CN114729160A - 辛烯基琥珀酸淀粉作为湿法制粒中的粘结剂的用途 - Google Patents
辛烯基琥珀酸淀粉作为湿法制粒中的粘结剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及辛烯基琥珀酸淀粉(octenyl succinate starch)的用途，特别是辛烯基琥珀酸淀粉钠作为湿法制粒中的粘结剂的用途，特别是其用于药物固体剂型和可通过其方法获得的颗粒状物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及辛烯基琥珀酸淀粉(octenyl succinate starch)的用途，特别是辛烯基琥珀酸淀粉钠作为湿法制粒中的粘结剂的用途，特别是其用于药物固体剂型和可通过其方法获得的颗粒状物的用途。
背景技术
湿法制粒广泛用于制药工业中，这归因于实现期望颗粒状物特性的灵活性和可靠性。湿法制粒可以应用于所有药物，并且被认为是产生片剂的通用方式。
湿法制粒是通过添加制粒液体以形成颗粒状物来凝聚粉末的工艺。湿法制粒改善了流动、可压实性以形成片剂、含量均匀性、产生了均匀的颗粒尺寸和形状，并且使药物物质和赋形剂特性的微小变化的影响最小化。
它可被实践为低剪切技术、高剪切工艺或流化床制粒。最近，湿法制粒工艺的改善已经涉及连续工艺，特别是双螺杆挤出。
为了确保润湿状态中的粒间表面的良好粘附性和内聚力，添加了具有适当特性的粘结剂。在颗粒状物干燥和尺寸减少之后，适当的粘结剂对于获得良好的可塑性、可压实性和粘结能力是重要的。
常用的粘结剂是合成聚合物诸如半合成纤维素衍生物、乙烯基吡咯烷酮衍生物或天然聚合物诸如预胶凝淀粉、淀粉水解物、明胶、海藻酸钠。
尽管已经研究了几种粘结剂，但是仍然需要找到一种粘结剂，该粘结剂具有产生结实、不脆碎片剂的改善能力，该片剂在短时间段内(2.5至10min)暴露于流体时完全崩解，以改善生物利用度。
发明内容
发明人研究了不同淀粉衍生物的特性，并且发现了使用重均分子量(Mw)被选定在以下范围内的辛烯基琥珀酸淀粉产生对湿气不敏感并且可在短时间段内崩解的高硬度药物产品：104至107g/mol，优选地105至106g/mol，还优选地100 000至500 000g/mol，还优选地100 000至400 000g/mol，还优选地100 000至300 000g/mol，还优选地100 000至200000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol。此外，粘结剂溶液的低粘度允许在湿法制粒期间良好的喷洒能力。最后，这种粘结剂的低表面张力对于疏水物质的粘结剂渗透更有效。
在第一实施方案中，本发明涉及一种用于通过湿法制粒来制备包含一种或几种物质的颗粒状物的方法，该方法包括以下步骤：a)在存在由辛烯基琥珀酸淀粉组成的粘结剂的情况下，用制粒液体将物质的粉末润湿，以便获得颗粒状物，该辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol，以及b)将所述颗粒状物干燥。在特定实施方案中，所述方法包括以下步骤：a1)将物质粉末与所述粘结剂的粉末混合，a2)用由溶剂组成的制粒液体将步骤a1)的所述粉末混合物润湿，以及c)将所述颗粒状物干燥。在另一个特定实施方案中，步骤a)中的所述物质粉末是用包含所述粘结剂的制粒液体润湿的。在此特定实施方案中，包含所述粘结剂的制粒液体可以是被喷洒到所述物质粉末上的。包含所述粘结剂的所述制粒液体的粘度优选地处于10与103mPa.s之间。如先前所描述的方法还包括步骤c)研磨所述经干燥的颗粒状物。在优选的实施方案中，所述辛烯基琥珀酸淀粉是蜡质玉米辛烯基琥珀酸淀粉，更优选地所述辛烯基琥珀酸淀粉的含量为所述颗粒状物的总干重的1重量％至50重量％，优选地1重量％至15重量％。在特定实施方案中，所述物质是药物活性剂。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备药物片剂的方法，该方法包括如先前所描述来制备颗粒状物的步骤以及压制所述颗粒状物以便获得片剂的最终步骤。
本发明还涉及一种包含一种或几种物质和辛烯基琥珀酸淀粉的颗粒状物以及一种包含所述颗粒状物的药物片剂，该烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol。最后，本发明还涉及辛烯基琥珀酸淀粉作为用于湿法制粒的粘结剂的用途，该辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地，100 000与500000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol。
附图说明
其他特征、细节和优点将示于以下详细描述和附图，其中：
图1：片剂硬度根据用于通过湿法制粒而制备片剂的粘结剂的重均分子量(Mw)来测量。粘结剂以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于50％相对湿度(RH)下。压制力为15kN。
图2：片剂硬度根据用于制备具有不同粘结剂的片剂的压制力来测量。粘结剂以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于60％相对湿度(RH)下。
图3：当PVP用作粘结剂时，湿气对片剂硬度的影响。片剂硬度根据用于制备具有PVP作为粘结剂的片剂的压制力来测量。PVP以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于几个相对湿度(30％、50％和60％RH)下。
图4：当CLEARGUM CO01用作粘结剂时，湿气对片剂硬度的影响。片剂硬度根据用于制备具有CLEARGUM CO01作为粘结剂的片剂的压制力来测量。CLEARGUM CO01以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于几个相对湿度(30％、50％和60％RH)下。
图5：当CLEARGUM CO03用作粘结剂时，湿气对片剂硬度的影响。片剂硬度根据用于制备具有CLEARGUM CO03作为粘结剂的片剂的压制力来测量。CLEARGUM CO03以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于几个相对湿度(30％、50％和60％RH)下。
图6：根据用不同粘结剂制备的片剂的硬度测量的崩解时间。粘结剂以片剂质量的3重量％使用。颗粒化粉末在压制之前被储存于60％RH下。
具体实施方式
发明人评估了在甘露醇的湿法制粒中不同改性淀粉类型和传统粘结剂的粘结剂效率。它们显示，重均分子量处于以下之间的辛烯基琥珀酸淀粉对产生结实片剂和颗粒状物特别有效：104与107g/mol，优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol。
本发明涉及一种用于通过湿法制粒来制备包含一种或几种物质的颗粒状物的方法，该方法包括以下步骤：a)在存在由辛烯基琥珀酸淀粉组成的粘结剂的情况下，用制粒液体将物质粉末润湿，以便获得颗粒状物，该烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol，以及b)将所述颗粒状物干燥。
术语“颗粒状物”是指由初级颗粒制成的凝聚物。颗粒状物可以通过不同的方法(特别是制粒)来获得。颗粒状物可以通过其中将制粒液体用于凝聚粉末的湿法制粒来获得。颗粒状物可具有任何合适的尺寸，优选地在0.1至2mm的范围内。
术语“物质”是指任何感兴趣的化合物。化合物的特定性质不是关键的，并且可以采用任何物质。在特定实施方案中，所述物质是活性物质。
本文所采用的活性物质包括非药剂和药剂。术语“活性物质”通常用于指任何感兴趣的物质，例如药物、兽用药、食品、营养物质、化妆品或农用化学品。此类活性物质的示例是药物活性成分、着色剂、调味剂。优选地，本发明的活性物质是药物活性剂，优选地旨在用于人类。药物活性剂可以是化学分子，但也可以是所谓的“生物”活性成分，正如例如具有基于或衍生自蛋白质、核酸(诸如衍生自DNA或RNA的那些)细胞或病毒的活性物质的情况。
最初可以将物质研磨以便产生均匀分布的物质(称为物质粉末)。物质也可以粉末形式直接购买。
物质粉末可用赋形剂粉末来均质化。所述赋形剂被选择成确保以方便的单位剂型递送一致量的物质并优化制造过程的成本、容易性和可靠性。赋形剂可以是填料(或稀释剂)、崩解剂、润滑剂、抗粘附剂、助流剂、润湿剂和表面活性剂、稳定剂、颜料、调味剂、甜味剂、吸附剂和味道掩蔽剂。
然后在存在粘结剂的情况下用制粒液体将物质的粉末润湿。可以使用粘结剂的干或湿加方法来使物质颗粒化。
粘结剂是具有适当表面润湿以确保湿法制粒过程中颗粒状物中的物质粉末之间的粘附性和内聚力的关键制剂组分。
根据本发明的粘结剂是辛烯基琥珀酸淀粉，优选地辛烯基琥珀酸淀粉钠。
根据本公开的粘结剂呈现低表面张力。在优选的实施方案中，利用实施例中公开的方法，该粘结剂的水溶液(30％w/w)在23℃下用Wilhelmy板测量的表面张力低于45，优选地为40mN/m。
本公开的辛烯基琥珀酸淀粉是淀粉质材料。表述“淀粉质材料”传统地是指从淀粉获得的物质。据提醒，表述“淀粉”传统地是指通过本领域技术人员熟知的任何技术从任何合适的植物来源(诸如玉米、木薯、大麦)分离的淀粉。分离的淀粉通常含有不超过3％的杂质；所述百分比以杂质的干重相对于分离的淀粉的总干重表示。这些杂质通常包括蛋白质、胶体物质和纤维渣。合适的植物来源包括例如豆科植物、谷类植物和块茎。
辛烯基琥珀酸淀粉是本领域技术人员熟知的。辛烯基琥珀酸淀粉通常可通过酯化来获得，例如从淀粉质材料与辛烯基琥珀酸酐的反应来获得。
在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉还为部分地水解的，优选地被α-淀粉酶部分地水解。
在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉衍生自包含超过50％的支链淀粉的淀粉，其被表示为干重相对于所述淀粉的总干重。这种支链淀粉含量可以传统地由本领域技术人员通过直链淀粉吸收碘以形成复合物的电位分析来确定。在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉衍生自表现出以下支链淀粉含量的淀粉：至少60％，还优选地至少80％，还优选地至少90％，还优选地至少95％。
在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉衍生自蜡质淀粉，甚至更优选地衍生自蜡质玉米淀粉。
在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉是辛烯基琥珀酸淀粉钠。
在优选的实施方案中，根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉具有被选定在10至1000mPa.s范围内的布氏粘度；所述粘度是在使用SC4-18心轴以60rpm运行20min之后于20℃下基于包含相对于溶液的总干重为24％干重的所述辛烯基琥珀酸淀粉的溶液而确定的。更优选地，此粘度被选定在20至300mPa.s的范围内，还优选地在20至150mPa.s的范围内。
根据本公开的辛烯基琥珀酸淀粉可以经历除之前暴露的优选改性之外的化学和/或物理改性，只要其不干扰期望的特性，特别是在最终粉末的安全性和效率方面。然而，并且因为其似乎在本发明中并不是必需的，故本发明的辛烯基琥珀酸淀粉优选地未被进一步改性。
合适的辛烯基琥珀酸淀粉的示例为可商购获得的，提名可由以名称
CO01(ROQUETTE)或
CO03(ROQUETTE)销售的辛烯基琥珀酸淀粉制成。在优选的实施方案中，
CO01具有被选定在90至200mPa.s范围内的布氏粘度，并且
CO03具有被选定在20至100mPa.s范围内的布氏粘度。
使用重均分子量(Mw)处于104与107g/mol之间的辛烯基琥珀酸酯作为粘结剂产生结实片剂，该结实片剂在短时间段内崩解以改善生物利用度。根据本发明，所述辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，同样还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，更优选地为150 000g/mol。在优选的实施方案中，所述辛烯基琥珀酸淀粉是
CO 01(CAS N°66829-29-6，Roquette)或
CO 03(CAS N°66829-29-6；Roquette)，更优选地
CO 03(CAS N°66829-29-6；Roquette)。
重均分子量可由本领域技术人员通过将样品溶解在由含有0.02％叠氮化钠(Aldrich ref.19.993-1)的0.1mol/L硝酸钠(Merck ref.：6546)水性溶液组成的洗脱溶剂中来确定，其于0.02微米过滤器(脱气HPLC级水)上滤过并且用配备有MALS-检测器的尺寸排阻色谱进行分析。记录MW-分布，计算完整重量分布的平均值。作为非限制性示例，高效液相色谱单元配备有高压等度泵(WATERS 515型)、自动进样器(WATER 717+类型)、差示析射计(WATERS 2414-型)、柱温箱、多角度静态光散射(MALS)-检测器(DAWN HELEOS II(WYATT))。在优选的实施方案中，分析是在110分钟期间40℃的温度下用100μL的注射体积以及0.5mL/min的流动相输出来实现的。通过以下来执行标准化步骤：通过将10mL的洗脱溶剂添加到40mg的Pullulan P50Shadex标准试剂盒P82(Waters-ref.WATO34207)并在低温搅拌下于100℃下温育30min来制备标准化样品。用所述尺寸排阻色谱来分析100μL的所得溶液。然后通过将10mL的洗脱溶剂添加到100mg的样品并于100℃下温育30min来制备样品，并且用所述尺寸排阻色谱来分析。用Astra软件来计算分子量。
在特定实施方案中，所述辛烯基琥珀酸淀粉以浓度为所述颗粒状物的总干重的0，1重量％至50重量％，优选地1重量％至10重量％，更优选地3重量％存在。
在第一特定实施方案中，使用粘结剂的干加来使物质颗粒化。在此特定方法中，将由如先前以粉末形式公开的辛烯基琥珀酸淀粉组成的粘结剂与物质粉末混合。然后用制粒液体将所得粉末混合物润湿。在这种情况下，制粒液体为优选地选自由以下组成的组的溶剂：水、有机溶剂诸如乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮以及它们的混合物，优选地为包含至少50％水的混合物，更优选地所述制粒液体为水。所述制粒液体必须是挥发的以易于通过干燥来去除。因此，在干加粘结剂的情况下，在用制粒液体润湿之前，将物质粉末与粘结剂粉末混合。
在另一个特定实施方案中，使用粘结剂的湿加来使物质颗粒化。在此特定方法中，用制粒液体将物质粉末润湿，该制粒液体包含由如先前所描述的辛烯基琥珀酸淀粉组成的所述粘结剂。因此，在另一个方面，湿法制粒通过用粘结剂溶液作为制粒液体将物质粉末润湿来实现。在此特定实施方案中，所述制粒液体通过将如先前所描述的辛烯基琥珀酸淀粉溶解在溶剂中来制备。所述溶剂必须是挥发的以易于通过干燥来去除。优选地，所述溶剂选自由以下组成的组：水、有机溶剂诸如乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮以及它们的混合物，优选地为包含至少50％水的混合物，更优选地所述制粒液体为水。
在优选的实施方案中，包含所述辛烯基琥珀酸淀粉的制粒液体在25℃下的布氏粘度为50至300mPa.s，优选地50至150mPa.s，更优选地74mPa.s。粘度是用布氏数字粘度计DV-I以100rpm的旋转速度来测量的。
可以将所述制粒液体倾倒或喷洒在物质的干粉上，特别是在制粒机中。通常通过施加剪切或通过使粉末混合物流体化以形成颗粒状物来将室中所含粉末混合。
所述制粒可以在流化床制粒机或高剪切制粒机中执行，优选地高剪切制粒机，诸如具有6升碗的实验室混合制粒机Diosna P1-6。所述高剪切制粒机优选地包括混合碗、叶轮和切碎器。通常，叶轮以200至1500rpm的速度运行，并且切碎器的旋转速度在10至2200rpm之间。
通常，在5秒至15分钟的时间内伴随连续混合，随着时间而添加制粒液体。
最后，可以使用本领域技术人员已知的常见技术来将颗粒状物干燥为具有适当的含湿量，优选地干燥失重值为0重量％至20重量％的水，更优选地1重量％至3重量％的水。干燥优选地在流化床中在10至180分钟内于20至120℃、优选地60℃的温度下进行。使用Sartorius湿气分析仪MA150在120℃的干燥温度下以自动模式来测量含水量。
可将经干燥的颗粒状物呈递到研磨步骤以获得用于后续过程的适当颗粒尺寸分布，优选地通过激光衍射确定的颗粒尺寸在20至1500μm的范围内。优选地，使用低剪切筛选研磨机(诸如具有800μm筛的U5 Comil)来实现分级步骤。
然后可将经干燥的颗粒状物以固体剂型制备，例如用于口服施用。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、扁囊剂等。
因此，本发明还涉及一种制备药物片剂的方法，其中通过如先前所描述的方法获得的所得颗粒状物被压制成片剂。在另一个实施方案中，经干燥的颗粒状物被封闭在胶囊中。
可以在压制步骤之前添加润滑剂以促进片剂弹出。如本文所用，术语“润滑剂”是指减少表面摩擦、润滑颗粒状物的表面、降低静电积聚的趋势、和/或减少颗粒状物的脆碎度的任何药学上可接受的试剂。优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁。
优选地，压制步骤通过压片机来执行，例如通过单冲杆压机或旋转压片机，优选地通过旋转压片机。
优选地，压制步骤通过压片机来执行，例如通过单冲杆压机或旋转压片机，优选地通过旋转压片机。优选地，压制步骤是用通常在钢模腔内含有两个钢冲头的机器实现的。当压力通过腔中的冲头施加在经干燥的颗粒状物上时形成片剂。
本公开还涉及一种颗粒状物，该颗粒状物可通过如先前所描述的用于制备物质的颗粒状物的方法来获得。所述颗粒状物包含一种或几种物质以及如先前所描述的粘结剂。
优选地，根据本发明的颗粒状物的体积密度为至少100g/L，优选地被选定在400至800g/L的范围内，更优选地被选定在500至700g/L的范围内。
优选地，根据本发明的颗粒状物的振实密度为至少100g/L，优选地被选定在600至1000g/L的范围内，更优选地被选定在700至900g/L的范围内。
这些体积密度和振实密度通常可由本领域技术人员根据实施例中描述的方法来确定。
在另一方面，本发明涉及一种药物片剂，该药物片剂可通过如先前所描述的用于制备片剂的方法来获得。所述药物片剂包含如先前所描述的颗粒状物。在另一个实施方案中，所述药物片剂包含一种或几种物质以及如先前所描述的粘结剂。
优选地，根据本发明的药物片剂表现出低于60分钟，优选地低于15分钟，更优选地2至7分钟的崩解时间。崩解时间可由本领域技术人员根据实施例中描述的方法来确定。
优选地，根据本发明的药物片剂具有低于1％的脆碎度。脆碎度可由本领域技术人员根据实施例中描述的方法来确定。
优选地，根据本发明的药物片剂在15kN压制力下表现出高于50N，优选地高于100，更优选地110至150N的硬度。硬度可由本领域技术人员根据实施例中描述的方法来确定。
本发明的其他特性和优点在阅读下文给出的实施例时将清楚呈现，所述实施例说明本发明而不是限制本发明。
实施例
1.材料和方法
A.制粒基质
在以下制粒试验中，将以下产品作为粘结剂来测试：
表1：实验中所用粘结剂的列表。
重均分子量通过将样品溶解在由含有0.02％叠氮化钠(Aldrich ref.19.993-1)的0.1mol/L硝酸钠(Merck ref.：6546)水性溶液组成的洗脱溶剂中来确定，其于0.02微米过滤器(脱气HPLC级水)上滤过并且用配备有MALS-检测器的尺寸排阻色谱进行分析。记录MW-分布，计算完整重量分布的平均值。作为非限制性示例，高效液相色谱单元配备有高压等度泵(WATERS 515型)、自动进样器(WATER 717+类型)、差示析射计(WATERS 2414-型)、柱温箱、多角度静态光散射(MALS)-检测器(DAWN HELEOS II(WYATT))。在优选的实施方案中，分析是在110分钟期间40℃的温度下用100μL的注射体积以及0.5mL/min的流动相输出来实现的。通过以下来执行标准化步骤：通过将10mL的洗脱溶剂添加到40mg的Pullulan P50Shadex标准试剂盒P82(Waters-ref.WATO34207)并在低温搅拌下于100℃下温育30min来制备标准化样品。用所述尺寸排阻色谱来分析100μL的所得溶液。然后通过将10mL的洗脱溶剂添加到100mg的样品并于100℃下温育30min来制备样品，并且用所述尺寸排阻色谱来分析。用Astra软件来计算分子量。
待颗粒化的粉末由甘露醇(
50C，Roquette)构成。
对于总共1.5kg粉末(甘露醇和粘结剂)，粘结剂以3重量％使用。
通过将45g的表1中所列干燥粘结剂分别溶解于150g的水中来制备用于在片剂中获得3％粘结剂的粘结剂溶液(表2)。
| 片剂中的粘结剂％ | 3％ |
| 粘结剂 | 45g |
| 水 | 150g |
表2：粘结剂溶液的制备
粘结剂溶液的粘度是用布氏数字粘度计DV-I在25℃下确定的。旋转速度为100rpm。
B.粉末和片剂的制备方法。
1.湿法制粒
使用具有6升碗的实验室混合制粒机Diosna P1-6进行高剪切湿法制粒。以250rpm的叶轮速度和1800rpm的切碎器速度将甘露醇在Diosna碗(6L)中混合5分钟，以打碎凝聚物。通过在粉末上喷洒来添加粘结剂溶液，直至呈递到剪切。在5分钟内混合粉末以产生具有适当尺寸的颗粒状物。
所用的甘露醇和粘结剂的量示于下表3中：
| 片剂中的粘结剂％ | 3％ |
| 甘露醇的重量 | 1.455Kg |
| 粘结剂的重量 | 45g |
表3：用于制粒的甘露醇和粘结剂的量。
按照Touch和Hist数据软件中所用来制粒。然后将颗粒状物于60℃下以循环热空气在Aeromatic FielderAG中干燥。
然后用具有800μm网筛和2500rpm速度的U Comil来校准颗粒状物的尺寸。
2.粉末预处理
一旦校准了颗粒状物，就将它们分成相同重量的三个级分并于25℃下相对湿度为30％、50％或60％的HPP110恒定气候室中储存一周。
3.制片
预处理1周后，将颗粒状物压制以形成片剂。在压制步骤之前，通过在摆线扰动混合器中以34rpm将所述粉末和1.2重量％的硬脂酸镁混合5min来进行润滑。
使用具有10mm直径和9mm凹度冲头的Korsch XP1压片机来制备400mg的片剂。所用压制力为5、10、15、20和25KN。对于每个压制力，以20个片剂/分钟的片剂输出来产生80个片剂。
C.特性描述
1.粘结剂溶液
由于粘结剂的效率部分地归因于表面张力和在粉末上的铺展，故分析了粘结剂溶液。用张力计
K12，使用由粗白金制成的Krüss标准板(Wilhelmy板，宽度：19.9mm-厚度：0.2mm-高度10mm)，来测量每种粘结剂溶液的表面张力γLV(mN/m)。通过使用调温单元来在23℃下执行测量。在测量之前，必须通过火焰(燃气燃烧器)对板进行净化。方法参数如下：检测速度为6mm/min，检测灵敏度为0,01g，浸没深度为2mm。
2.颗粒状物
使用标准风险分散器和0巴的分散压力，以粉模块aero s，由MALVERN 3000粒度计来分析颗粒的尺寸。所用的光学模型是Fraunhofer衍射模型。结果以体积％表示。
从100g粉末的体积测量值计算松装密度和振实密度。通过将100g粉末倾倒到带刻度的量筒中来获得松装密度，如欧洲药典中所描述。通过使用Stampfvolumeter STAV 2003振实密度仪将先前样品振实2500次来获得振实密度。
3.片剂
测量片剂的硬度、脆碎度和崩解时间。用脆度仪ERWEKA TAR220来测量脆碎度。将旋转速度程控为25rpm持续4分钟，并且用下式来测量脆碎度：
用8M片剂硬度测试仪(Pharmatron AG)来测量十个片剂的硬度。
使用DisiTest50 Pharmatron来测量崩解时间。在此方法中，将6个片剂在37℃下浸入900ml蒸馏水中。片剂在不在被机器检测到时被认为是崩解的。
结果
1.粘结剂特性
下表4呈现了用于制粒试验的粘结剂和23％干重的粘结剂溶液的特性。显然，辛烯基琥珀酸淀粉比其他粘结剂溶液呈现低得多的表面张力。这种低表面张力将诱导溶液在疏水性表面(诸如活性成分的疏水性粉末)上的良好铺展性。因此，这些特性给辛烯基琥珀酸淀粉提供了作为粉末制粒粘结剂的非常良好优点。
表4：用于制粒试验的粘结剂和23％干重的粘结剂溶液的特性
2.取决于粘结剂分子量的片剂硬度(50％RH-15KN)
图1表示随粘结剂分子量而变化的片剂硬度。在压制之前，使颗粒状物在50％RH下进行平衡。所用的压制力为15kN。
如图1所示，用淀粉衍生物粘结剂制成的片剂的硬度取决于粘结剂的分子量：粘结剂分子量越高，片剂就越硬。根据那些结果，在片剂硬度方面，四种最佳淀粉衍生物是
CO01、
CO03、
RS720和
RS 780。
3.取决于粘结剂的片剂压制曲线
图2呈现了用四种最佳淀粉衍生物和PVP颗粒化的甘露醇粉末的压制曲线。在压制之前，将颗粒状物于60％RH下储存1周。
在图2中可以看出，
CO01、
CO03和
RS780呈现非常类似的压制曲线，其中在15kN压制力下获得的硬度值为130N至140N。
RS 720和PVP在此表现以相同压制力分别得到约150N和160N的较弱硬度。
一般而言，在此压制的所有颗粒状物都呈现了覆盖宽泛范围硬度的良好压制曲线。
4.湿气对硬度的影响
图3、图4和图5示出了分别用PVP、
CO01和
CO03颗粒化的甘露醇的压制曲线。在压制之前，将所有粉末在3个不同的相对湿度(30％、50％和60％RH)下预处理1周。
与用CLEARGUM CO01或CLEARGUM制成的颗粒状物相反，显然由PVP制成的颗粒状物的压制行为对预处理条件非常敏感。
实际上，含有PVP的片剂的硬度在研究的相对湿度范围内在15kN压制力下呈现超过36N的变化。这个变化表示23％至29％的硬度值。
在15KN的相同压制力和相同的相对湿度范围内，含有
CO01和
CO03的片剂的硬度分别呈现13N和11N的变化。这些变化表示8％至10％的硬度值。
关于辛烯基琥珀酸淀粉获得的储存空间的湿度条件的更好稳定性是明显的优点，因为它使能保证颗粒状物和片剂特性的可持续性。
5.脆碎度和崩解时间
在此研究中制备的所有片剂在测量条件下呈现小于1％的脆碎度值。
用处于水中的不同粘结剂制备的片剂的崩解时间呈现于图6中。Cleargum CO03颗粒化的片剂显示出最低的崩解时间。这种行为是有利的
6.结论
此研究比较了用
CO01、
CO03、
RS720、
RS 780或PVP来使甘露醇颗粒化以形成片剂的能力。其似乎用所有那些粘结剂颗粒化的甘露醇能够形成具有良好压制曲线和极低脆碎度的片剂。
然而，强调的是，与辛烯基琥珀酸淀粉相反，由PVP制成的片剂呈现高变化的硬度，这取决于颗粒状物的储存空间的相对湿度。因此，这使得那些淀粉衍生粘结剂更适于保证颗粒化制剂的稳定性。
另外，在辛烯基琥珀酸淀粉溶液上测量的低表面张力是巨大的优点，因为这将诱导溶液在疏水性表面(诸如活性成分的疏水性粉末)上的更好铺展性。
因此，CLEARGUM CO01和CLEARGUM CO03在此表现为最佳的制粒粘结剂。在这些两种淀粉衍生物中，CLEARGUM CO03(其分子量更低，溶液中粘度更低，并且片剂的崩解时间更低)是最佳折衷。
Claims (13)
1.一种用于通过湿法制粒来制备包含一种或几种物质的颗粒状物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在存在由辛烯基琥珀酸淀粉组成的粘结剂的情况下，用制粒液体将物质的粉末润湿，以便获得颗粒状物，所述辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol，以及
b)将所述颗粒状物干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤a)包括以下步骤：
a1)将物质粉末与所述粘结剂的粉末混合，
a2)用由溶剂组成的制粒液体将步骤a1)的所述粉末混合物润湿。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的所述物质粉末是用包含所述粘结剂的制粒液体润湿的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中包含所述粘结剂的所述制粒液体是被喷洒到所述物质粉末上的。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中包含所述粘结剂的所述制粒液体的粘度处于10与103mPa.s之间。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法还包括步骤c)研磨所述经干燥的颗粒状物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述辛烯基琥珀酸淀粉是蜡质玉米辛烯基琥珀酸淀粉。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述辛烯基琥珀酸淀粉的含量为所述颗粒状物的总干重的1重量％至50重量％，优选地1重量％至15重量％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述物质是药物活性剂。
10.一种用于制备药物片剂的方法，所述方法包括根据权利要求1至9中任一项制备颗粒状物的步骤以及压制所述颗粒状物以便获得片剂的最终步骤。
11.一种颗粒状物，所述颗粒状物包含一种或几种物质以及辛烯基琥珀酸淀粉，所述辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150000g/mol。
12.一种药物片剂，所述药物片剂包含权利要求11的颗粒状物。
13.辛烯基琥珀酸淀粉作为用于湿法制粒的粘结剂的用途，所述辛烯基琥珀酸淀粉的重均分子量处于以下之间：104与107g/mol，优选地105与107g/mol，还优选地105与106g/mol，还优选地100 000与500 000g/mol，还优选地100 000与400 000g/mol，还优选地100 000与300 000g/mol，还优选地100 000与200 000g/mol，同样还优选地为150 000g/mol。
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