な精製方法である
蒸留操作を非常に困難にしている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品の原
料として使用できる高純度、高品質な１−メチルピペラ
ジンが高収率で得られ、かつ、工業的に容易に実施可能
な新規製造方法を提供する。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、１，４−
ジメチルピペラジンの副生成が少ない反応方法と副生成
した１，４−ジメチルピペラジンの効率的な除去方法に
ついて、鋭意検討した結果、ピペラジンを溶媒に溶解し
、水素化触媒と一緒にオートクレーブに仕込み、水素を
導入後加熱し、水素還元反応状態下でホルマリンの溶液
を徐々に圧入反応する方法で、１，４−ジメチルピペラ
ジンの副生成を抑え、さらに、副生成した１，４−ジメ
チルピペラジンを水との共沸蒸留により除去した後、精
留することによって高純度の１−メチルピペラジンを好
収率で得る方法を見いだし、本発明を完成させたもので
ある。

【００１２】すなわち、本発明は、ピペラジンを、水素
と水素化触媒の存在下に、ホルムアルデヒドを徐々に圧
入しながら水素還元し、得られた反応生成物から共沸蒸
留により１，４−ジメチルピペラジンを除去した後、精
留することを特徴とする高純度１−メチルピペラジンの
製造方法である。

【００１３】本発明は、二つの特徴的な方法の組み合わ
せにより、従来得ることができなかった高純度の１−メ
チルピペラジンを製造することに成功した。特徴の一つ
は還元アミノ化反応において、なるべくホルムアルデヒ
ドの濃度を低い状態で反応させるために、ホルムアルデ
ヒド溶液を最初から全量存在させるのではなく、反応の
進行にしたがって徐々に反応系に圧入していく方法であ
る。この方法により１，４−ジメチルピペラジンの生成
をかなり抑制することができる。

【００１４】特徴の二番目は精製方法にある。反応液か
ら溶媒を大部分除去した後、水を加えて、副生している
１，４−ジメチルピペラジンを共沸蒸留によって除去す
る。１，４−ジメチルピペラジンは水と共沸するが、１
−メチルピペラジンは水と共沸することがない性質を利
用したものである。１，４−ジメチルピペラジンが除去
された反応物は、容易に高純度の１−メチルピペラジン
に導かれる。

【００１５】本発明で使用される水素化触媒は、ラネー
ニッケル触媒、ラネーコバルト触媒、還元ニッケル触媒
、パラジウム炭素触媒、白金炭素触媒からなる群より選
ばれる一種の触媒である。特に経済的に使用でき、好収
率を与える触媒として、ラネーニッケル触媒がある。

【００１６】本発明は、溶媒の存在下または無溶媒のい
ずれでも実施できるが、好ましくは溶媒を使用して行っ
たほうが良い。本発明で使用される溶媒としてはピペラ
ジンを溶解し、反応に不活性な物であれば、いずれでも
使用できる。具体的には、水およびメタノール、エタノ
ール、２−プロパノール、ブタノール、等のアルコール
類が挙げられる。

【００１７】本発明を実施する場合の好ましい反応条件
としては、ホルムアルデヒドの溶液（代表的なものとし
てホルムアルデヒドが３７〜４６重量％、メタノール４
４重量％含有で残りは水の溶液であるホルミットが挙げ
られる）をピペラジンに対して０．７５〜１．１倍モル
前後、好ましくは１．０倍、溶媒はピペラジンと同量程
度、触媒はピペラジンに対し２〜１０重量％程度を使用
するのが良い。水素圧としては１０ｋｇ／ｃｍ２ないし
１００ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは３０〜５０ｋｇ
／ｃｍ２、反応温度は５０℃ないし１６０℃の範囲、好
ましくは９０〜１１０℃の範囲で行うのが好適である。

【００１８】本発明の一実施態様を挙げれば、ホルミッ
トとピペラジンを反応させる場合には、ピペラジンを５
５％メタノール溶液とし、これに触媒を加え、水素置換
し、加熱を始め約８０℃、水素圧３５ｋｇ／ｃｍ２にな
ったら、ホルミットを圧入しその後１００±１０℃に保
つ。約１時間でホルミットの圧入を終了し、約２時間熟成す
る。この方法によると、ホルムアルデヒドとピペラジン
の反応により生成するポリメチレンピペラジンの生成に
よる固化、攪拌の停止のトラブルを避けることができ、
また、１，４−ジメチルピペラジンの副生成も少なく、
非常に優れた方法になる。

【００１９】反応終了後は触媒を濾過で取り除き、濾液
を精留する。精留は、濾液に共沸蒸留のための水を加え
た後、まず溶媒を除去し、次いで９５〜９８℃の留分と
して、水と１，４−ジメチルピペラジンの共沸物を得る
。水を溶媒に用いたときはこの後さらに水を留出させ、
水と１−メチルピペラジンの混合物が留出し始める点を
目安に１−メチルピペラジンの留分とし、沸点１３８．
５℃で純度９９％以上の１−メチルピペラジンを得るこ
とが出来る。

【００２０】

【実施例】以下実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。実施例１２ｄｍ３　ステンレス製オートクレーブに、純度９７％
の無水ピペラジン４４４ｇ、水４３０．７ｇラネーニッ
ケル触媒２１．５ｇ（対ピペラジン５重量％）をいれ、
水素置換した。加熱攪拌を開始し、オートクレーブ内の
液温が１００℃、水素圧が約６５ｋｇ／ｃｍ２になった
とき、３７％ホルムアルデヒド水溶液（安定剤として６
〜１０％メタノール含有）４０５ｇ（対ピペラジン１．
０倍モル）を定量ポンプを用い約１時間かけ圧入した。この間水素圧を６５ｋｇ／ｃｍ２に保つ。圧入終了後水
素圧を１００ｋｇ／ｃｍ２にして約４時間反応した。反
応終了後、冷却し、触媒を濾過し、反応液を得た。この
物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、１−メ
チルピペラジンの反応収率は７７．５％であった。この
反応液１５９５ｇを分け取り精留した。１５９５ｇ中の
各成分の含量は、ガスクロマトグラフ分析によると１，
４−ジメチルピペラジン４３ｇ、１−メチルピペラジン
３４６ｇ、ピペラジン５７．５ｇで残りの溶媒は水１１
４８ｇとメタノールであった。精留塔は２０ｍｍφ×１
００ｃｍ、ラッシリング充填の理論段数２０のを用いて
行った。精留の結果、最初に９５〜９８℃で１，４−ジ
メチルピペラジンが水と共沸して４１６ｇ留出する。そ
の後水が７６３ｇ留出した後、塔頂温度１３８．５℃で
、１−メチルピペラジンが３４７ｇ留出した。蒸留収率
は９８．４％であった。還流比は５／１〜２／１の範囲
で行った。得られた１−メチルピペラジンの物性は純度
：９９．９％、屈折率：１．４６４０であった。

【００２１】実施例２〜４実施例１と同様な方法で、反応溶媒を、メタノール、エ
タノール、２−プロパノールに変えて反応したところ、
下記の結果を得た。

【表１】

【００２２】実施例５触媒をラネーコバルトに変え、その他の反応条件は実施
例１に準じて反応したところ、１−メチルピペラジンの
収率は５５％であった。

【００２３】実施例６〜７実施例１の方法においてピペラジンの使用量をホルムア
ルデヒドに対し０．６７倍モル、１．５倍モルと変化さ
せ反応したところ下記の結果を得た。

【表２】

【００２４】実施例８２０ｄｍ３　ステンレス製オートクレーブに純度９７％
の無水ピペラジン４４４０ｇ水１５２０ｇ、ラネーニッ
ケル触媒２２２ｇを入れ、水素置換した。加熱攪拌を開
始しオートクレーブ内の液温が１２０℃、水素圧が３５
ｋｇ／ｃｍ２になったとき３７％ホルムアルデヒド水溶
液４０５４ｇを圧入し、反応液１００１４ｇを得た。こ
のときの１−メチルピペラジンの反応収率は７３．０％
であった。この反応液中には、１，４−ジメチルピペラジン４４１
ｇ、１−メチルピペラジン３６６８ｇ、ピペラジン６０
７ｇが含まれていた。この反応液を４０ｍｍφ×２００
ｃｍのマクマホン充填塔、蒸留釜、容量１５ｄｍ３　の
装置で実施例１と同様に精留したところ、１−メチルピ
ペラジン３３２６ｇ得られた。

【００２５】実施例９５００ｄｍ３　ステンレス製オートクレーブにピペラジ
ン１１２ｋｇを５５％のメタノール溶液として仕込んだ
。またこの時ラネーニッケル触媒４．０ｋｇも一緒に仕
込んだ。水素置換し加熱攪拌を始め、温度が８０℃、水素圧３５
ｋｇ／ｃｍ２になったときホルムアルデヒドのメタノー
ル溶液（ホルムアルデヒド４６％、メタノール４４％、
残り水）を１時間かけ圧入した。その後、温度を１００
±１０℃、圧力を３５ｋｇ／ｃｍ２に保ち２時間反応し
た。反応終了後、冷却しスパークラー濾過器で触媒を除
去し、反応液３２０ｋｇを得た。この時の１−メチルピ
ペラジンの反応収率は８０．９％で、１，４−ジメチル
ピペラジンの生成率は８．０％であった。また各成分の
含量の割合は１−メチルピペラジン；３２．９％、１，
４−ジメチルピペラジン；３．７％、ピペラジン；３．
２％であった。以下に示す精留原料組成と各成分重量を
持つ精留原料を１４０ｍｍφ×６００ｃｍ、釜容量５０
０ｄｍ３　の充填塔で精留した。１，４−ジメチルピペラジン　　　　　　　　１２１ｋ
ｇ（　　５．５％）１−メチルピペラジン　　　　　　
　　　　　　　　７２１ｋｇ（３２．７％）　　　　　
　　　　　　　　　　　ピペラジン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６２ｋｇ（　　２
．８％）　　　　　　　　　　　　　　　　水・メタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３００ｋ
ｇまずメタノールを留出させ、次いで水と１，４−ジメ
チルピペラジンの共沸混合物を留出させた。最後に沸点
１３８．５℃で主留分を留出させ、１−メチルピペラジ
ン５６５ｋｇを得た。各留分の留出物組成と重量は下記
のとおりであった。メタノール留分：７１４ｋｇ（メタ
ノール：９５．０％、水：５．０％）、水留分：７３８
ｋｇ（メタノール：６０．０％、水：３０．０％、１，
４−ジメチルピペラジン：１０．０％）、主留分：５６
５ｋｇ（１−メチルピペラジン９９％）、ピッチ：４０
ｋｇ（ピペラジン：１００％）。

【００２６】

【発明の効果】本発明の方法により、高純度の１−メチ
ルピペラジンを工業的規模において容易に製造すること
が可能になった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　ピペラジンを水素と水素化触媒の存在
下に、ホルムアルデヒドを徐々に圧入しながら水素還元
し、得られた反応生成物から共沸蒸留により１，４−ジ
メチルピペラジンを除去した後、精留することを特徴と
する高純度１−メチルピペラジンの製造方法。
【請求項２】　　水素化触媒が、ラネーニッケル触媒、
ラネーコバルト触媒、還元ニッケル触媒、パラジウム炭
素触媒、白金炭素触媒からなる群より選ばれる一種であ
る請求項１の製造方法。
【請求項３】　　ピペラジンを水素と水素化触媒の存在
下に、ホルムアルデヒドを徐々に圧入しながら水素還元
することを特徴とする１−メチルピペラジンの製造方法
。
【請求項４】　　１，４−ジメチルピペラジンを副生成
物として含有する１−メチルピペラジンを精製するに際
して、水を加えて、水との共沸蒸留によって１，４−ジ
メチルピペラジンを留去し、しかる後精留することを特
徴とする１−メチルピペラジンの精製方法。