JPH04230637A - タブレット賦形剤としての酵素的に枝切りされたデンプン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、タブレット賦形剤に関
するものであり、より詳しく述べると薬剤のデリバリー
用の錠剤、ペレット、カプセルまたは顆粒剤、化学薬品
またはその他の活性剤を製造するのに有効なデンプンバ
インダーおよび／またはフィラーに関するものである。 本発明のタブレット賦形剤は、アルファ−１，６−Ｄ−
グルカノヒドラーゼで酵素的に処理してデンプンを枝切
りし、そして少なくとも２０重量％の短鎖アミロースと
することによって製造される。上記デンプンは、充分に
または一部分枝切りすることができ、そして短鎖アミロ
ースに加えて、アミロペクチン、部分的に枝切りされた
アミロペクチン、長鎖アミロースまたはこれらの混合物
から構成されるであろう。

【０００２】

【従来の技術】錠剤およびカプセルは、所望とされる薬
学的、栄養学的または化学的効果を達成するのに充分な
量で存在する活性成分に加えて、通常、数種類の賦形剤
とよばれている不活性材料から構成されている。これら
の賦形剤は、一般にはその機能、例えば希釈剤（バルク
剤およびフィラーとも呼ばれている）、成分を互いに保
持するバインダーに従って分類されている。錠剤は、流
動環境に置かれた際に錠剤が活性成分を分解または放出
するのを補助する分解剤、ダイまたはパンチから圧縮さ
れた錠剤の放出を改良する滑剤、流動性を改良するグラ
イダントおよびパンチ上のフィルム形成を阻害する抗付
着剤を含有していてもよい。その他の任意の成分として
、水分吸収剤、表面光沢剤および／または硬化剤、染料
、フレバー、甘味量、抗酸化剤および／または収着剤が
挙げられる。

【０００３】バインダーとして使用されるデンプンと分
解剤として使用されるデンプンと異なる性質が要求され
る。バインダーに要求される最も重要な性質は、圧縮性
である。顆粒デンプンおよび従来の予備糊化されたデン
プン（すなわち、蒸煮または冷水分散性デンプン）は、
直接的な圧縮の下ではよく結合しない。

【０００４】錠剤化およびいくつかのカプセル充填操作
は、一定の粉末が圧縮の下で結合する性質に基づいてい
る。圧縮された錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化（例え
ばスラッジング）または直接的な圧縮により製造されて
いる。共通の乾燥服用カプセル充填は、カプセルまたは
プラグに形成することができ、次いでカプセルを満たす
のに使用することができる材料に重力によりまたは力を
かけて供給することができる材料を使用している。前者
については、粉末混合物の流動性を改良する材料が望ま
しい。後者については、低い圧力の下に容易に圧縮して
ソフトプラグを形成するバインダー希釈剤が要求される
。異なる機能的性質がこれらの異なる操作に要求されて
いるので、デンプンに基づく賦形剤は、全ての操作に有
効でなく、あるいは異なる操作における異なる課題を提
供するであろう。

【０００５】代表的な湿潤顆粒化に包含される段階とし
て、成分を混合し、顆粒化バインダー溶液を調製そ、成
分を上記顆粒化溶液とよく混合してドーを形成し、篩に
より湿潤状態の塊を荒くスクリーニングし、乾燥し、粉
砕し、滑剤を添加してそして錠剤を圧縮する段階が含ま
れる。

【０００６】スラジングに包含される段階として、粉末
化された成分を混合物しハードスラッジに圧縮し、スラ
ッジを所望の粒子径に粉砕し、その他の賦形剤を添加し
てそして混合物を錠剤に圧縮する段階が含まれる。

【０００７】最も好ましくそして経済的な錠剤化法であ
る直接的な圧縮は、ほんの二つの段階、すなわち乾燥成
分を混合して、そして該混合物を錠剤に圧縮することだ
けを必要とするものである。

【０００８】上記の錠剤化またはカプセル充填操作に使
用されるバインダーまたはバインダー希釈剤は、安定で
あり、非反応性であり、非吸湿性であり、そしてある程
度の混和性を有する自由流動性の粉末であるべきである
。直接的な錠剤化に使用されるバインダーは、優れた結
合性を必要としている。

【０００９】代表的湿潤顆粒バインダーとして、デンプ
ンペースト、従来の予備糊化されたデンプン、ゼラチン
、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、シュクロ
ース、デキストロースおよび天然ガムが挙げられる。

【００１０】予備糊化され、化工されそして安定化され
ているワクシーマイズデンプン、予備糊化されたタピオ
カ、ポテトデンプン、安定な化工されたアミロペクチン
、低粘度タピオカデキストリン、デキストリン化された
コーンスターチおよび／または冷水膨潤性の予備糊化さ
れたコーンスターチ等の従来のデンプンバインダーは、
水溶性であり、そしてあったとしても直接圧縮性が制限
されており、代表的には直接的圧縮錠剤化には使用され
ていないが、湿潤顆粒化には好適である。かゝる湿潤顆
粒バインダーは、直接的適合性を有している別のバイン
ダー（類）とのブレンドに使用される。かゝるブレンド
は、ハイブリッド湿潤顆粒化−直接圧縮錠剤化法に有効
である。

【００１１】代表的な直接圧縮バインダーとして、微細
結晶セルロース、圧縮性蔗糖、特定のカルシウム塩、ラ
クトースおよびデキストロースが挙げられる。これらの
うち、微細結晶セルロースが好ましいバインダーであり
、そしてこれは良好な分解性質も示している。しかしな
がら、このバインダーを使用して作成された錠剤は、粗
表面を有する傾向があるので好ましくない。また、微細
結晶セルロースは、非常に高価である。その他の好まし
いバインダーとして、燐酸カルシウム（二または三塩基
性）および圧縮性の蔗糖が挙げられるが、これらは各々
欠点を有している。すなわち、カルシウム塩は、高いレ
ベルの活性成分を有している錠剤を調製することができ
ず、そして一般には分解剤を使用することが必要である
。蔗糖（主としてシュクロースからなる）は、褐色化し
、経時的に硬化する傾向がありという欠点を有しており
、そして薬剤と反応する可能性がある。ラクトースは、
結合性が制限されており、そして加熱の下にまたは水分
の下に曝されると褐色化反応を示す。マンニトールおよ
びソルビトールは、一定の味覚上の利点を示すが、結合
性が不足し、かつ分解剤を必要とするか、あるいは吸湿
性であり過ぎるかまたは高価過ぎる。

【００１２】物理的に化工されて、部分的に冷水膨潤性
である圧縮されたデンプンは、直接的圧縮錠剤化のため
のバインダー分解剤として有効であると報告されており
（各々、Ｒ．Ｗ．Ｓｈｏｒｔ　等による１９７１年１１
月２３日および１９７８年２月７日発行された米国特許
第３，６２２，６７７号明細書および同第４，０７２，
５３５号明細書を参照されたい）、そして乾燥服用用カ
プセルのための自由流動性フィラーとして有効であると
報告されている　（上記した米国特許第４，０７２，５
３５号明細書を参照されたい）。化工は、デンプンを補
足的な熱エネルギーを使用してまたは使用せずに近接し
て間隔をおかれた鋼製のローラに通過させることによっ
て行われ、そして少なくとも顆粒のうちある程度を崩壊
または破壊し、その結果複屈折性および非屈折性顆粒の
フラグメントの混合物となり、またデンプン（代表的に
は約１０〜２０％）が完全に可溶化される。圧縮された
塊は、粉砕され、そして粒子径フラクションに分粒され
る。得られたデンプンは、直接的圧縮結合が制限される
が、負荷潜在性は、低くそして補助的バインダーの使用
がしばしば必要とされる。

【００１３】加水分解されたデンプン、例えば約０．５
〜５０のデキストリン当量を有するデキストリン化され
たデンプンは、非飛翔性、水易溶性錠剤、例えば甘味の
あるまたは甘味のない飲料用の錠剤を製造するためのハ
イブリッド湿潤−直接圧縮錠剤化法の「融点上昇剤」に
使用されている（Ｄ．Ｒ．ＭｃＳｗｅｅｎｅｙによる１
９８３年５月１７日に発行された米国特許第４，３８４
，００５号明細書を参照されたい）。コーンシロップお
よび場合によりグリセンリンからなる水性湿潤剤は、酸
性物および任意の成分を含有する乾燥混合物に添加し、
そして加水分解されたデンプンを、融点上昇剤として作
用し、かつ湿潤混合物を直接的な圧縮に好適な自由流動
性混合物に添加するのに充分な量で添加される。上記の
融点上昇剤は、錠剤が錠剤形成に続く乾燥段階の際にし
ばしば溶融するかあるいがハードコアを形成するような
混合物の融点を増加させる。

【００１４】デンプンフラクション、例えば非顆粒アミ
ロースもまた、直接的圧縮または二重圧縮（乾燥スラッ
ジング）錠剤化方法におけるバインダー分解剤として有
効であることが報告されている（Ｇ．Ｋ．Ｎｉｃｈｏｌ
ｓ等による１９７０年１月２０日に発行された米国特許
第３，４９０，７４２号明細書を参照されたい）　。こ
のアミロースフラクションは、誘導するデンプンが総じ
てアミロースを遊離するために可溶化されているので、
非−顆粒状である。この材料は、デンプンを糊化し、次
いで高分子量（長鎖）アミロースを糊化されたデンプン
から水中で高温にて分留することによって製造される。 このバインダー分解剤は、少なくとも５０％の負の（例
えば、長鎖）アミロース（このものはデンプン中に存在
する）を含有しなければならない。

【００１５】Ｔｒｕｂｉａｎｏ等による１９８５年１１
月５日に発行された米国特許第４，５５１，１７７号明
細書は、直接的な圧縮または乾燥顆粒化によって製造さ
れる錠剤のためのバインダーとして、あるいはカプセル
用の結合分解剤として有効であり、そして酸、アルカリ
および／またはアルファ−アミラーゼ酵素によりデンプ
ンの糊化温度以下の温度で処理することによって冷水可
溶性の、圧縮可能な顆粒状のデンプンから誘導された自
由流動性顆粒デンプンであって、処理されたデンプンが
稠密性の少ない内部および分解された表面を有する改質
された弱められた顆粒であることを特徴とし、デンプン
粉末が圧縮した際に結合するデンプンから本質的になる
圧縮性デンプンを開示している。

【００１６】

【発明が解決しようとする課題】これらのデンプン生成
物のいずれも、直接的圧縮錠剤化における微細性結晶セ
ルロースの望ましいバインダー特性の全てを示すものは
ない。微細結晶性セルロースが高価であるので、錠剤化
法、特に直接的な圧縮におけるバインダーとして好適で
あり、そして同様にしてカプセル充填操作のためのバイ
ンダーとして有効である圧縮性デンプンに対する要求が
ある。付加的に、光沢のある平滑な表面が、しばしば錠
剤に望ましく属し、そしてかゝる表面外観を創造するバ
インダーに対する要求がある。

【００１７】

【課題を解決するための手段】アルファ−１，６−Ｄ−
グルカノヒドラーゼ、例えばプルルナラーゼまたはイソ
アミラーゼ等で酵素的に処理してデンプンを枝切りし、
そして少なくとも２０重量％の短鎖アミロースを得たデ
ンプンが、錠剤に光沢、平滑な表面を提供する優れた直
接的圧縮錠剤バインダーであることを見出した。付加的
に、上記枝切りされたデンプンを、その機能的性質が種
々の錠剤賦形機能に好都合であるように選択する。

【００１８】アルファ−１，６−Ｄ−グルカノヒドラー
ゼ、例えばプルルナラーゼまたはイソアミラーゼ等で酵
素的に処理してデンプンを枝切りし、そして少なくとも
２０重量％の短鎖アミロースを得たデンプンからなるタ
ブレット賦形剤、そして特に錠剤バインダーが本発明に
おいて提供される。また、上記枝切りされたデンプンか
ら結晶性アミロースを製造する方法も本発明は、提供す
る。上記枝切りされたデンプンは、アミロペクチン、部
分的に枝切りされたアミロペクチン、長鎖アミロースま
たはこれらの組み合わせにより構成することができる。 かゝるタブレット賦形剤は、直接的な錠剤化またはその
他の錠剤化操作に有効である。

【００１９】本発明において使用される用語「錠剤（タ
ブレット）」とは、活性剤（類）をデリバーするための
賦形剤として利用する錠剤、カプセル、ペレット、顆粒
等を包含するものである。また、用語「賦形剤」とは、
バインダーおよびその他の本明細書に記載れれる賦形剤
を包含する。

【００２０】本発明において使用される用語「短鎖アミ
ロース」とは、アルファ−１，４−Ｄ−グルコシド結合
によって結合された約１５〜６５個の単位を含有する直
線状のポリマーを言う。また、用語「長鎖アミロース」
とは、一般に２５０個以上の無水グルコース単位からな
る元々生じているデンプンの直線状のフラクションを言
う。

【００２１】充分に枝切りされたデンプンは、使用する
デンプンの種類により１００重量％までの短鎖アミロー
スから構成することができ、そして実質的に全てのアミ
ロペクチンが、更に酵素活性が短鎖アミロースの測定可
能なパーセンテージの変化をもたらさないように枝切り
されているであろう。かゝるデンプンは、誘導化、架橋
あるいは転化によって化工されていてもよい。

【００２２】本発明において好適なデンプンとして、１
，６−Ｄ−グルコシド酸の加水分解の結果アルファ−１
，６−Ｄ−グルカノヒドラーゼ、例えばプルルナラーゼ
またはイソアミラーゼ等による攻撃されたと考えられる
アミロペクチン−含有デンプンを挙げることができる。 単離されたままのアミロースを除くいかなるデンプンを
利用してもよい。好適なデンプンとして、コーン、高ア
ミロースコーン、ポテト、サツマイモ、小麦、米、サゴ
、タピオカ、ソルガム、ワクシーマイズ、ワクシーライ
ス、スムーズピー、カナディアンピー等が挙げられる。

【００２３】当業者は、酵素的な枝切りを達成可能な最
大短鎖アミロース含有量が選択されるデンプンの種類に
依存することを認識するであろう。例えば、高アミロー
スコーンスターチは、７０％までの長鎖アミロース並び
に３０％程度のアミロペクチンを含有している。実際の
短鎖アミロース含有量は、代表的には理論量よりも低い
。

【００２４】デンプンは、予備糊化されて充分かつ均一
な酵素的枝切りを認める。これは、乾燥形態でまたは水
性分散液流動糊化で使用される。デンプンを予備糊化す
る種々の方法、例えばジェット−蒸煮、ドラム−乾燥、
噴霧乾燥および水蒸気射出噴霧法による直接的なまたは
間接的な加熱並びに化学的（例えば、ＮａＯＨ）または
機械的（例えば、押出）糊化法が、当該技術分野におい
て知られている。本発明においては、いかなる方法を使
用することもできる。好ましい実施態様において、かゝ
るデンプンは水中でスラリー化され、そして約３００°
Ｆ（１４９℃）でジェット蒸煮される。

【００２５】転化デンプンを、本発明に使用してもよい
。転化は、デンプンを減成し、そして蒸煮されたデンプ
ン分散液の粘度を低減する。デンプンを本発明に有効な
低沸点性（ｔｈｉｎ−ｂｏｉｌｉｎｇ）　または流動性
デンプンに転化するのは、当該技術分野において知られ
ている標準的な酸化、加熱、酸またはアルファ−アミロ
ース酵素転化技術によって達成することができる。アル
ファ−アミロース酵素を使用するデンプン転化法は、Ｌ
ａｃｏｕｒｓｅ等による米国特許第４，７２６，９５７
号明細書に記載されており、そして当該技術分野におい
て知られている。デキストリン化されたデンプンを本発
明に使用することもできる。

【００２６】酸−、酸化−または酵素−転化を誘導され
たデンプンあるいは非誘導化デンプンのいずれかに対し
て行うことができるが、酸−または酸化−転化におよび
デキストリン化に非誘導化デンプンを使用することは周
知技術であることが、当業者に認識されるであろう。

【００２７】誘導されたデンプンおよび転化され、そし
て誘導されたデンプンが、枝切りするのに好適であり、
そして錠剤化バインダーに使用するのに好適である。好
適な誘導体として、エステル類、例えば各々無水酸、琥
珀酸およびオクテニル琥珀酸（「ＯＳＡ」）との反応に
よって製造された酢酸エステルおよび半エステル類、例
えばサクシネートおよびオクテニルサクシネート；オル
ト燐酸あるいはトリポリ燐酸ナトリウムまたはカリウム
との反応によって製造された燐酸誘導体；エーテル類、
例えばプロピレンオキサイドとの反応によって製造され
たヒドロキシプロピルエーテル；およびその他の好適な
デンプン誘導体が挙げられる。食品および／または薬剤
に使用することが認可されたものが好ましい。

【００２８】各化工されたデンプンは、脂肪−結合、流
動性、熱安定性、分子サイズ等と当業者によって望まれ
るような圧縮特性とのバランスをもたらすために好適な
置換度（Ｄ．Ｓ．）および／または転化度を示すべきで
ある。誘導化剤の使用量は、試薬の種類、デンプンまた
はデンプン混合物のアミロース含有量、転化および枝切
りの量に依存する。代表的には、転化、架橋または誘導
化が増加するにつれて、枝切りは、適当な性質のバラン
スを提供し、そして圧縮性を維持するするようにコント
ロールされなければならない。また当業者は、要求され
る圧縮特性が活性剤の圧縮性、錠剤における成分の負荷
、錠剤におけるその他の成分および錠剤の製造方法によ
り変化することも認識するであろう。

【００２９】ＯＳＡデンプン誘導体は、より良好な乳化
または脂肪性−結合性が要求される場合に好ましい。当
業者は、要求される乳化性が錠剤の油脂含有量だけでな
く錠剤の使用目的（例えばブイヨン）にも依存すること
を認識するであろう。脂肪−結合性または乳化性配合物
に好ましいデンプン誘導体は、３％までのオクニル琥珀
酸無水物で処理することによって製造されたジェット−
蒸煮された、枝切りされたデンプン誘導体または８５ま
たはそれ以下の水流動性を有するジェット−蒸煮された
、酸転化されたＯＳＡデンプン誘導体である。

【００３０】かゝるデンプンは、錠剤の製造、使用およ
び保存において熱および剪断耐性をもたらすために枝切
り前後に架橋してもよい。

【００３１】本発明で使用することができる架橋された
デンプンは、従来技術に記載された方法に従って製造す
ることができる。使用する反応条件は、使用する架橋剤
の種類並びにデンプンのサイズ、バッチサイズ等により
変化するであろう。

【００３２】食品および薬学的なデンプンに好ましい架
橋剤として、エピクロロヒドリン、オキシ塩化燐、トリ
メタ燐酸ナトリウムおよびアジピン酸−酢酸無水物が挙
げられる。燐酸として計算して０．４％までの残留燐酸
を与えるトリメタ燐酸ナトリウムによる処理は、最大約
２．５％の結合アセチルを与える。オキシ塩化燐は、デ
ンプンの約０．１重量％の処理レベルで好ましい。かゝ
るデンプンはまた、約２５％までのプロピレンオキサイ
ドまたは約４％までの無水琥珀酸で処理して相当するデ
ンプン誘導体を得ることによって誘導してもよい。これ
らの処理レベルまたはＯＳＡ処理レベルは、食品および
薬剤投与調整限界内であるので好ましい。その他の処理
レベルは、非食品に好ましい。

【００３３】上記のデンプン化工法、スラリー予備糊化
、転化、デキストリン化および架橋は、周知であり、当
該技術分野に知られており、例えばＭ．　Ｗ．　Ｒｕｔ
ｅｎｂｅｒｇ　によるＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｗａｔ
ｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｇｕｍｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｉｎ
ｓ，におけるＲｏｂｅｒｔ　Ｌ．　Ｄａｖｉｄｓｏｎ　
（編），　ＭａｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋ　Ｃｏ
．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９
８０年，　第２２〜３６頁”Ｓｔａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｉ
ｔｓ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ”等の文献に記載さ
れている。

【００３４】化工されたデンプンの製造において、転化
またはデキストリン化は、代表的には予備糊化段階の前
に行われる。しかしながら、かゝる処理に先立ってデン
プンを予備糊化することも可能である。同様にして、誘
導化または架橋は、代表的には予備糊化段階の前に行わ
れるが、この順序は逆転することができる。枝切りは、
化工された（すなわち、誘導化された、架橋された、デ
キストリン化された若しくは転化された）または未化工
のデンプンに対して行われるが、予備糊化は、均一な生
成物を確実にするために枝切りプロセスの前に行われな
ければならない。

【００３５】好ましい実施態様において、化工されたデ
ンプンを製造した後の次の段階は、デンプンを糊化する
ことであり、これによって全部または一部分顆粒構造に
おけるデンプン分子の会合を破壊し、分子を酵素とより
適合性とし、そして酵素をより容易にかつ均一にデンプ
ン分子を枝切りさせる。デンプンが糊化された後に、水
性分散液の固形分、温度並びにｐＨを、最大酵素活性を
もたらすように調整する。

【００３６】酵素活性に関する最適パラメータは、使用
される酵素によって異なる。従って、デンプンの枝切り
速度は、酵素濃度、基質濃度、ｐＨ、温度、開始剤の存
在または不存在等の因子および他の因子によって異なる
。酵素の種類またはそのソースにより、種々のパラメー
タが、最適な消化速度を達成するために調整する必要が
あるであろう。一般に、好ましい酵素的枝切りは、最適
反応速度を維持しつつ、引き続きのデンプン組成物の乾
燥を促進するための最も高い実現可能な固形分含有量で
行われるものである。例えば、本発明において使用され
るプルルラナーゼ（ｐｕｌｌｕｌａｎａｓｅ）　に関し
ては、２８％固形分までの範囲の予備蒸煮されたデンプ
ン分散液が好ましい。

【００３７】当業者は、より高い固形分のデンプンシス
テム（例えば、約５０％固形分）　を高い固形分でデン
プンと酵素を均一に混合するための充分な混合を与える
プロセスにおいて糊化する場合に、上記のより高い固形
分のデンプンシステムが利用されるということを認識す
るであろう。更に当業者は、酵素的枝切りプロセスにお
ける温度、処理時間および他のパラメータがより高い固
形分含有量に調整されなければならないことも認識する
であろう。高い固形分の分散液を利用するプロセスは、
本発明の範囲内に入るものであり、これを使用して本発
明における枝切りされたデンプンを製造することができ
る。

【００３８】本発明の方法が、酵素成分としてプルルラ
ナーゼ（Ｅ．　Ｃ．　３．２．１．４１，プルプラン（
ｐｕｌｌｕｌａｎ）６−グルカノヒドロラーゼ）　を使
用して説明されるが、イソアミラーゼ（ｉｓｏａｍｙｌ
ａｓｅ，　Ｅ．　Ｃ．　３．２．１．６８）　等または
その他のデンプン分子の１，６−結合の分解における選
択性を示し、１，４−結合を実質的に完全に脱離し、そ
して短鎖アミロース与えるエンド−　アルファ−１，６
−Ｄ−グルカノヒドロラーゼ類を使用して本発明の枝切
りされたデンプンを、製造することができる。

【００３９】好適な実施態様において、使用する酵素は
、バシラス　（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）　の新種から得られ
た熱的に安定な枝切り酵素である。この酵素は、プルル
ラナーゼ類として知られている枝切り酵素の群に属する
ものである。これは、側鎖において少なくとも２つのグ
ルコース単位があるという条件でプルランおよびアミロ
ペクチンにおけるアルファ−１，６−結合の加水分解を
触媒する。プルランは、アルファ−１，６−結合によっ
て結合されたＤ−グルコピラノシルトリオース単位から
本質的になる。

【００４０】酵素およびデンプン基質の最適濃度は、酵
素活性のレベルおよび酵素ソースによって決定される。 酵素活性は、酵素のソースおよび型並びに市販バッチに
おける酵素の濃度によって決定される。

【００４１】本発明のプロセスが溶液における酵素を使
用するが、固形の支持体上に固定化された酵素を使用す
るプロセスは、本発明の範囲内である。

【００４２】枝切りは、緩衝液の存在下に進行して、ｐ
Ｈが分解の間中、最適ｐＨレベルであることを確実とす
る。アセテート、シトレートまたは他の弱酸の塩類等の
緩衝液が適用可能である。他の薬剤を使用して、酵素活
性を最適化することができる。この反応は、バシラス　
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）　から得られたプルルラナーゼに
対して６０℃において、３〜７．５のｐＨ範囲、好まし
くは、４．５〜５．５のｐＨ範囲、最適には５．０のｐ
Ｈで行われる。

【００４３】水性デンプン分散液は、バシラス　（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ）　プルルラナーゼに対して、ｐＨ５．０
において２５〜１００℃の温度で酵素消化の際に保持さ
れなければならず、好ましい温度範囲は、５５〜６５℃
で、最適には６０℃である。しかしながら、より短い処
理時間が所望の場合に、６０〜６５℃の温度範囲または
より高い酵素濃度を使用することができる。別に、デン
プンから短鎖アミロースを与える熱的に安定な酵素を本
発明において選択した場合、より高い温度を使用しても
よい。酵素活性を規定する他のパラメータに関して、好
ましいおよび最適の温度範囲は、基質濃度、ｐＨ等の他
のパラメータおよび他の因子によって変化し、そして当
業者によって決定することができる。

【００４４】酵素反応は、枝切りの所望のレベルが達せ
られるまで続けられる。酵素反応の進行は、種々の方法
で測定することができる。全ての臨界的パラメータが特
定のデンプン組成物を達成することに関して確立されて
いる場合、反応は、やがて予め決定された相対的終点に
進行する。終点は、当該技術分野において公知のこの方
法によって、アルファ−１，６−グルカノヒドロラーゼ
活性によって遊離された還元基の数を測定することによ
って監視および規定することもできる。粘度の変化、ヨ
ウ素反応または分子量の変化を監視する等のその他の技
術を使用して反応終点を規定することができる。デンプ
ンを充分に枝切りする場合に、短鎖アミロースは、放置
すると枝切りされたデンプン分散液から沈澱し（好まし
いデンプン固形分範囲で、例えば２８％）、更に沈澱が
生じない際に、終点に到達する。この沈澱は、再懸濁す
ることができ、そしてこの分散液は、噴霧乾燥、好まし
くは６０℃以上の温度で噴霧乾燥して少なくとも７０重
量％の短鎖アミロースを含有する生成物を得ることがで
きる。加えて、この短鎖アミロースは、上記沈澱を濾過
し、そして洗浄し、そして洗浄した沈澱を噴霧乾燥、好
ましくは６０℃以上の温度で噴霧乾燥することによって
回収することができる。

【００４５】短鎖アミロース含有量は、ゲル透過クロマ
トグラフィーで測定されるのが好ましい。デンプンをゲ
ル透過クロマトグラフィーで異なる分子量のフラクショ
ンに分離した後、短鎖アミロースのパーセンテージを、
低分子量フラクション中に溶離された部分的に枝切りさ
れたデンプンの重量によるパーセンテージを計算するこ
とによって測定する。これらのパーセンテージが枝切り
酵素によってアミロペクチンから脱離された短鎖アミロ
ースの量と略等しいということが当業者によって理解さ
れるであろう。ゲル透過クロマトグラフィーにおける実
験的な誤差　（例えば、酵素による或いはデンプンとと
もに添加された砂糖またはデキストラン、酵素溶液、緩
衝液または他のプロセス成分による汚染によるによる汚
染による）　は、デンプンサンプルにおける短鎖アミロ
ースよりも約５％まで大きい短鎖アミロースとなる。

【００４６】錠剤化用途に必要とされるデンプン枝切り
の程度は、錠剤におけるデンプンの機能、使用されるデ
ンプンの種類、および転化、誘導化、架橋またはデキス
トリン化した場合には、その程度および活性成分の種類
および量、錠剤処方、物理的性質（カプセル、ペレット
、顆粒、錠剤）およびそれ以外の錠剤製造の要求によっ
て異なる。

【００４７】好ましいデンプンとして、ワクシーマイズ
、ポテト、タピオカ、ワクシーライスおよび多量のパー
センテージのアミロペクチンを含有するその他のデンプ
ンが挙げられる。好ましい実施態様において、上記デン
プンを枝切りして、１００重量％までの短鎖アミロース
とする。代表的には、多量のパーセンテージのアミロペ
クチンを含有するデンプンは、約７５〜９０％短鎖アミ
ロースを得る。約２０〜７５％短鎖アミロースを含有す
る部分的に枝切りされたデンプンも本発明において使用
するのに好ましい。

【００４８】所望の程度のデンプン枝切りが達成された
後、酵素を不活性化することができる。プルルラナーゼ
は、約７０℃以上の温度において直ちに不活性化され、
それゆえにこの反応は、デンプン分散液の温度を少なく
とも７５℃に約１５分間上昇させることによって便利に
停止することができる。デンプンが充分に枝切りされる
場合には、酵素を不活性化する必要はない。この枝切り
されたデンプンは、母液（可溶性デンプンフラグメント
、酵素およびその他の生成物による反応系を含有する）
から短鎖結晶生成物沈澱を分離し、そして短鎖アミロー
スを脱水することによって回収することができる。

【００４９】上記枝切りされたデンプン組成物の精製が
必要とされる場合、反応不純物および副生成物を透析、
濾過、遠心分離或いはデンプン組成物を単離して濃縮す
る当該技術分野に公知のその他の方法によって除去する
ことができる。充分に枝切りされたデンプンは、遠心、
濾過および当該技術分野に公知のその他の方法によって
脱水することができる。

【００５０】乾燥されたデンプン組成物が所望の場合、
上記デンプンを、噴霧乾燥、フラッシュ−乾燥または当
該技術分野に公知のその他のいかなる方法によって乾燥
してもよい。

【００５１】この枝切りされたデンプンは、錠剤バイン
ダーして有効であるブレンドに使用することができる。 例えば、湿潤顆粒化に有効なデンプンバインダーは、代
表的にはある程度の水溶性または水分散性を有しており
、そしてその直接的圧縮性において制限されている。 かゝるデンプンは、ハイブリット錠剤製造法の湿潤顆粒
化段階で使用される。代表的には、この段階に続いて、
湿潤顆粒（水溶性デンプンバインダーにより結合されて
いる）を乾燥最終錠剤に圧縮する段階を行う。枝切りさ
れたデンプンは、乾燥段階における直接的な圧縮用のバ
インダーとして有効である。従って、２種類のデンプン
のブレンドは、かゝる配合に有効である。バインダー混
合物に有効な湿潤顆粒化用のバインダーは、従来公知の
ものであり、そして先に記載している。予備糊化された
デンプン、例えば、コーンスターチが本発明に有効であ
る。

【００５２】種々のデンプン混和性活性薬剤を、本発明
の錠剤に使用することができる。活性成分の特定の性質
は、臨界的ではなく、そして薬学的および非薬学的活性
成分、例えば粉砕された洗浄剤、染料、農薬、農業用化
学薬品、酵素および食品を使用することができる。代表
的な生成物として、ピル、薬剤およびビタミンカプセル
および錠剤、肥料、農薬、殺鼠剤、動物用飼料、煉炭、
ブイヨンおよびその他の調味用錠剤等が挙げられる。用
語「錠剤」は、本発明においてその最も広範な意味で使
用され、そして上記の生成物全てを包含する意味である
。

【００５３】必要により、分解剤を使用することができ
るが、かゝる分解として、原性デンプン、化工デンプン
、ガム、セルロース誘導体、微細結晶性セルロース、粘
土、活性混合物（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ　ｍｉｘｔ
ｕｒｅ）　および酵素が挙げられる。

【００５４】バインダー（またはバインダー混合物）、
活性成分および滑剤、分解剤および／または存在する場
合には希釈剤の量は、望まれる潜在性だけでなく成分の
混和性、使用する錠剤化法、枝切りの量、短鎖アミロー
スのパーセンテージ、そして更には最終錠剤の飛翔性、
分解性、溶解性および／または安定性に依存する。乾燥
服用カプセルに使用されるバインダー希釈剤の量は、同
様にして種々の因子に依存する。一度最終生成物に望ま
れる最少および好ましい特性があたえられると、成分の
重量比の許容限界が当業者によって容易に決定されるで
あろう。抗付着剤、グライダント、フレバー、着色剤等
を使用してもよい。これらは、好適な有効量で本発明の
錠剤に導入される。

【００５５】当業者によって直ちに決定されるように、
本発明に開示した枝切りされたデンプンの特定の実施態
様は、バインダー（類）、水分吸収剤（類）（例えば、
２〜３％水分に乾燥されたデンプン）、バインダー分解
剤（類）、フィラー（類）またはグラジアント（類）、
滑剤（類）または流動剤（類）、錠剤表面光沢または硬
化剤（類）またはこれらの組み合わせとして作用するタ
ブレット賦形剤として選択することができる。

【００５６】

【実施例】以下の実施例は、本発明の実施態様を充分に
説明するものである。以下の実施例において、他に断り
のない限りは、全ての部およびパーセンテージは、重量
によるものであり、全ての温度は、摂氏によるものであ
る。

【００５７】以下の方法を使用して、本発明に有効な枝
切りされたデンプンを特徴付けし、その製造法を監視し
、そしてかゝる圧縮性のデンプンを含有する錠剤を製造
して評価した。

【００５８】水流動度測定デンプンの水流動度は、１０
０回転の間に２３．１２±０．０５秒を必要とする２４
．７３ｃｐｓの粘度を有する標準オイルを用いて３０℃
において標準化されたＴｈｏｍａｓ　Ｒｏｔａｔｉｏｎ
ａｌ　Ｓｈｅａｒ−Ｔｙｐｅ　Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ　
（Ａｒｔｈｕｒ　Ｈ．　Ｔｈｏｍａｓ　Ｃｏ，．　Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，　ＰＡ　１９１０６　により製
造）　を使用して測定される。水流動度の正確で且つ再
現性のある測定は、転化のデンプンの程度により　（転
換が増加するに従って、粘度が減少する）　異なる固形
分レベルにおいて１００回転するのに経過する時間を測
定することによって得られる。使用される方法は、被覆
された銅製カップ中で必要量のデンプン　（例えば、ド
ライベースで６．１６ｇ）を１００ｍｌの蒸留水中にス
ラリー化し、そして時折攪拌しながら沸騰水浴中で該ス
ラリーを加熱することを含む。次いで、このデンプン分
散液を、蒸留水で最終重量　（例えば、１０７ｇ）とす
る。８１〜８３℃において得られた分散液の１００回転
に要する時間を記録し、以下の表の如く規定されたよう
に水流動度数に変換する。

【００５９】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０回転に要する時間　（秒）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　使用するデンプンの量　（無水，ｇ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　６．１６ａ　　
　８．８０ｂ　　１１．４４ｃ　　　　１３．２０ｄ　
　　水流動度　　　　　　　　　　　　　　　　６０．
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３９．６　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２９．３　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０．２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３．４　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２７．４　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２２．５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　３２．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２６．８　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５５　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２４．２　　　　　　　　６０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９．２　　
　　　　　　６５　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５．９　　　　　　　　７０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１３．５　　　　　　　　７５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．５　　　
　　　　　８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０　　　　　　　　８５　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　９．０　　　　　　　　９００　
　　ａ，ｂ，ｃ，およびｄ　に関して、デンプン溶液の
最終重量は、各々１０７，１１０，１１３　および１１
５ｇとする。

【００６０】ゲル透過クロマトグラフィー０．３Ｍの硝
酸ナトリウムを含有する４ｍｌのジメチルスルホキシド
　（「ＤＭＳＯ」）中に５ｍｇのデンプンをスラリー化
し、このスラリーを少なくとも３０分間８０℃に加熱す
ることによって分析用のデンプンを調製した。サンプル
（２００μｌ）を、ＡＬＣ／ＧＰＣ−１５０Ｃクロマト
グラフ　（Ｗａｔｅｒ　Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，　Ｍｉ
ｌｆｏｒｄ，　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ州）　（Ｎ
ｅｌｓｏｎ　３０００シリーズクロマトグラフィーデー
タシステムおよびＰＬゲル混合１０μｌカラム　（Ｐｏ
ｌｙｍｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，　Ａｍｈｅｒｓｔ
，　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ州）を付された）　に
移動相として、０．０３Ｍ硝酸ナトリウムを含有するＤ
ＭＳＯを使用して注入して、そして１ｍｌ／分の速度で
溶離させた。このカラムを、デキストラン標準　（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，　Ｐｉｓｃａｔ
ａｗａｙ，　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　州製、分子量２，
０００；２０，０００；８０，０００；５００，０００
；および２，０００，０００を有する）を使用して測定
した。短鎖アミロースのパーセンテージを、約５００〜
２００，０００の分子量範囲内で得られたピークの相対
的面積から計算した。

【００６１】実施例１ この実施例は、枝切りされたデンプンの製造を説明する
ものである。

【００６２】枝切りされたデンプンの製造デンプンを、
糊化およびプルルラナーゼを用いた処理に先立って適用
可能に添加した。デンプンを添加するために、１５０部
の水中の１００部のスラリーを５２℃に加熱し、表示さ
れた量の塩酸　（１．７５％）　を加えて、そしてこの
混合物を５２℃で１６時間攪拌した。加水分解をこの混
合物をアルカリ（３％水酸化ナトリウム溶液）　でｐＨ
５．５に中和することによって停止した。この転換され
たデンプンを濾過により回収し、そして洗浄して乾燥し
た。

【００６３】オクテニルサクシネート誘導体を製造する
ために、１００部のデンプンを１５０部の水にスラリー
化し、ｐＨ値を、水酸化ナトリウムを用いて７．５に調
整し、そして所定量のオクタニエル琥珀サンプル無水物
を、ゆっくりとｐＨをアルカリで７．５に維持しながら
添加した。反応は、更にアルカリを添加する必要がなく
なった際に完了した。ｐＨを、４．０〜６．５に調整し
、そして得られた誘導体を、濾過により回収し、洗浄し
、そして乾燥した。

【００６４】アセテート誘導体を製造するために、１０
０部のデンプンを、１５０部の水にスラリー化し、ｐＨ
を３％水酸化ナトリウムを用いて８．０に調整し、そし
てゆっくりと所定量の無水酢酸を添加し、その際にｐＨ
を上記アルカリで８．０に維持した。反応は、更にアル
カリを添加する必要がなくなった際に完了した。ｐＨを
、４．０〜６．５に調整し、そして得られた誘導体を、
濾過により回収し、洗浄し、そして乾燥した。

【００６５】１００部のデンプンを１５０部の水にスラ
リー化し、０．８部の水酸化ナトリウム、１．０部の塩
化ナトリウムを添加し、次いで所定量のオキシ塩化燐を
添加することによって架橋されたデンプンを、製造した
。このスラリーを、室温で３時間攪拌した。反応が完了
した際に、ｐＨを酸で５．５に調整した。このデンプン
を、濾過により回収し、洗浄し、そして乾燥した。

【００６６】水性スラリー（２０〜３０％固形分）を、
これらの化工デンプンのうちの一つを使用してあるいは
適用可能の場合は原性デンプンを使用して製造した。こ
の水性デンプンスラリーを約３００°Ｆ（１４９℃）で
ジェット蒸煮して上記デンプンを糊化した。この蒸煮さ
れたデンプン分散液を、一定に攪拌しながら６０℃の恒
温槽に入れた。ｐＨを、３％塩酸で５に調整した。

【００６７】使用されるデンプンの種類およびそのアミ
ロペクチン含有量により、デンプン１００ｇ当たり０．
５〜１０．００ｍｌのプルルラナーゼを、この蒸煮され
たデンプン分散液に加えた。使用されたプルルラナーゼ
　（Ｅ．　Ｃ．　３．２．２　４１　　プルプラン６−
グルカノヒドロラーゼ）　は、バシラス　（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ）　の新種から製造されるデンプン枝切り酵素で
ある。この酵素［Ｐｒｏｍｏｚｙｍｅ（　登録商標）］
は、デンマークのＮＯＶＯ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ／Ｓ
　より得られる。Ｐｒｏｍｏｚｙｍｅ　の１．２５ｇ／
ｍｌ溶液の酵素活性は、２００ＰＵＮ／ｍｌの溶液にお
いて標準化される。１ＰＵＮ（プルルラナーゼ単位　Ｎ
ＯＶＯ）は、標準条件において、プルランを加水分解し
、１分間当たり１マイクロモルのグルコースに等しい還
元力で還元性炭化水素を脱離する酵素の量である。ＰＵ
Ｎを測定する方法は、ＮＯＶＯ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ　Ａ
／Ｓ　より得られる。従って、例えば、コーンスターチ
を使用するデンプン分散液において、コーンスターチ１
００ｇ当たり、１２５ＰＵＮのプルルラナーゼを該分散
液に加える。ワクシーマイズデンプン分散液に関しては
　（より高いアミロペクチン含有量を示す）　、ワクシ
ーマイズデンプン１００ｇ当たり、７５０ＰＵＮを、該
分散液に加える。

【００６８】プルルラナーゼにより所望とされる短鎖ア
ミロース含有量に到達するまでデンプンを枝切りさせた
。充分に枝切りされたデンプンは、放置すると結晶性の
沈澱を形成し、このものを、濾過し、以下に記載される
ように噴霧乾燥する前に洗浄するか、あるいは７１〜１
１０℃の入口温度および５０〜８５℃の出口温度でフラ
ッシュ乾燥した。このプルルラナーゼを、該分散液を少
なくとも８０℃に加熱することによって不活性化した。 このデンプン分散液を２００〜２１０℃の入口温度およ
び１２０〜９０１２５℃の出口温度で噴霧乾燥した。 この噴霧乾燥されたデンプンを＃４０メッシュスクリー
ンによりスクリーンした。

【００６９】結晶性短鎖アミロースの製造水中のワクシ
ーマイズデンプンの２８％固形分スラリーを１４９℃（
３００°Ｆ　）でジェット蒸煮して２５％固形分デンプ
ン分散液を得た。この分散液を、６０℃の恒温水槽に入
れ、ｐＨを５．０に調整し、そしてデンプン１００ｇ当
たり８ｍｌのプロモザイムプルプナーゼをこの分散液に
添加した。８８時間連続的に攪拌しながらつぐけること
によって酵素反応させた。

【００７０】放置すると、結晶性の沈澱が乳白色デンプ
ン分散液中に形成された。この沈澱を、濾過し、３回洗
浄し、そして風乾して、約８５％の収率で結晶性短鎖ア
ミロースを得た。ゲル透過性クロマトグラフィーは、生
成物が８４％の短鎖アミロースを含有していたことを示
した。

【００７１】酵素反応を４８時間続けそして濾過および
洗浄段階を省いた以外は同様な方法で、ワクシーマイズ
デンプンの第２の分散液を、枝切りした。その後、この
分散液を、２１０℃の入口温度および１２５℃の出口温
度いてＮｉｒｏｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　噴霧乾燥器中で
２６％固形分で噴霧乾燥した。この生成物は、７８％の
短鎖アミロースから構成され、そして約７５％の収率で
回収された。

【００７２】錠剤の製造 実験室規模の錠剤プレス（Ｓｔｏｋｅｓ，　Ｍｏｄｅｌ
　Ｂ−２，１６　３／８”標準凹型パンチ，Ｓｔｏｋｅ
ｓ　Ｃｏ．，Ｗａｒｍｉｎｓｔｅｒ，ＰＡ製）を使用し
て、以下の配合から錠剤を形成した。

【００７３】 　　配合 　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　重量％　　　　　　　　　　機能　
　　　　　　　　　　　　　アセトアミノフェン（ＡＰ
ＡＰ）ａ　　　６４．００　　　　　　　　　　　活性
成分　　　　　　　　バインダー　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３４．７５　　　　　　　　　　　バ
インダー　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウムｂ
　　　　１．００　　　　　　　　　　　滑剤　　　　
　　　　非晶質煙霧シリカｃ　　　　　　　　　　　　
０．２５　　　　　　　　　　　流動化剤。 ａ．　Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｓｔ，Ｌｏｕｉｓ，
　Ｍｉｓｓｏｕｒｉから得られたＵＳＰ　粉末。 ｂ．　Ｒｕｇｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，　Ｉｒ
ｖｉｇｔｏｎ，　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　から得られた
ＮＦ粉末。 ｃ．　Ｃａｂｏｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，　Ｔｕｓ
ｃｏｌａ，Ｉｌｌｎｏｉｓ　から得られたＣａｂ−Ｏ−
Ｓｉｌ（登録商標名）　。

【００７４】バインダーを除く全ての成分を乾燥ブレン
ドし、１０メッシュ篩でスクリーニングし、そしてバイ
ンダーとブレンドした。

【００７５】３６０〜４６０ｍｇ秤量した錠剤は、各圧
縮セッティングについて重量セッティングを調整するこ
とによってＡ（低）からＩ（高）までの圧力セッティン
グで錠剤プレス中で形成した。圧縮性を、圧力セッティ
ングをそれに伴う硬度測定がレベルオフするまで増加す
ることによって得られるプロフィールとして表す。錠剤
硬度を、液圧硬度テスター（Ｄｅｌａｍａｒ，　Ｍｏｄ
ｅｌ　ＰＴ　１０００，ＶａＫｅｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ
ｅｓ，　Ｅｄｉｓｏｎ，　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ）　で
ｋｇ／ｃｍ２　の単位で測定した。

【００７６】活性成分であるアセトアミノフェン（ＡＰ
ＡＰ）を圧縮せずに高い圧力の下にでもバインダーの不
存在下に錠剤を形成する。従って、アセトアミノフェン
を含有する配合物に有効なバインダー（特に本発明にお
いて使用される非常に高い負荷の錠剤）が、実質的に全
ての市販錠剤配合物に有効であった。

【００７７】実施例２ この実施例は、本発明の充分に枝切りされたデンプンが
直接的圧縮錠剤化における市販バインダーと比較して優
れたバインダーであることを説明するものである。

【００７８】実施例１のデンプン枝切りおよび錠剤化法
を使用して、実施例１の配合に従って直接的圧縮錠剤を
作製した。対照として使用した市販バインダーを、下記
の式１および２に記載する。圧縮プロフィール、構造的
に弱い、キャッピングされた（ｃａｐｐｅｄ）または壊
れた錠剤の視覚的観察を、表１および２に記載する。

【００７９】 ａ．　　圧縮性でない。 ｂ．　　難圧縮性；構造的に弱い、キャッピングされた
または壊れた錠剤。 ｃ．　　難圧縮性；構造的に弱い、キャッピングされた
または壊れた錠剤。米国特許 第３，４９０，７４２号明細書の方法により製造された
化工デンプンバインダー。 ｄ．　　難圧縮性；構造的に弱い、キャッピングされた
または壊れた錠剤。米国特許第４，０７２，５３５号明
細書の方法により製造された化工デンプンバインダー（
”Ｓｔａｒｃｈ　１５００，”Ｃｏｌｏｒｃｏｎ　Ｉｎ
ｃ．　Ｗｅｓｔ　Ｐｏｉｎｇｔ，ＰＡ　製）　。 ｅ．　　米国特許第４，５５１，１７７　号明細書の方
法により製造された化工デンプンバインダー。錠剤は、
錠剤プレスから除去すると構造的にそこなわれていなか
った。

【００８０】 ａ．　　難圧縮性；構造的に弱い、キャッピングされた
または壊れた錠剤。ＦｏｒｅｍｏｓｔＷｈｅｙ　Ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓ，　Ｂａｒａｂｏｏ，　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ
から得られたＦａｓｔ　＃３１６，含水ララクトース；
Ｅｄｗａｒｄ　Ｍｅｎｄｅｌｌ　Ｃｏ．，　Ｃａｒｍｅ
ｌ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋから得られたＥｍｃｏｍｐｒｅ
ｓｓ，　二塩基性燐酸カルシウム二水和物。 ｂ．　　ＦＭＣ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，　Ｎｅｗａ
ｒｋ，　Ｄｅｌａｗａｒｅ　から得られたＡｖｉｃｅｌ
　ｐＨ　１０１，微細結晶性セルロース。 ｃ．　　実施例１の方法によって得られた充分に枝切り
されたワクシーマイズデンプン（７７．０％短鎖アミロ
ース含有量）。 ｄ．　　実施例１の方法によって得られた充分に枝切り
されたワクシーマイズデンプン（８４．３％短鎖アミロ
ース含有量）。 ｅ．　　実施例１の方法によって得られた充分に枝切り
されたワクシーマイズデンプン（８５．２％短鎖アミロ
ース含有量）。

【００８１】この結果は、原性デンプン（ワクシーワイ
ズ、コーンおよびポテト）が構造的に弱い錠剤を形成す
ることを示し、そのうちのほとんどが破壊するかあるい
はキャッピング（成形において頂部（キャップ部分）が
剥離する破壊）を示す。圧縮性（重量対硬度）プロフィ
ールがある程度の結合能力を示したが、錠剤一体性の破
壊により、原性デンプンはバインダーとして、特に高負
荷（６４％）ＡＰＡＰ配合物に不適当となる。単離され
たポテトアミロース（米国特許第３，４９０，７４２号
明細書）および米国特許第４，０７２，５３５号明細書
の方法で化工されたデンプンを用いて、同様な結果が得
られた。

【００８２】ある程度の結合能力が、１）米国特許第４
，５５，１７７号明細書の方法により製造された化工デ
ンプン、２）含水ラクトース；および３）二塩基性燐酸
二水和物において観察された。しかしながら、米国特許
第４，５５１，１７７号明細書の加工されたデンプンだ
けが錠剤を形成し、これはプレスから除去した際にそこ
なわれておらず、破壊されず、そしてキャッピングを示
さなかった。ラクトース−および燐酸カルシウム−含有
錠剤は、構造的に弱く、キャッピングされそして破壊さ
れていた。最良の圧縮性および構造的一体性は、微細結
晶性セルロースおよび充分に枝切りされたワクシーマイ
ズデンプン（７７．０〜８５．２％短鎖アミロース）か
ら製造された錠剤に観察された。この枝切りされたデン
プンは、圧縮性に優れていた。付加的に、枝切りされた
デンプンから作製された錠剤は、平滑な光沢表面を有し
ており、そして上記錠剤を錠剤プレスから外した際に損
なわれないままであった。

【００８３】実施例３ この実施例は、部分的に枝切りされたデンプン（約２０
〜６０％短鎖アミロースを含有する）が有効な錠剤バイ
ンダーであることを示すものである。

【００８４】実施例１の配合並びに方法を使用して以下
の表３に示した部分的に枝切りされたデンプンを試験し
た。結果を表３に示す。

【００８５】 　　表３ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　バインダープロフィール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　直接圧縮ＡＰＡＰ配合物　
　部分的に枝切りされたデンプンについてのｋｇ／ｃｍ
２　で表される錠剤硬度　　機械位置　　　　　　２４
．５％ＳＣＡａ　２８．０％ＳＣＡａ　３２．６％ＳＣ
Ａａ　５２．４％ＳＣＡａ　６０．１％ＳＣＡａ　　　
　　Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ　　　　　　　
　　　　２．０　　　　　　　　　　　　　　　　　２
．５　　　　　　　２．５　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｃ　　　　　　　　　　　２．０　　　
　　　　　　　　　　　　　　２．０　　　　　　　３
．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ　　
　　　　　　　　　２．０　　　　　　　　　　　　　
　　　　２．５　　　　　　　３．０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｅ　　　　　　　　　　　２
．０　　　　　　　３．３　　　　　　　２．５　　　
　　　　３．３　　　　　　　２．５　　　　　　　　
　　Ｆ　　　　　　　　　　　３．０　　　　　　　３
．０　　　　　　　３．０　　　　　　　３．０　　　
　　　　２．８　　　　　　　　　　Ｇ　　　　　　　
　　　　２．０　　　　　　　３．０　　　　　　　２
．５　　　　　　　２．８　　　　　　　３．３　　　
　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　　２．０　　　
　　　　３．３　　　　　　　２．０　　　　　　　２
．５　　　　　　　５．３　　　　　　　　　　Ｉ　　
　　　　　　　　　１．５　　　　　　　２．０　　　
　　　　２．０　　　　　　　２．０　　　　　　　２
．０　　　　　　ａ．　　部分的に枝切りされたワクシ
ーマイズデンプンの短鎖アミロース含有量。

【００８６】この結果は、錠剤バインダー性能が、錠剤
が圧縮性であり（しかしながら微細結晶性セルロースよ
り混和性がない）、そしてプレスから除去した際にその
構造的な一体性が保持した点で市販バインダー、米国特
許第４，５５１，１７７号明細書の化工デンプンのもの
と同様でありかつラクトースおよび燐酸カルシウムバイ
ンダーのものより良好である（表１および２を参照され
たい）ことを示している。この部分的に枝切りされたデ
ンプンはまた、平滑な光沢表面を有する錠剤を形成した
。

【００８７】実施例４ この実施例は、種々の原性デンプンを本発明に使用する
ことができることを説明するものである。

【００８８】実施例１の配合並びに方法を使用して以下
の表４に示した部分的に枝切りされたデンプンを試験し
た。結果を表４に示す。

【００８９】 　　表４ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　バインダープロフィール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　直接圧縮ＡＰＡＰ配合物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｋｇ／ｃｍ２　で表される錠剤硬度　　機械位置　
　　　部分的枝切りコーン　　　　　　部分的枝切りタ
ピオカ　　　　　　　　　　　　　　スターチ３２．５
％ＳＣＡａ　　　　　　　デンプン４２．９％ＳＣＡａ
　　　　　　　Ａ 　　　　Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｅ
　　　　　　　　　　　　　　２．０　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４．５　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　Ｆ　　　　　　　　　　
　　　　２．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｇ　　　　　　　　　　　　　　３．０　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　
　　　　　　　　　２．５　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４．０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ａ．　　部分的に枝切り
されたワクシーマイズデンプンの短鎖アミロース含有量
。

【００９０】この結果は、異なるソースからの部分的に
枝切りされたデンプンの匹敵する錠剤バインダー性能を
示している。部分的に枝切りされたワクシーマイズデン
プンの正の属性が部分的に枝切りされたコーンおよびタ
ピオカデンプンにも観察された。

【００９１】当業者は、これらの実施例に使用された条
件（例えば高風化ＡＰＡＰ配合）が工業的操作において
遭遇するものより過酷であるということを認識するであ
ろう。従って、かゝる条件の下での枝切りされたデンプ
ンの性能は、かゝるデンプンが直接圧縮性によるバイン
ダーを要求する実質的に全ての錠剤化操作に有効である
ことを示している。

【００９２】

【発明の効果】高価な微細結晶性セルロースに匹敵する
錠剤化法、特に直接的な圧縮におけるバインダーとして
好適であり、そしてカプセル充填操作のためのバインダ
ーとして有効である圧縮性デンプン賦形剤が本発明によ
り提供される。また、本発明によるバインダーは、光沢
のある平滑な表面を創造する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　アルファ−１，６−Ｄ−グルカノヒド
   ラーゼで酵素的に処理してデンプンを枝きりし、そして
   少なくとも２０重量％の短鎖アミロースを得たデンプン
   からなるタブレット賦形剤であって、上記タブレット賦
   形剤がバインダー−分解剤、バインダー─希釈剤、フィ
   ラーまたは希釈剤、水分吸収剤、グライダント、滑剤ま
   たは流動剤、表面光沢剤または硬化剤あるいはこれらの
   組み合わせである、上記タブレット賦形剤。
2. 【請求項２】　　アルファ−１，６−Ｄ−グルカノヒド
   ラーゼで酵素的に処理してデンプンを枝きりし、そして
   少なくとも２０重量％の短鎖アミロースを得たデンプン
   からなるタブレット賦形剤。
3. 【請求項３】　　アルファ−１，６−Ｄ−グルカノヒド
   ラーゼで酵素的に処理してデンプンを枝きりし、そして
   少なくとも２０重量％の短鎖アミロースを得たデンプン
   からなるタブレット賦形剤であって、デンプンがバイン
   ダー、バインダー−分解剤、バインダー─希釈剤、フィ
   ラーまたは希釈剤、水分吸収剤、グライダント、滑剤ま
   たは流動剤、表面光沢剤または硬化剤あるいはこれらの
   組み合わせである、上記タブレット賦形剤。
4. 【請求項４】　　ａ．デンプンスラリーを糊化し、ｂ．
   上記デンプンを、デンプンのアルファ−１，６−Ｄ−グ
   ルコシド結合を選択的に加水分解して結晶質短鎖アミロ
   ースからなるデンプン混合物を与え、そしてｃ．上記デ
   ンプン混合物を６０℃以上の温度で乾燥する、ことから
   なる少なくとも７０重量％の結晶質短鎖アミロースを含
   有する枝切りされたデンプンの製造方法。