JPH04210671A - 新規のフェノキシアルキルカルボン酸アミド及び該化合物を含有する医薬調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、フェニルについて置換
されたフェノキシアルキルカルボン酸アミド及び該化合
物を含有する医薬調剤に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】西ドイツ国特許出願公開第２８０９３７
７号明細書には、４位で置換されている、脂質を減少さ
せかつ血小板凝集を抑制させる作用を有するフェノキシ
アルキルカルボン酸及び若干のアミドが記載されている
。 ［０００３］西ドイツ国特許出願公開第３６１０６４３
号明細書には、２位及び３位で置換されている、脂質を
減少させかつ血小板凝集を抑制させる作用を有するフェ
ノキシアルキルカルボン酸及び若干のアミドが記載され
ている。 ［０００４］

【課題を解決するための手段】ところで、意外なことに
、アミン成分がアミノ酸である置換フェノキシアルキル
カルボン酸−アミドは、顕著な脂質減少性のトロンボキ
サン−Ａ２−拮抗作用を示すことが見い出された。 ［０００５］従って、本発明は、一般式（Ｉ）：［００
０６］

【化４】 Ｃ工） ［０００７］　　［式中、スルホニルアミノアルキル基
はフェノキシアルキルカルボンアミド基に対してオルト
−、メタ−又はパラ位に存在し、Ｒ＋はアリール基がそ
れぞれ１又は数回ハロゲン、シアン、アルキル、トリフ
ルオルメチルもしくはアルコキシによって置換されてい
てもよいアリール基、アルアルキル基又はアルアルケニ
ル基を表わし、Ｒ２は水素原子、アルキル基又はアシル
基を表わし、Ｒ３及びＲ４は、同一でも異なっていても
よく、水素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎは１〜
３の数を表わし、Ｒ６は水素原子を表わすか又は場合に
よっては末端位でカルボキシル、アミノカルボニル、ア
ルコキシカルボニルによって置換されているか、アルキ
ルチオ、ヒドロキシル、フェニルによって置換されてい
るか、又はイミダゾール−４−イル基によって置換され
ている、１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル基を表
わし、Ｒ５は水素原子を表わすか、又はＲ６と一緒にな
って３又は４個のＣ原子を有するアルキレン鎖を形成す
る］で示される新規のフェノキシアルキルカルボン酸ア
ミドに関する。 ［０００８］すなわち、アミノ酸をアミン成分として有
するフェノキシカルボン酸アミドが重要である。また、
アミド−酸以外にその生理的に懸念のない塩、エステル
及びアミドも特許の保護が請求されている。フェノキシ
カルボン酸アミドのアミン成分は不斉炭素原子を有して
いるので、その純粋な光学異性体（エナンチオマー）も
しくはその混合物（ラセミ体）も本発明の対象である。 ［０００９］一般式（Ｉ）の新規化合物は、トロンボキ
サンＡ２に対して及びプロスタグランジン−エンドペル
オキシドを示す。この新規化合物は、血小板及び別の血
液細胞の活性化を抑制し、かつ気管支及び血管の平滑筋
の柄杓ならびに収縮作用を有する脈管膜及び類似の細胞
の収縮を抑制する。この一般式（Ｉ）の新規化合物は、
急性心臓梗塞及び急性脳梗塞、小脳の虚血及び冠状動脈
の虚血、片頭痛、末梢動脈閉塞疾患ならびに静脈血栓生
成及び動脈血栓生成のような心臓血管疾病を治療するの
に重要な治療剤に対して前記作用を有する。更に、この
新規化合物を早期に使用することにより臓器損傷の発生
は、ショックを受けた患者の場合には有利な影響を及ぼ
しつる。更に、この新規化合物は、体外循環路を用いて
の治療の場合及び血液透析の場合に栓球及び白血球が減
少することを抑制するのに適当である。この新規化合物
を栓球濃厚物に添加することにより、血小板は安定化さ
れ、したがって貯蔵品の貯蔵能は増大する。 （ｏ　０１０１　トロンボキサンは、気管支喘息の場合
に炎症性反応の調停器であるので、このトロンボキサン
受容体−阻止抗体の使用によって、なかんずく慢性喘息
に対して特性を示す過剰反応は、弱めることができるか
、又はむしろ排除することができる。 ［００１１１更に、新規のトロンボキサン受容体−阻止
抗体は、胃炎及び潰瘍傾斜の場合に保護作用を有し、し
たがって胃炎及び潰瘍傾斜の再発予防に使用可能である
。試験による急性膵臓炎のモデルの場合、トロンボキサ
ン拮抗質を使用することによる経過は、改善することが
できる。従って、ヒトの場合に急性膵臓炎の少なくとも
一定の形状は、その予知の点で前記のトロンボキサン拮
抗質の使用によって改善されうることを予想することが
できる。 ［００１２］付加的に、前記の阻止抗体は、コレステリ
ン中へのアセテートの導入を抑制することができ、した
がってコレステリン合成の増大を生じる脂質交換疾病の
治療にも適当である。この阻止抗体の顕著な抗アテロー
ム性遺伝子作用は、血清コレステリン値が高められた際
に特に強調することができ、この血清コレステリン値は
、特に冠状動脈及び大動脈の場合にプラーク形成が減少
する際に現われる。 ［００１３］糖尿病はトロンボキサン形成が増大するに
つれて起こるので、前記のトロンボキサン拮抗質の慢性
的使用によって腎臓の血管及び眼の典型的な後遺症は、
その発生の点で遅延させることができるか又はむしろ阻
止することができる。 ［００１４］また、例えば糸球体腎炎、急性腎臓欠陥、
移植組織剥離及び腎毒性物質によって不可避の腎臓損傷
のような一連の免疫学的又は非免疫学的に不可避の腎臓
疾患の場合にも、トロンボキサンＢ２の増殖された分離
が尿中で観察された。これらの疾病の場合には、新規の
トロンボキサン拮抗質を用いての調停は、腎臓機能の維
持の点で成果を収めることが約束されている。 ［００１５］腫瘍細胞の場合に増殖されたトロンボキサ
ン合成は検出されかつ同時にこの細胞の増殖はトロンボ
キサン拮抗質の投薬量によって抑制することができたの
で、これは補薬を用いる効果の大きい１つの治療である
。 ［００１６］病理学的妊娠の場合、プロスタグランジン
の平衡の障害は、因果的と見なされる。従って、トロン
ボキサン受容体及びＰＧＦ２α−受容体の閉塞によって
、殊に早期の陣痛は中断されることができ、かつ妊娠中
毒症もしくは予病の場合にはより有利な経過を達成する
ことができる。それによって、それとともに月経困難及
び月経前期症候群のプロスタグランジンに不可避の症状
を治療することもできる。 ［００１７］”アリール基パとしては、単独でか又はア
ルキル鎖もしくはアルケニル鎖と結合して、全ての場合
に６〜１４個のＣ原子を有する芳香族炭化水素、殊にフ
ェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基及びフルオレニ
ル基が当てはまる。このアリール基は、全ての可能な位
置で１．２又は３回置換されていてもよく、この場合置
換基としては、ハロゲン、Ｃｔ−Ｃａアルキル、Ｃｔ　
−Ｃａアルコキシ、トリフルオルメチル又はシアンがこ
れに該当する。有利なのは、ハロゲン、有利に塩素及び
臭素；メトキシ、メチル又はトリフルオルメチルによっ
て置換されていてもよいフェニル基である。 ［００１８］アリール基、アルアルキル基及びアルアル
ケニル基のアルキル置換基及びアルコキシ置換基は、１
〜４個のＣ原子を有する基、殊にメチル基、エチル基、
イソブチル基及び第三ブチル基ならびにメトキシ基であ
る。 ［００１９］アルアルキル基Ｒ１としては、直鎖又は分
枝鎖のアルキレン部分が１〜５個の炭素原子を有するも
のが当てはまる。有利なアルアルキル基Ｒ１は、フェネ
チル基及び４−クロルフェネチル基である。 ［００２０１アルアルケニル基Ｒ１は、アルケニレン部
分が２〜３個の炭素原子を有するものが当てはまる。こ
の場合、有利なのはスチリル基及び４−クロル−スチリ
ル基である。 ［００２１］ハロゲンは、全ての場合に弗素、塩素及び
臭素が当てはまる。 ［００２２］アルキル基Ｒ２としては、１〜１６個のＣ
原子を有する直鎖又は分枝鎖のものが当てはまり、有利
なのは、メチル基及びオクチル基である。 ［００２３］アシル基Ｒ２は、２〜１６個のＣ原子を有
する脂肪族カルボン酸、芳香脂肪族カルボン酸及び芳香
族カルボン酸から誘導される。有利なアシル基は、アセ
チル、イソブチロイル、シンナモイル、ベンゾイル、４
−クロル−ベンゾイル及び４−アミノベンゾイルならび
にｎ−オクタノイル及びｎ−ヘキサデカノイルである。 低級アルキル基Ｒ３及びＲ４は、直鎖状でも分枝鎖状で
あってもよく、かつ１〜６個、特に１〜４個の炭素原子
を有し、この場合メチル基及びエチル基は有利である。 ［００２４］ｎは、有利に２の数を表わす。 ［００２５】Ｒ５は、有利に水素原子であるか、又はＲ
６と一緒になって３又は４個のＣ原子を有するアルキレ
ン鎖を形成し、すなわち１個の窒素原子を有する５員又
は６員環が存在する。この場合、有利なのは、５員環を
有する化合物である。 ［００２６】Ｒ６は、有利に水素原子を表わすか、又は
場合によっては末端位で置換されている１〜４個のＣ原
子を有するアルキル鎖である。有利な置換基としては、
次のものを挙げることができる二カルボキシル、アミノ
カルボニル、ジーＣｌ−Ｃａ−アルキルアミノカルボニ
ル、４−置換ビペラジン−１−イル−カルボニル（４位
の置換基は、ベンジル又は４−クロル−ベンジルである
）、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ６−
アルキルチオ、０６〜Ｃｌ　４−アリール−Ｃ＋　−Ｃ
４−アルキル−チオ、フェニルチオ、ヒドロキシル、フ
ェニル及び４−イミダゾリル、この場合これらの置換基
中に場合によっては含有されているフェニル核は、１〜
２個のハロゲン原子（有利に塩素）を有していてもよい
。 ［００２７］特に有利な置換基は次のものである：カル
ボキシル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニ
ル、４−ベンジル−もしくは４−　（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン−１−イル−カルボニル、メトキシ−も
しくはエトキシ−カルボニル、メチルチオ、ベンジル−
もしくは（４−クロルベンジル）−チオ、フェニル−も
しくは（４−クロルフェニル）−チオ、ヒドロキシル、
フェニルもしくは４−クロル−フェニル及び４−イミダ
ゾリル。 ［００２８］殊に、基 ［００２９］

【化５】 −Ｎ−ＣＢ−ＣＯＯＨ Ｒ５ｖｔｆｌ ［００３０１の場合には、必須アミノ酸の構造を表わす
ような基Ｒ５及びＲ６が有利である。また、全ての可能
な異性体及びその混合物もこれに属する。 ［００３１１アミノ酸に関しては、殊にアラニン、アル
ギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、
シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒス
チジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン
、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、
トリプトファン、チロシン、バリン、ホモシスティン、
ホモセリン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、
オルニチン、サルコシン、ノルバリン又は２−アミノ酪
酸。 ［００３２］一般式（Ｉ）のカルボン酸のエステルとし
ては、低級の一価アルコール（例えば、メタノール又は
エタノール）とのもの又は多価アルコール（例えば、グ
リセリン）とのものが当てはまるが、しかしなお、例え
ばエタノールアミンのような別の官能基を有するかかる
アルコールも包含される。 ［００３３］一般式（Ｉ）のカルボン酸のアミドとして
は、アミン成分が例えばアンモニア、低級ジアルキルア
ミン、例えばジエチルアミン又はヒドロキシアルキルア
ミン、例えばエタノールアミンもしくはジェタノールア
ミンであるようなものが記載される。別の記載されたア
ミン成分は、アルキルピペラジン、アルアルキルピペラ
ジン及びアリールピペラジンである。 ［００３４］また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の
純粋な光学的異性体くエナンチオマー）及びその混合物
（ラセミ体）に関する。 ［００３５１式（Ｉ）の特に有利な化合物は、Ｒ１がフ
ェニル基を表わすか又は１又は２回ハロゲン、メチル、
メトキシもしくはトリフルオルメチルによって置換され
たフェニル基を表わし、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が水素原子で
あり、ｎが２の数であり、かつ基 ［００３６］

【化６】 −Ｎ−ＣＨ−ＣｏｏＨ ■ Ｒ５Ｒ１！ ［００３７］が必須アミノ酸又はその光学的異性体もし
くはこれらの混合物の基を表わすような化合物であり、
この場合スルホニルアミノアルキル基は、有利にフェノ
キシアルキルカルボンアミド基に対してメタ位に存在す
る。 ［００３８］一般式（Ｉ）のフェノキシカルボン酸アミ
ドの製造は、一般 ａ）式（ＩＩ）： ［００３９］

【化７】 （ＸＸ） ［００４０１［式中、Ｒ２及びｎは前記のものを表わす
］で示されるアミンを、場合によってはアミノ基もしく
はヒドロキシル基の中間保護下に自体公知の方法で任意
の順序で一般式（ＩＩＩ）： ＲＩ　５Ｏ２０Ｈ（ＩＩ Ｉ） ［式中、Ｒ１は前記のものを表わす］で示されるスルホ
ン酸もしくはその誘導体及び一般式（ＩＶ）：［００４
１］

【化８】 ＜ｒｖ） ［００４２］で示される場合によっては光学活性の化合
物もしくはその誘導体と反応させることによって特徴例
けられる。式（ＩＶ）中で、Ｒ３，Ｒ４は前記のものを
３わし、Ｘは反応性基を表わし、かつＹは、基Ｃ０ＯＲ
’（但し、Ｒ７は水素原子を表わすか又は当量の金属イ
オン又は低級アルキル基、低級アルアルキル基もしくは
シＣリル基を表わす）又は酸アミド基を表わす。しかし
、またＹは、縮合の後に酸アミド基又は−ＣＯＯＲ７基
に変換される１つの基であってもよく、その上場合によ
っては一定の置換基Ｒ７は、自体公知の方法で別の置換
基Ｒ７に変換され、かつ得られた化合物は、薬理学的に
懸念のない塩に変換される。 ［００４３１本発明による方法は、有利に２工程で実施
される。一般式（ＩＩ）の化合物と、−面でスルホン酸
ＩＩＩ又はその誘導体、他面一般式（ＩＶ）の化合物と
の縮合は、差当り化合物ＩＩの２つの反応性基の中の１
つを容易に分解可能な保護基で遮断し、得られた化合物
をスルホン酸ＩＩＩ又はその誘導体もしくは一般式ＩＶ
の化合物と反応させ、保護基を再び分解し、かつ引続き
この反応性中間生成物を一般式ＩＶもしくはＩＩＩのな
お使用されていない化合物と反応させるようにして実施
される。有利なのは、アミノ基について保護された化合
物ＩＩ（すなわち、化合物Ｖ）を差当り化合物ＩＶと反
応させるような方法である。更に、保護基の分解後、ス
ルホン酸ＩＩＩもしくはその誘導体との反応は、行なわ
れる： ［００４４１

【化９］ （Ｖ） （ｒＶ） （’ｎり （！！り （ｖｚｚｚコ ［００４５］前記式中で使用される符号Ｒ２，ｎ、　Ｘ
。 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＹは、前記のものを表わす
。Ｚは、アミノ基の保護に適当な基を表わす。また、中
間化合物の製造は、数多くの部分的過程で実施すること
もてきる：差当り、■は、カルボキシル官能基が有利に
誘導体形成によって保護されているカルボン酸ＩＸと反
応される： ［００４６］ 【化１０３ （Ｖ） （ＤＣ） ０ｒ） ［００４７１ところで、フェノキシアルキルカルボン酸
Ｘは、　（場合によっては、カルボキシル基の早期の分
解の後）一般式（ＸＩ ［００４８３ 【化１１］ （Ｘす ［００４９１で示される場合によっては光学活性のアミ
ン又はアミン塩と縮合される。遊離カルボン酸の代りに
、有利には反応性誘導体が反応される。更に、生成され
た化合物ＶＩは、記載のようにアミン保護基と分離さに
れ、かつスルホン酸ＩＩＩと反応される。 ［００５０】Ｒ３及びＲ４が低級アルキル基を表わさな
い場合には、フェノキシアルキルカルボン酸Ｘは、フェ
ノールＶを脂肪族ケトン、クロロホルム及びアルカリ金
属水酸化物からなる混合物と反応させることにより得る
もこともできる。特に、フェノキシイソ酪酸誘導体を製
造するための前記変法が使用される： ［００５１１

【化１２］ （ｖ） （Ｘ） ［００５２］また、この方法は、Ｚが既に基Ｒ’　　５
Ｏ２−によって代替される場合に使用することもできる
。 ［００５３］ｂ）　　一般式（Ｉ）の化合物、その塩な
らびにそのエステル及びアミドを製造するためのもう１
つの方法は、一般式（ＸＩＩ）： ［００５４］ 【化１３】 ［００５５］で示されるスルホンアミドの場合に一般式
％式％）： ］

【１４】 ［００５７］で示される場合によっては光学活性の化合
物と反応させ、かつ生成された化合物ＶＩ　Ｉ　Ｉの基
Ｙを場合によってはカルボキシル官能基又は別の望まし
い官能基に変換させることからなる。 ［００５８】Ｒ２がアシル基を表わす場合には、有利に
Ｒ２が水素原子を表わしかつカルボキシル官能基がエス
テル化されている化合物Ｉの事後のアシル化が当てはま
る。アシル化剤としては、カルボン酸の反応性誘導体、
有利に酸塩化物がこれに該当する。 ［００５９］スルホン酸ＩＩＩの反応性誘導体としては
、殊にハロゲン化物及びエステルがこれに該当する。 スルホン酸ハロゲン化物と、一般式ＩＩもしくはＶＩＩ
の化合物との反応は、有利に例えばアルカリ金属酢酸塩
、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウ
ム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシ
ウムのような酸結合剤の添加下に行なわれる。この官能
基は、例えばピリジン又はトリエチルアミンのような有
機塩基を引き取ることもでき、この場合不活性溶剤とし
て、例えばエーテル、ペンゾール、塩化メチレン、ジオ
キサンが使用されるか又は第三アミンの過剰量が使用さ
れる。 ［００６０１無機酸結合剤を使用する場合には、反応媒
体として、例えば水、エタノール水溶液又はジオキサン
水溶液が使用される。 ［００６１１化合物ＩＩを化合物ＩＶと反応させるため
には、差当り化合物ＩＩのアミン基を保護されたアミノ
基に変換することは、有利であることが判明した。この
場合、ペプチド化学から知られた、例えば水素化によっ
て容易に除去すべき基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル基は、特に好適である。また、フタルイミド基のよう
な保護基も適当であり、これは、ＩＶとＶとの縮合後に
ヒドロキシルアミンを用いて公知方法で容易に再び分解
することができる。場合によっては、元より基Ｒ１−３
Ｏ２−を導入することにより、再分解は全く省略するこ
とができる。反応性化合物ＩＶもしくはＩＸもしくはＸ
ＩＩＩとしては、殊にＸが強酸、例えばハロゲン化水素
酸又はスルホン酸の陰イオンであるようなものがこれに
該当する。この反応性化合物の反応は、それぞれ反応成
分をその塩の形（すなわち：ナトリウムフェノラート又
はカリウムフェノラートの形のＶ；スルホンアミドのナ
トリウム塩又はカリウム塩の形のＸＩ　Ｉ）で使用する
場合には極めて有利であることができる。一般式ＩＶ或
いはＩＸもしくはＸＩ　Ｉ　Ｉの反応性化合物と、化合
物ＶもしくはＸＩＩのナトリウム塩又はカリウム塩との
反応は、例えばドルオール、メチルエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような溶
剤中で、特に熱時に行なわれる。 ［００６２］カルボン酸Ｘと、アミンＸＩとの反応のた
めには、カルボン酸を反応性誘導体の形で使用すること
は、有利であることが判明した。このようなものとして
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、酸イミダゾリド、カル
ボン酸とクロル蟻酸エステルとの混合した無水物、活性
エステル、例えばニトロフェニルエステル又はヒドロキ
シフタルイミドエステルもしくはヒドロキシスクシンイ
ミドエステルがこれに該当する。また、遊離カルボン酸
Ｘと、アミン成分ＸＩとをジシクロへキシルカルボジイ
ミドのような脱水剤の存在下に縮合させることは、有利
である。アミン成分の酸官能基は、多くの場合に塩の形
で存在するが、しかししばしばエステル化されたアミノ
カルボン酸ＸＩから出発するのが有利であり、この場合
には、トリアルキルシリルエステルの使用は、特に有利
であることが判明した。トリアルキルシリルエステルを
製造する場合には、場合によっては同時にアミノ基はシ
リル化され、したがってＮ−トリアルキルシリルアミノ
酸−トリアルキルシリルエステルが生じる。このエステ
ルは、窒素原子に対してシリル化されていないアミノ酸
エステルの場合と同様に活性化されたカルボン酸Ｘと縮
合させることができる。また、アミノ酸もしくはそのエ
ステルのアミン基は、場合によっては塩の形で反応させ
ることができる。溶剤としては、次のものが当てはまる
：水−アルコール混合物（例えば、カルボン酸Ｘのヒド
ロキシスクシンイミドエステルと、アミノ酸ＸＩのナト
リウム塩（Ｙ＝−ＣＯＯＮａ）との反応に関連して）；
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド及び溶解性が僅かな場合にジメチルスルホキシド。 ［００６３］ｃ）　　式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ
）　： ［００６４］

【化１５】 （ｘｒｖ） ［００６５］　　［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及び
ｎはそれぞれ前記のものを表わす］で示される化合物又
はその反応性誘導体を式（ＸＩ）のアミノ酸と反応させ
ることによって得ることもできる。 ［００６６］式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は、一部が西ド
イツ国特許出願公開第３６１０６４３号明細書及び同第
２８０９３７７号明細書に記載されているか、或いはこ
れらの西ドイツ国特許出願公開明細書に記載の方法によ
り得ることができる。 ［００６７］式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物の反応性誘導体
は、特に酸ハロゲン化物、酸イミダゾリド又は混合され
た無水物である。酸塩化物は、常法で遊離酸から、例え
ば塩化チオニルとの反応によって得られる。 ［００６８］化合物ＸＩＩＩを用いるスルホンアミドＸ
ＩＩのアルキル化によって一般式ＶＩ　Ｉ　Ｉの化合物
を製造するために、式中Ｘがハロゲン原子、すなわち塩
素又は臭素を表わすような化合物ＸＩＩＩは使用される
。スルホンアミドＸＩ２モルをナトリウムアルコレート
溶液１モルと共に蒸発濃縮させ乾燥させる反応方法は、
有利である。更にこの混合物をアルキルハロゲニドＸｌ
ｌ１１モルと反応させる。この方法により、ジアルキル
化スルホンアミドの形成は、十分に避けられる。 ［００６９１式中Ｒ２が水素を表わす一般式ＶＩＩＩの
化合物の場合により付加的なＮ−アルキル化は、公知の
方法で実施することができ、特にその際一般式ＶＩＩＩ
の化合物とアルキルハロゲニド又はジアルキルスルフェ
ートとを酸結合剤、例えば炭酸カリウムの存在下で反応
させる。 ［００７０１一般式ＶＩ　Ｉ　Ｉ　　（Ｒ２＝Ｈ）のス
ルホンアミドへのアシル基Ｒ２の導入は、アミンのアシ
ル化に常用されている条件下に行なわれる：活性カルボ
ン酸−誘導体、例えば酸ハロゲニド、混合無水物又は活
性エステルと、不活性溶剤中で、塩基の存在下に反応さ
せる。不活性溶剤としては、例えば塩化メチレン、ペン
ゾール、ジ−メチルホルムアミド等がこれに該当する。 −ＣＯＯＲ７−基に変えることができる一般式ＶＩＩＩ
の置換基Ｙとしては、例えばニトリル−、カルボアルデ
ヒド−、ヒドロキシメチル−、アミノメチル−及びホル
ミル基がこれに該当する。 ［００７Ｉ１場合により縮合後に実施すべき置換基Ｒ７
の変換は、例えば相応するカルボン酸（Ｒ７＝水素）へ
のカルボン酸エステル（Ｒ７＝アルキル）のけん化によ
って、鉱酸又はアルカリ金属−／もしくはアルカリ土類
金属−水酸化物を用いて極性溶剤、例えば水、水性メタ
ノール、水性エタノール又は水性ジオキサン中で氷浴−
温度又は４０℃までの温度で行なわれる。それぞれの条
件は、分子中に存在するアミド結合のけん化能力に左右
される。 ［００７２］Ｌかし、その逆に、カルボン酸（Ｒ７＝Ｈ
）を常法でエステル化するか又は一定の基Ｒ７を有する
エステルをエステル交換によって他の基Ｒ７を有するエ
ステルへ変換することもできる。カルボン酸のエステル
化は、酸性触媒、例えば塩化水素、硫酸、ｐ−ドルオー
ルスルホン酸又は強酸イオン交換樹脂の存在下で好適に
実施される。これに対してエステル交換は、僅少量の塩
基性物質、例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属
水酸化物又はアルカリアルコレートの添加を必要とする
。カルボキシ基のエステル化もしくはエステル交換のた
めに、原則的にはすべてのアルコールが好適である。 低級の１価アルコール例えばメタノール、エタノール又
はプロパツール、並びに多価のアルコール、例えばグリ
セリン又は他の官能基を有するアルコール、例えばエタ
ノールアミン又はグリセリン−エーテルは有利である。 ［００７３１本発明による、一般式Ｉのカルボン酸から
誘導されるアミドは、有利には自体公知の方法により、
カルボン酸又はその反応性誘導体（例えばカルボン酸ハ
ロゲニド、−エステル、−アシド、−無水物又は混合無
水物）から、アミンとの反応によって製造される。アミ
ノ成分としては、例えばアンモニア、アルキルアミン、
ジアルキルアミン、又はアミノアルコレート例えばエタ
ノールアミン及び２−アミノプロパツールがこれに該当
する。他の重要なアミン成分は、アルキル＝、アルアル
キル−及びアリールピペラジン、例えばベンジルピペラ
ジンである。 ［００７４］薬理学的に認容性の有機又は無機塩基、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化アンモニウム、メチルグルカミン、モルホ
リン又はエタノールアミンを有する塩を製造するために
、カルボン酸と相応する塩基とを反応させることができ
る。カルボン酸と好適な炭酸アルカリもしくは炭酸水素
アルカリとの混合物もこれに該当する。 （００７５１式Ｉの化合物の純粋エナンチオマーは、ラ
セミ分割（光学活性塩基を用いての塩形成に関する）に
よって生じるか、又は方法ａ）〜Ｃ）による合成の場合
にそれぞれ光学的に純粋なアミノ酸を使用することによ
って生じる。 ［００７６］薬品を製造するためには、一般式Ｉの化合
物を自体公知の方法で、好適な製薬学的担持物質、芳香
剤、矯味剤及び色素と混合しかつ例えば錠剤又は糖衣剤
として形成するか又は水又は油、例えばオリーブ油中へ
の相当する助剤の添加下に懸濁するか又は溶かす。 ［００７７］一般式Ｉの物質は、液体又は固体形で経口
的及び非経口的に適用することができる。注射媒体とし
ては、特に水が使用され、これは注射溶液において慣例
の安定剤、溶解助剤及び／又は緩衝液を含有している。 このような添加物は、例えば酒石酸塩又はホウ酸塩−緩
衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯形成体（
例えばエチレンジアミン−テトラ酢酸）、粘度調節のた
めの高分子ポリマー（例えばポリエチレンオキシド）、
又はソルビタンヒドリドのポリエチレン−誘導体である
。 ［００７８］固体の担持剤は、例えばデンプン、乳糖、
マンニット、メチルセルロース、滑石、高分散性ケイ酸
、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒
天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動
物性及び植物性脂肪又は固体高分子ポリマー（例えばポ
リエチレングリコール）である。経口適用のために好適
な調合物は、必要に応じて矯味剤及び甘味剤を有してい
てよい。 ［００７９１服用量は、年齢、健康状態及び受容者の体
重、病気の程度、場合により同時に実施する他の処置、
処置の頻度及び所望される作用の種類に左右される。通
常１日量は、活性化合物０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇで
ある。所望の結果を得るために、通常０．　５〜４０ｍ
ｇ／ｋｇ／日及び特に１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日は、
１日につき１回以上の使用で効果的である。 ［００８０１実験記録 １、　　ヒト血小板に対するＴＸ−拮抗作用／方法血小
板凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）及びクロス（Ｃｒ　。 ｓｓ）の方法（Ｊ、Ｐｈｙｓ　ｉｏｌ、１６８，１７８
（１９６３））により、血小板富有の健康な給血者の血
漿中で調べる。凝血抑制のために、血液に３．２％クエ
ン酸を比１：９で加える。 ［００８１１血小板凝集の誘発のために、プロスタグラ
ンジネノベルオキシド　Ｐ　ＨＧ　２、Ｕ４６６１９　
（ＵｐＪｏｈｎ　　＆　　Ｃｏ、　、Ｋａｌａｍａｚｏ
ｏ、ＵＳＡ）の安定類似物を使用する。Ｕ４６６１９は
、選択的トロンボキサン−類似物（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａ
ｎ−Ｍｉｍｅｔｉｋｕｍ）としての特性を示した（コレ
マン（Ｃｏｌｅｍａｎ）等著、Ｂｒ１ｔ、　　　Ｊ、　
　Ｐｈａｒｍａｃ。 １．６８．１２７頁、１９８０）。 ［００８２］凝集試験を４−チャンネル−アブレボメー
ター（Ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）　　（プロフィラー
（Ｐｒｏｆｉｌｅｒ）（登録商標；以後省略）、Ｆａ、
　　Ｂｉ　ｏ／Ｄｅ　ｔ　ａ、　Ｈａ　ｔ　ｂｏ　ｒ　
ｏ、　ＵＳＡ）中で実施する。凝集の経過を５分以上追
跡する。試験終了の際、達成された凝集度を示す。異な
る濃度の試験物質の存在下で得られるこの値を、ＴＸ−
拮抗作用の測定ＩＣ５０に使用する。 ［００８３］　２．　　　Ｕ４６６１９−を原因とする
肺塞栓の阻止方法体重的２５ｇの雄のＮＭＲＩマウスを
使用する。試験物質を１％メチルセルロース溶液中で懸
濁しかつ食道ゾンデ（Ｓｃｈ　１ｕｎｄｓｏｎｄｅ）を
用いて試験動物に投与する。誘発試験は、対照動物に致
死量（８００〜１０００μｇ／ｋｇ）のトロンボキサン
−類似物（Ｆａ、Ｕｐｊ　ｏｈｎのＵ４６６１９）を迅
速に尾静脈に注射することより成る。特異的拮抗作用の
持続は、動物を種々の試験物質１ｍｇ／ｋｇを用いて前
処理しかつ４時間又は２４時間後に０４６６１９を注射
することにより試験される。使用する動物の何パーセン
トがトロンボキサン−類似物の注射にもかかわらず生存
しているか、生存率を示す。 ［００８４］

【表１】 物　質　　　　　４時間後の　　　２４時間後の　　血
小板−凝集１呼／−マウス　　　１−マウス　　　−抑
制のＩｃａ（。 例　　　　　　の生存率−の生存率ｔｌ　　　　ｓ　ｍ
ｏｘ／Ｊ例１　　　１００　　　２０　　１５．ＯＮ　
　３　　　　　　　１００　　　　　　　８０　　　　
　　１２．０例　５．５　　　　　１００　　　　　　
　２０　　　　　　　４．４例５．８　　１００　　　
８０　　　１３．０例５．２　　１００　　　６０　　
　８．［）［００８５］本発明の意味において、例中に
示される式Ｉの化合物並びにそのエステル、アミド及び
塩以外には、次に示すものが有利である： １、　　　Ｎ−［３−［２−（フェニルスルホニルアミ
ノ）エチル］フェノキシアセチル］グリシン２、　　　
Ｎ−［２−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル］フェノキシアセチル］アラニン３、　　
Ｎ−［３−［２−（４−メチル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フエノキシアセチル］アラニン４、　　
　Ｎ−［３−［２−（３−もしくは４−トリフルオルメ
チル−フェニルスルホニルアミノ）エチル］フェノキシ
アセチル］−２−アミノ−酪酸 ５、　　　Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルス
ルホニルアミノ）エチル１フエニルアセチル］アラニン
−（４−ペンジルピペラジド） ６、　　　Ｎ−［３−［２−（４−メトキシ−フェニル
スルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］アラ
ニン−エチルエステル ７、　　Ｎ−［３−［２−（２，４−もしくは２．５−
ジクロル−フェニルスルホニルアミノ）エチルフェノキ
シ−アセチル］アラニン ８、　　Ｎ−［４−［２−（３，５−ジクロル−フェニ
ルスルホニルアミノ）エチル１フェノキシアセチル−Ｌ
−アラニン ９、　　　Ｎ−［４−［２−（４−トリフルオルメチル
−フェニルスルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセ
チルーＬ−アラニン １０、　　　Ｎ−［４−［２−（４−クロル−フェニル
スルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル−し一
セリン １１、　　　Ｎ−［４−［２−（４−トリフルオルメチ
ル−フェニルスルホニルアミノ）エチル］フェノキシア
セチルーＬ−セリン １２、　　Ｎ−［４−［２−（４−メチル−フェニルス
ルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチルーグリシ
ン［００８６］

【実施例】次に示す例で、本発明の化合物の合成のため
に使用できる多くの変法のうちの幾つかを示す。しかし
これらは本発明の思想を制限するものではない。 ［００８７１例Ｉ Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フェニキシアセチル］−グリシンａ）３
−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルアミノ）エ
チル］フェノキシアセチルクロリド３−　［２−（４−
クロル−フェニルスルホニルアミノ）エチルフェノキシ
酢酸３０ｇ（８１ｍモル）、塩化チオニル２３．５ｍｌ
　　（０，３２モル）及びＤＭＦ３滴からの混合物を６
０℃で２時間撹拌しかつ引き続き過剰塩化チオニルを真
空中で留去する。残分を無水エーテル中に溶かしかつ活
性炭を用いて精製する。蒸発濃縮後に、ゆっくりと完全
に結晶化された油が得られる。イソヘキサンと共に混合
し、吸引濾過しかつ乾燥させる。収量２６．９ｇ　（理
論量の９４％）、融点７５〜７７℃。 ［００８８１ｂ）　　標題化合物グリシン０．８ｇ　（
１０ｍモル）及び２Ｎ　　ＮａＯＨ１５ｍ１からの水冷
溶液に、ａ）により得られた酸塩化物３．５２ｇ及び塩
化メチレン４０ｍ１からの溶液をゆっくりと滴加しかつ
引き続き０℃で２時間後反応させる。更に希薄ＨＣＩを
用いて酸性化しかつ弱酸性相を酢酸エステルを用いて抽
出する。有機相をｌＮ−ＨＣｌを用いて２回抽出し、水
で洗浄しかつＮａｚＳＯ４を用いて乾燥させた。蒸発濃
縮後に得られた粗製生成物をニトロメタンから再結晶さ
せる。 収量、２．７ｇ（理論量の６３％）、融点、１３４〜１
３５℃。 ［００８９１例２ Ｎ−［３−［２−（４−ブロム−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニンａ
）　　　Ｎ−トリメチルシリル−し−アラニン−トリメ
チルシリル−エステルＬ−アラニン７．１２ｇ　（８０
ｍモル）及び無水ＣＨ２Ｃ１２１２０ｍ　ｌからの懸濁
液に、撹拌下にトリメチルクロルシラン２０．８ｍｌを
滴加しかつ引き続き短時間に還流温度まで加熱し、その
際澄明溶液が生じる。次いで軽く冷却下にトリエチルア
ミン２２．４ｍｌを撹拌下に滴加すると、バッチは余り
激しくは沸騰しなくなる。引き続きフラスコ内容物、濃
い懸濁液を５分間還流部度まで加熱し、冷却し、圧力フ
ィルタ−を通して濾過しかつ引き続き乾燥ＣＨ２Ｃ１２
で後洗浄する。生成物を窒素気流中で乾燥させ更に粗製
加工する。 ［００９０１ｂ）　　標題化合物 無水ＴＨＦ７５ｍｌ中の３−［２−（４−ブロムフェニ
ルスルホニルアミノ）エチル１フェノキシアセチル−イ
ミダゾール９．２８ｇ　（２０ｍモル）からの溶液に、
−５℃で湿気を断って、ａ）により得られたトリメチル
シリル化合物５．１４ｇ　（２２ｍモル）を加え、３時
間で室温までにしかつ引き続き真空中でＴＨＦを留出す
る。残分を２Ｎ　　ＨＣＩと共に室温で撹拌し、次いで
塩化メチレンを用いてくり返し抽出する。結合した有機
相を塩形成に十分な量の２　Ｎ　−Ｎ　ａ　ＨＣ０３−
溶液を用いて抽出しかつ抽出物を酸性化する。沈殿する
生成物を吸引濾過し、乾燥させかつニトロメタンから再
結晶させる。収量６．２ｇ（理論量の６０％）、融点１
９１〜１９２℃。 ［００９１１例３ Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニンａ
）　　Ｎ−［３−［２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニン３
−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル１
フエノキシ酢酸５．０ｇ　（１５，８ｍモル）及び無水
ＤＭＳ０２５ｍｌからの４０℃の温かい溶液にカルボニ
ルビスイミダゾール２．５６ｇ　（１５，８ｍモル）を
加えかつ更に４０℃で３０分撹拌する。引き続きＬ−ア
ラニン−ナトリウム塩１．７４ｇ　（１５，８ｍモル）
を加え、６０℃で３時間保持し、冷却しかつ氷及び混合
物を約ｐＨ２にする量の塩酸からの混合物中に撹拌導入
する。沈殿する油をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−相をＮ　ａ　ＨＣ０３−溶液及び水で洗浄
後に、これを乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）かつ蒸発濃
縮する。生成物５．２１ｇ（理論量の８２％）が無色油
状で得られる。 ［００９２］前記化合物の選択的合成：３−　［２−（
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］フェノール
２２．０ｇ　（８１ｍモル）、ブタノン２００ｍ１及び
微粉末状乾燥に２　ＣＯ３３３，５ｇからの混合物を還
流温度まで１時間保持し、ヨウ化カリウム３００ｇ及び
Ｎ−（２−クロルアセチル）−Ｌ−アラニン−エチルエ
ステル１７．３ｇ　（８９，３ｍモル）を加えかつそれ
で還流温度まで１６時間保持する。引き続き吸引濾過し
かつフィルターケーキを熱いブタノンで後洗浄する。結
合したブタノン相を蒸発濃縮させ、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ中の
油状残分を除去し、塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発濃縮させる。 収量：実際に定量的に。 ［００９３］　ｂ）　　標題化合物 ａ）により得られるベンジルオキシカルボニル−化合物
８．０ｇ　（２０ｍモル）、メタノール７５ｍ１．２Ｎ
−ＨＣｌ　　１１．０ｍｌ及び１０％パラジウム炭約２
ｇからの混合物を、必要量の水素が得られるまで室温で
１２時間及び６バールで水素化する。次いで触媒を吸収
濾過しかつ真空中でメタノールを留去する。Ｎ−［３（
２−アミノエチル）フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニ
ンの粗製塩酸塩から成る残分に水７５ｍ１及びｐＨ１０
になる量の２Ｎ−ＮａＯＨを加える。更に０℃で撹拌下
に４−クロル−ペンゾールスルホクロリド３．　１６ｇ
を低配分で加えかつ更に、希７ｉｉＮａＯＨを添加する
ことによりｐＨ１０になるように処理する。引き続き３
５℃で２時間後撹拌する。酸性化し、吸引濾過し、乾燥
させかつニトロメタンから再結晶させる。収量４．７ｇ
（理論量の７１％）、融点１７５〜１７７℃。 ［００９４１例４ Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニンａ
）　　Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホ
ニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−アラ
ニン−エチルエステルＬ−アラニンーメチルエステル−
ヒドロクロリド２．２ｇ　（１４ｍモル）、トリエチル
アミン４．３ｇ及び塩化メチレン１００ｍ１からの水冷
混合物に、ゆっくりと撹拌下に、３−　［２−（４−ク
ロル−フェニルスルホニルアミノ）エチル１−フェノキ
シアセチルクロリド５．０ｇ、（１４ｍモル）及び塩化
メチレン２５ｍ１からの溶液に滴加する。引き続き０℃
で１時間及び次いで２５℃で１時間撹拌し、希、ｌＨＣ
ｌ及び水を用いて抽出し、乾燥させ（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏ４
）かつ最後に蒸発濃縮させる。収量５．１ｇ（理論量の
７７％）。無色油。 ［００９５１ｂ）　　標題化合物 ａ）により得られるエステル２．８ｇ　（６ｍモル）、
エタノール２５ｍ１及び２Ｎ−ＮａＯＨ１５ｍ１からの
混合物を水浴温度で５分間撹拌し、その後で氷水２５ｍ
１を用いて希釈しかつ希ＨＣＩを用いて酸性化する。 吸引濾過、乾燥及びニトロメタンからの再結晶後の収量
１．９ｇ（理論量の７２％）、融点１７５〜１７７℃。 生成物は、例３により得られたものと同様のものである
。 ［００９６１例５ Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フェノキシアセチル］−Ｌ−メチオニン
３−　［２−（４−クロル−フェニル−スルホニル−ア
ミノ）エチル１フェノキシ酢酸８．０ｇ　（２０ｍモル
）及びＤＭＳｏ　　３５ｍ１からの溶液に４０℃で撹拌
下にカルボニルビスイミダゾール３．５ｇ　（２０ｍモ
ル）を加え、その際フオーム形成物が生じる。４０℃で
１時間撹拌後にＬ−メチオニン−ナトリウム塩４．　０
７ｇ　（２４ｍモル）を加えかつ更に６０℃で１８時間
保持する。次いで冷却し、氷−塩酸混合物上に注ぎかつ
酢酸エステル中に沈殿する油脂性生成物を採る。酢酸エ
ステル相を炭酸ナトリウム溶液を用いて抽出しかつ最後
に再度酢酸エステルで洗浄する。水相を酸性化し、吸引
濾過し、水で洗浄し、乾燥させかつニトロメタンから再
結晶させる。 収量８．　３ｇ　（理論量の７７％）、融点１３８〜１
３９℃。 ［００９７］同様の方法で、３−　［２−（４−クロル
−フェニルスルホニルアミノ）エチル１フエノキシ酢酸
から、次に示す化合物が得られる： ２、−Ｌ−ヒスチジン−ナトリウム塩を用いて：Ｎ−［
３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルアミノ）
エチル１フェノキシアセチル］−Ｌ−ヒスチジン−ヒド
ロクロリド。 ［００９８］収率３４％、融点１００〜１０３℃。 ［００９９］ここで氷−塩酸混合物へ注入後に沈殿する
油状生成物とアセトン−エーテル−混合物（重量１：２
）とを、これが結晶化するまですり混ぜる。次いで迅速
に吸引濾過しく吸湿的に）かつＰ２Ｏ５上で乾燥させる
。 ［０１００１３，−Ｌ−２−アミノ酪酸ナトリウムを用
いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホ
ニルアミノ）エチル１フエノキシ酢酸ル］　−Ｌ−２ア
ミノ酪酸。 ［０１０１］収率、理論量の６１％、融点１４７〜１５
０℃にトロメタン）。 ［０１０２］４．　　−Ｌ−アスパルギンーナトリウム
塩を用いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニル
スルホニルアミノ）エチル１フェノキシアセチル］−Ｌ
アスパルギン。 ［０１０３］収率、理論量の６２％、融点１３３〜１３
５℃にトロメタン）。 ［０１０４１５，−Ｌ−フェニルアラニン−ナトリウム
塩を用いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニル
スルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ
−フェニルアラニン。 ［０１０５］収率、理論量の６３％、融点１５８〜１５
９℃（水性エタノール）。 ［０１０６］　６．　　−Ｌ−プロリン−ナトリウム塩
を用いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルス
ルホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−
ピロリン。 ［０１０７］収率、理論量の９３％、融点１１４〜１１
６℃（酢酸エステル）。 ［０１０８］　７．　　−Ｌ−セリン−ナトリウム塩を
用いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスル
ホニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−セ
リン。 ［０１０９］収率、理論量の４９％、融点１４６〜１４
８℃にトロメタン）。 ［０１１０１８，−Ｌ−ノルバリン−ナトリウム塩を用
いて：Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホ
ニルアミノ）エチル］フェノキシアセチル］−Ｌ−ノル
バリン。 ［０１１１１収率、理論量の７２％、融点１２６〜１２
８℃にトロメタン）。 ［０１１２］例６ Ｎ−［３−［２−（４−クロル−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル１フェノキシアセチル］−Ｄ−アラニン３
−　［２−（４−クロル−フェニルスルホニルアミノ）
エチル］フェノキシ酢酸１０．０ｇ　（２７ｍモル）及
びＤＭＳｏ　　３０ｍ１からの４０℃の温かい溶液中に
カルボニルビスイミダゾール４．３８ｇ　（２７ｍモル
）を入れ、１０分間反応させ、４−ニトロフェノール３
゜７６ｇ（２７ｍモル）を加えかつ更に１０分間撹拌す
る。次いでＤ−アラニン−ナトリウム塩３．　０ｇ　（
２７ｍモル）を導入しかつ６０℃で３時間撹拌する。冷
却後にバッチを氷−塩酸混合物中に撹拌導入する。酢酸
エステル中に沈殿する油を採り、有機相を水で洗浄し、
乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）かつ蒸発濃縮させる。油状残
分を、イソヘキサン添加後に結晶化させる。収量８．０
ｇ（理論量の６７％）、融点１６３〜１６６℃。 ［０１１３１例７ 例６と同様の方法で、４−１２−フェニルスルホニルア
ミノ）エチル］フェノキシ酢酸 ａ）及びＬ−アラニンから： Ｎ−［４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル
］フェノキシアセチル］−Ｌ−アラニン、収率、理論量
の６２％、融点１６４〜１６５℃を製造し、ｂ）及びＤ
−アラニンから： Ｎ−［４−［２−（フェニルスルホニルアミノ）エチル
１フェノキシアセチル］−Ｄ−アラニン、収率、理論量
の５４％、融点１５２〜１５３℃を製造した。 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　　庁内整理番号
　　　ＦＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　技術
表示箇所Ｃ０７Ｄ２３３／６４　　　　　１０６　　　
７３２７−４Ｃ（７２）発明者 カールハインツ　シュテークマイアー ドイツ連邦共和国　ヘツペンハイム　キルヒベルクシュ
トラーセ　１７ （７２）発明者　リーゼル　デルゲ ドイツ連邦共和国　ラムベルトハイム　シュヴアルペン
シュトラーセ　２６

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（ I ）： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、スルホニルアミノアルキル基はフェノキシアル
   キルカルボンアミド基に対してオルト−、メタ−又はパ
   ラ位に存在し、Ｒ＾１はアリール基がそれぞれ１又は数
   回ハロゲン、シアン、アルキル、トリフルオルメチルも
   しくはアルコキシによって置換されていてもよいアリー
   ル基、アルアルキル基又はアルアルケニル基を表わし、
   Ｒ＾２は水素原子、アルキル基又はアシル基を表わし、
   Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一でも異なっていてもよく、水
   素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎは１〜３の数を
   表わし、Ｒ＾６は水素原子を表わすか又は場合によって
   は末端位でカルボキシル、アミノカルボニル、アルコキ
   シカルボニルによって置換されているか、アルキルチオ
   、ヒドロキシル、フェニルによって置換されているか、
   又はイミダゾール−４−イル基によって置換されている
   、１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル基を表わし、
   Ｒ＾５は水素原子を表わすか、又はＲ＾６と一緒になっ
   て３又は４個のＣ原子を有するアルキレン鎖を形成する
   ］で示される化合物、ならびにその生理的に懸念のない
   塩、エステル及びアミド、及び光学的異性体。
2. 【請求項２】Ｒ＾１がフェニル基を表わすか又は１又は
   ２回ハロゲン、メチル、メトキシもしくはトリフルオル
   メチルによって置換されたフェニル基を表わし、Ｒ＾２
   ，Ｒ＾３，Ｒ＾４が水素原子を表わし、ｎが２の数を表
   わし、かつ基 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ が必須アミノ酸の基を表わす式 I の化合物又はその光
   学的異性体もしくはこれらの混合物（この場合、スルホ
   ニルアミノアルキル基はフェノキシアルキルカルボンア
   ミド基に対してメタ位に存在する）である、請求項１記
   載の式 I の化合物。
3. 【請求項３】基 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ がグリシン、アラニン、２−アミノ酪酸、セリン、メチ
   オニン、アスパリギン、フェニルアラニン、プロリン又
   はノルバリンの群から選択されたアミノ酸の基を表わす
   、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】請求項１、２又は３に記載の１つの化合物
   を常用の担持剤及び助剤とともに含有する医薬調剤。