JPH04247039A - システイン誘導体の接触還元法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、システイン誘導体の接
触還元法、すなわち特開昭６１−２６７５７９号公報に
開示した、血圧降下剤としてすぐれた物質を合成するた
めの中間体である式（Ｉ）であらわされる化合物の製法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】化合物（Ｉ）の製法として、化合物（Ｉ
Ｉ）をパラジウム−炭素触媒による接触還元法（特開昭
６１−２６７５７９号公報）が知られている。　　この
方法は収率が低く、化合物（Ｉ）の工業的な合成法とし
ては改良の必要があった。

【０００３】

【発明の目的】発明者等は接触還元の触媒および還元条
件を種々検討した結果、白金−活性炭触媒を使用して酸
の存在下に化合物（ＩＩ）を接触還元することにより好
収率で化合物（Ｉ）が得られることを見出した。従って
本発明の目的は、この新しい知見を利用した化合物（Ｉ
）の製法を提供することにある。

【０００４】

【発明の構成】本発明のシステインの誘導体の接触還元
法は、下記の式（ＩＩ）で表わされるシステイン誘導体
のニトロ基を水素により接触的に還元してアミノ基とし
、下記の式（Ｉ）であらわされる化合物を製造するに当
たり、白金を活性炭に担持させた触媒を使用し、酸の存
在下で接触還元することを特徴とする。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ１はアルコキシカルボニル基を
あらわし、Ｒ２は複素環基をあらわす。〕Ｒ１のアルコ
キシカルボニル基のアルキル部分は、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル
またはｔ−ブチルである。Ｒ２の複素環基の例としては
、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたは
イソオキサゾリルがあげられる。　　これらの複素環基
は置換基を有してもよく、その置換基は、アルキル基（
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルまたはｔ−ブチル）またはアリール基
（例としてフェニルまたはナフチルがあげられる）であ
る。

【０００７】原料の式（ＩＩ）であらわされる化合物は
、特開昭６１−２６７５７９号公報に記載の方法に従っ
て製造することができる。

【０００８】本発明において使用する活性炭担持白金触
媒は、水性媒体中に入れたとき、その水性媒体のｐＨが
８以下の領域にあるものが好ましい。

【０００９】活性炭への白金の担持量はＰｔ０．１〜２
０％（重量）の範囲で任意に選べるが、１〜７％、とく
に３％程度が好適である。

【００１０】接触還元を酸の存在下で行うために使用す
る酸は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等があげら
れる。

【００１１】還元反応は、白金−活性炭触媒を使用し、
水素加圧下で行なう。　　用いる溶媒は、前記の酸、す
なわちギ酸、酢酸、プロピオン酸等を少量含む、水また
は有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、有機酸エチルエステル、トル
エンをあげることができるが、反応後の処理の操作性お
よび経済性等を考慮すると、酢酸−メタノール混合溶媒
が好ましい。

【００１２】酸の使用量は、ニトロ体に対するモル比と
して０．１〜５０倍、酸以外の溶媒の使用量は、ニトロ
体に対するモル比として２５〜１００倍が、それぞれ適
当である。

【００１３】還元反応は常圧〜６０ｋｇ／ｃｍ２Ｇの範
囲で好適に実施できるが、反応時間の短縮と原料および
生成物の安定性を考慮すると、水素圧２〜１０ｋｇ／ｃ
ｍ２Ｇで行なうことが好ましい。　　反応温度は、通常
−２０〜１２０℃で可能であるが、３０〜７０℃の範囲
が好ましい。

【００１４】反応時間は、水素圧および反応温度により
左右されるが、一般には２〜５時間で反応が完結させる
ことが好ましい。

【００１５】反応後、触媒を濾過分離して濾液を減圧下
に濃縮し、残渣に酢酸エチルなどの溶媒を加えて析出す
る結晶を濾取すると目的とするアミノ体すなわち式（Ｉ
）の化合物が得られる。

【００１６】本発明で使用する触媒は、白金を既知の方
法で活性炭に担持させた触媒を無機酸または有機酸で処
理することによって調製できる。　　この無機酸または
有機酸による処理は、触媒の調製時すなわち活性炭への
白金担持に際して工程の最後に行なってもよいし、既成
の、たとえば市販の活性炭担持白金触媒を対象に行なっ
てもよい。

【００１７】活性炭担持白金触媒は、塩化白金酸または
そのアルカリ金属塩を水やアルコールに所定の濃度で溶
解した溶液を活性炭に含浸させ、次いで還元して活性炭
上に白金金属を析出させることにより得られる。　　還
元法としては、水素還元や、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸ナ
トリウムの水溶液による液相還元などが可能であり、と
くに液相還元が好ましい。　　得られた活性炭担持白金
触媒を所定のｐＨ性状になるように無機酸または有機酸
により処理すればよい。　　無機酸または有機酸による
処理を触媒の調製段階で行なうには、例えば、活性炭の
懸濁液にギ酸ナトリウムの水溶液を加え、この液に塩化
白金酸溶液を約５０〜１００℃で添加混合し、濾過した
後、ギ酸や酢酸等によりｐＨを調節し、濾過、乾燥する
。　　これにより、所定のｐＨ性状を有する触媒を得る
。

【００１８】触媒の調製に使用する活性炭としては、そ
の表面積が約２００〜５０００ｍ２／ｇの多孔性炭素が
挙げられる。　　形状は粒状、粉末状のどちらでもよい
。

【００１９】活性炭担持白金触媒のｐＨ調整に使用でき
る無機酸は、塩酸、硝酸等であり、有機酸は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、らく酸等の一塩基酸、シュウ酸、マ
ロン酸等の二塩基酸、さらにボリン酸（Ｒ２ＢＯＨ：Ｒ
はアルキル基）、ボロン酸（ＲＢ（ＯＨ）２：Ｒはアル
キル基）のようなホウ酸系の酸や、ホスフィン酸、ホス
フォン酸のようなリン酸系の酸を含む三塩基酸である。

【００２０】上記の酸とあわせて若干のイオウ化合物を
使用して、処理を行なうこともできる。　　有効なイオ
ウ化合物は、アルキルまたはアリールスルフェン酸、ス
ルフィン酸またはスルホン酸の、カリウム、ナトリウム
またはアンモニウム塩、硫化カリウム、硫化ナトリウム
、硫化アンモニウムあるいは硫化水素ナトリウムのよう
な硫化物である。

【００２１】

【実施例】式（ＩＩ）の化合物であるＳ−〔２−ニトロ
−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−ｔ．−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−システイン（以下「ニトロ体」という
）を接触還元して、式（Ｉ）の化合物であるＳ−〔２−
アミノ−１−（２−チエニル）エチル〕−Ｎ−ｔ．−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−システイン（以下「アミノ体」
という）を合成した。

【００２２】〔実施例１〕つぎの方法により、触媒（触
媒Ａ）を調製した。

【００２３】触媒Ａの調製 活性炭（表面積８３０ｍ２／ｇ）６０ｇを水４００ｍｌ
に懸濁させ、これにギ酸ナトリウム１４ｇを１５０ｍｌ
の水に溶解した溶液を加え、５０℃で攪拌した。

【００２４】６０分経過後、９０℃に加温して、塩化白
金酸溶液を２００ｍｌの水で希釈したもの（Ｐｔ金属と
して１．８６ｇを含む）を懸濁液に加えて、６０分間攪
拌した。　　次にギ酸２０ｍｌを加えて６０分間攪拌後
、濾過、乾燥して触媒を得た。

【００２５】得られた白金触媒は水分５０％程度になる
ように１２０℃で調湿した。

【００２６】この触媒の懸濁液のｐＨを、乾燥基準で１
．０ｇの触媒を水１００ｍｌに分散し、５分間煮沸し、
冷却して測ったところ、５．４であった。

【００２７】上記の触媒Ａを用いて、原料ニトロ体２１
．２１ｇ（粗ニトロ体２６．２５ｇ、純度８０．６％）
をメタノール１４８ｍｌと酢酸６４ｍｌの混合溶媒に溶
解し、これに３％白金−活性炭触媒６．３６ｇ（水湿品
１２．７３ｇ）を加え、水素圧７〜８ｋｇ／ｃｍ２Ｇ、
温度６０〜６５℃で２．５時間反応を行なった。　　反
応終了後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃
縮した。　　残留物に酢酸エチル５３０ｍｌを加え、５
０〜６０℃で１時間加温攪拌し、次いで５℃まで冷却し
て析出した結晶を濾過し、乾燥した。　　目的化合物が
、収量１５．８６ｇ、単離収率８１．３％で得られた。 　　この結果を、ＨＰＬＣにより分析したアミノ体の生
成率とともに、表１に示す。

【００２８】　　ＮＭＲスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ　
　９０ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）； １．３７　　　　　　　　　　　　　　（９Ｈ　　Ｓ）
２．５　　　　　　　　　　　　　　　　（１Ｈ　　ｍ
）２．７〜３．３　　　　　　　　（４Ｈ　　ｍ）４．
４５　　　　　　　　　　　　　　（１Ｈ　　ｍ）６．
２８　　　　　　　　　　　　　　（１Ｈ　　ｍ）６．
９５〜７．１　　　　　　（２Ｈ　　ｍ）７．４４〜７
．４８　　　　（１Ｈ　　ｍ）〔実施例２〜実施例４〕
下記の方法により、触媒（触媒Ｂ，Ｃ）を調製した。

【００２９】触媒Ｂの調製 触媒Ａの４０ｇ（乾燥量基準）を４００ｍｌの水に懸濁
させ、攪拌しながら、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
二水塩２ｇを２０ｍｌの水に溶解した溶液を滴下し、続
いて濃塩酸を加えた後、濾過し、洗浄した。このイオウ
処理を施した触媒は０．８％のＳ（乾燥量基準）を含有
し、水中に分散した液のｐＨは２．７であった。

【００３０】触媒Ｃの調製 活性炭（表面積８３０ｍ２／ｇ）３１０ｇを６０℃の温
水１８００ｍｌに懸濁させ、これにギ酸ナトリウム６６
．０３ｇを１５５ｍｌの水に溶解した溶液を加えて６０
℃で攪拌した。　　３０分経過後、８０℃に加温して、
塩化白金酸溶液を６７０ｍｌの水で希釈したもの（Ｐｔ
金属として９．５９ｇを含む）を懸濁液に加えて、６０
分間攪拌した。　　次に、濾過し、含水白金触媒に４０
℃の温水を加えて３０００ｍｌとし、触媒を分散させた
。　　触媒懸濁液のｐＨが７付近になるように６Ｎ酢酸
で調節したのち、濾過した。　　得られた白金触媒を水
分が５０％程度になるように１２０℃で調湿した。触媒
を水中に分散した液のｐＨは７．８であった。

【００３１】前記の触媒Ａを用い、酢酸の使用量を変え
て（実施例２）、または触媒を変えて（実施例３は触媒
Ｂを，実施例４は触媒Ｃを使用）、実施例１と同様にし
て、接触還元を行なった。　　その結果を表１に示す。

【００３２】

【表１】

【００３３】以下、種々の触媒を使用した場合について
、ＨＰＬＣによる分析によりアミノ体の生成率を調べた
例を示す。

【００３４】〔実施例５〜実施例１２〕使用した触媒Ｄ
（実施例７）、触媒Ｅ（他の触媒を調製する素材）、触
媒Ｆ（実施例９）、触媒Ｇ（実施例１０）、触媒Ｈ（実
施例１１）および触媒Ｉ（実施例１２）の調製方法は次
のとおりである。

【００３５】触媒Ｄの調製 触媒Ａの４０ｇ（乾燥量基準）を８００ｍｌの水に懸濁
させ、攪拌しながら、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏの０．４５ｇ
を８０ｍｌの水に溶解した溶液を滴下し、続いて濃塩酸
１．２ｇ加えた。　　６０分経過後、濾過、洗浄した。 このイオウ処理を施した触媒は、Ｓ含有量が０．１５％
であり、水中に分散した液のｐＨは３．１であった。

【００３６】触媒Ｅの調製 活性炭７０ｇを５００ｍｌの水に懸濁させ、攪拌しなが
ら６０℃に加温し、１４ｇの濃塩酸を加えて６０分間保
持した。一方、塩化白金溶液を３０ｍｌの水で希釈した
もの（Ｐｔ金属として２．２ｇ含有）を用意し、これに
塩化ヒドラジン０．６ｇを溶解した水溶液１０ｍｌに水
を加えたものを添加して全液量を６０ｍｌとし、６０℃
に加温した。　　炭酸水素ナトリウム１７ｇを６０℃の
温水５００ｍｌに溶解した液に、塩化ヒドラジン添加後
の塩化白金酸溶液を加えて、６０分間保持した。

【００３７】次いで、上記の活性炭懸濁液に調製後の塩
化白金酸溶液を加え、６０℃に３０分間保持したのち、
ギ酸ナトリウム１６ｇを７０ｍｌの水に溶解した溶液を
加えて、３０分間保持した。　　濾過して水で洗浄し、
酢酸を加えて水懸濁液のｐＨを調整したのち、濾過分離
して乾燥した。得られた活性炭担持白金触媒の白金含有
量は３重量％であり、これを水中に分散した液のｐＨは
７．１であった。

【００３８】触媒Ｆの調製 触媒Ｅ４０ｇ（乾燥量基準）を４００ｍｌの水に懸濁さ
せ、攪拌しながら、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二
水塩２ｇを２０ｍｌの水に溶解した溶液を滴下した後、
濾過し洗浄した。このイオウ処理を施した触媒は０．８
％のＳ（乾燥量基準）を含有し、これを水中に分散した
液のｐＨは６．５であった。

【００３９】触媒Ｇの調製 触媒Ｅ４０ｇ（乾燥量基準）を４００ｍｌの水に懸濁さ
せ、酢酸を加えて攪拌した後、濾過、乾燥した。得られ
た活性炭担持白金触媒の白金含有量は３重量％であり、
これを水中に分散した液のｐＨは３．７であった。

【００４０】触媒Ｈの調製 触媒Ｅ４０ｇ（乾燥量基準）を４００ｍｌの水に懸濁さ
せ、攪拌しながら、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二
水塩２ｇを２０ｍｌの水に溶解した溶液を滴下し、続い
て濃塩酸１ｇを加えた。　　６０分経過後に濾過し、洗
浄した。このイオウ処理を施した触媒は０．８％のＳ（
乾燥量基準）を含有し、これを水中に分散した液のｐＨ
は２．７であった。

【００４１】触媒Ｉの調製 活性炭９９８ｇを６０℃の温水５８００ｍｌに懸濁させ
、これにギ酸ナトリウム２１９．４ｇを５００ｍｌの水
に溶解した溶液を加え、６０℃で攪拌した。　　３０分
経過後、８０℃に加温して、塩化白金酸溶液を２１５０
ｍｌの水で希釈したもの（Ｐｔ金属として３０．９ｇを
含む）を懸濁液に加え、６０分間攪拌した後濾過した。 　　次に、４０℃の温水５８００ｍｌに触媒を分散させ
、攪拌した後濾過した。　　これを再度繰り返した。

【００４２】得られた含水白金触媒の３１０ｇ（乾燥量
基準）を温水３１００ｍｌに分散し、そこへ１０％Ｎａ
ＨＣＯ３溶液を加えて、懸濁液のｐＨ８が付近になるよ
うに調節した後濾過した。　　得られた白金触媒を、水
分５０％程度になるように１２０℃で調湿した。この触
媒を水中に分散した液のｐＨは８．７であった。

【００４３】容量１００ｍｌの攪拌機つきオートクレー
ブ中に、ニトロ体４．２２ｇ、上記のようにして調製し
た触媒１．３８ｇおよび酢酸−メタノール混合溶媒４６
ｍｌを装入し、水素圧８ｋｇ／ｃｍ２Ｇ、反応時間６２
℃、反応時間４時間の条件で接触還元を実施した。　　
反応終了後、反応液から触媒を濾過分離し、ＨＰＬＣに
より分析してアミノ体の生成率を調べた。　　結果を表
２に示す。

【００４４】

【表２】

【００４５】表１および表２のデータから明らかなよう
に、本発明における活性炭担持白金触媒を用いた場合に
アミノ体収率が高く、とくに水分散液中のｐＨが８以下
となる触媒を用いた場合には、その効果が著しい。

【００４６】

【発明の効果】本発明に従ってシステイン誘導体のニト
ロ基を水素で接触的に還元することにより、式（ＩＩ）
であらわされる化合物から式（Ｉ）であらわされる化合
物が、好収率をもって得られる。　　得られた化合物（
Ｉ）は、前記したように、特開昭６１−２６７５７９号
公報記載の方法に従って、優れた血圧降下作用を有する
化合物へ導くことができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（ＩＩ）であらわされるシステイン
   誘導体のニトロ基を溶媒中で水素により接触的に還元し
   てアミノ基とし、式（Ｉ）であらわされる化合物とする
   に当たり、白金を活性炭に担持させた触媒を使用し、酸
   の存在下で接触還元することを特徴とするシステイン誘
   導体の接触還元法。 【化１】 〔式中、Ｒ１はアルコキシカルボニル基をあらわし、Ｒ
   ２は複素環基をあらわす。〕
2. 【請求項２】　　触媒を水性媒体中に入れたときに水性
   媒体のｐＨが８以下を示す触媒を使用して実施する請求
   項１の接触還元法。
3. 【請求項３】　　白金を活性炭に担持させた触媒を酸で
   処理することにより酸性にしたことを特徴とする、請求
   項１の接触還元法に使用する触媒。
4. 【請求項４】　　白金を活性炭に担持させた触媒をイオ
   ウ化合物で処理することにより酸性にしたことを特徴と
   する、請求項１の接触還元法に使用する触媒。