HUT56341A - Process for producing new phenoxyalkyl carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

BUDAPESTI NEMZETKÖZ! ÜGYVÉDI ÉS SZABADALMI IRODA 1061 BUDAPEST, DALSZÍNHÁZ U. 10. TELEZŐN; 150-3733 lU/27 l (l /2κΓ

Feiié %ΐ[ί4

Hü fenoxi-alkil-karbonsav-amidok^-oldáráa esek» valamint az eseket tartalmazó gyógyazerkéagitaények előáll itására

BOKHRINGKg MANNHEIM GmbH, MÁN NŐIM

Német Szőveteégi Köztársaság Feltalálók: dr· WITTS Ernst-Chrlstian, va^Áaz, MAGNÓIM, dr. STBGMEIER Karlheiaz, —Qift—j HEü ENHEIM, dr. DOiíRGE Llesel, ontsa, LA ÍPEHTHEIM,

Német Szövetségi Köztársaság k bejelentés napja ι 1990. 12. 21.

Uniós Elsőbbsége » 1989. 12. 23. (P 39 42 923.7)

Német Szövetségi Köztársaság

A jelöja találmány a fenilceoporton helyettesített fenoxi-alkil-karbonsav-amidokra, ezen vegyül®tek előállítási eljárására, valamint a* Ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik·

A DB-OS 28Ü9577 számú Német Szövetségi Köztáreaság-bell nyllvánosaágrahozatall iratban ismertetésre kerültek bizonyos fenoxi-alkil-karbonsavak éa ezek egyes amldjai, melyek a 4-helyzetben helyettesítve vannak· A szóban forgó vegyii leteknek llpldazlntcsökkentő éa trombociták aggregáoióját gátló hatásuk van·

A DB-üS 56 lü 645 számú Német Szövetségi Köztársaság-bell nyllváno88ágrahozatall iratban ugyancsak lipidszintcsökkentő és trombociták aggregációját gátló hatással rendelkező fenoxi-alkll-karbonsavakat és néhány savamidot írnak le. Ezek a 2- és a 5-helyzetben vannak helyettesítve·

Meglepő módon mármost azt találtuk, hogy az olyan helyettesített fenoxi-alkll-karbonaav-amidok, melyek aminkomponense valamilyen aminosav, kiváló llpidszlntcsökkentő ée tromboxán-A2-antagonlsta hatást mutatnak.

A jelen találmány ennélfogva az (I) általános képletü uj fenoxi-alkll-karbonsav-amidokra vonatkozik, ahol a szulfonll-amino-alkll-csoport a fenoxl-alkil-karbonll-amldo-csoporthoz képest orto-· méta- vagy oara-helyzetben van és ahol

R^ aril-» aralkil- vagy aralkenilcsoportot jelent, melyek arilrézze egy vagy több halogénatómmal» cianocsoporttal, alkilcsoporttal, trifluor-metil* -csoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet ι

R hidrogénatom, alkilcsoport vagy acilesöpört |

X 4.

R^y és R asonos vagy eltérő jelentésű lehet ée hidrogénatomot vagy valamilyen rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel 1 n értéke 1 1-5 közötti szám 1 továbbá ahol

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 ssénatomos rövideséül áncu alkilcsoport· amely végállása szénatomján adott esetben karboxiles©porttal, amino-karbonll* -csoporttal· alkoxi-karboni1-csoporttál, alkll-tio* -csoporttal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy imidazol-4-il-csoporttal helyettesítve van és

C fc

R^y hidrogénatomot, vagy pedig R -tál együtt 3 vagy 4 szénatomból álló alkilénláncot képvisel.

A fentiek értelmében tehát olyan fenoxi-karbonsav-amidokról van szó, melyek aminkomponéneként valamilyen aminosavat tartalmaznak· ültalmi igényük az amid-savakon túlmenően még ezek fiziológiai szempontból ártalmatlan sóira* észtereire és amldjaira is kiterjed· Minthogy a fenoxi-karbonsav* -amidok amlnkomponensei aszimmetriáé szénatomot ka)t tartalmasnak* ezek optikailag tiszta lzomarjei (enantiomerek), illetőleg az ilyene^kből álló elegyek (racemátok) is a találmány tárgyához tartoznak.

Az (I) általános képletü uj vegyületek kiváló antagonisztikus (antagonista) hatást mutatnak tromboxán Ag-vel szemben* valamint prosztaglandin-endoperoxidok ellen. A szóban forgó vegyületek gátoljak a vérlemezkék és másfajta vérsejtek aktiválódását, továbbá gátolják a hörgők és a véredények sima izomzatúnak szűkülését, valamint a kontraktilla tulajdonságokkal biró mesangiumsejtek és az ehhez hasonló sejtek összehúzódását.

Ezen hatások folytán az említett vegyületek értékes gyógyszerek az olyan kardiovaszkulária (szív- és érrendszeri) megbetegedések kezelésére* mint amilyen például az akut szívás agyinfarktus, az agyi és a koszorusér-lschemia, a migrén* a perifériális artériák elzáródása miatti betegségek* valamint a vénás és az artériás trombózisok. Túlmenően ezeken korai alkalmazásukkal sokkos állapotban levő betegeknél a szervkárosodésok létrejöttét előnyösen befolyásolni lehet velük* és alkalmasak még a trombociták és a fehérvérsejtek kicsapódásának megakadályozására is, testen kívüli vérkeringéses beavatkozásoknál* valamint müvesekezeléseknél. Trombo• ·

- 5 cltakoncentrátumokhoz történő hozzátételük stabilizálja a vérlemezkéket és ezzel a konzervkészitmények raktározhatóságát növelni lehet·

Minthogy a tromboxán a tüdőasztma (asthma bronohiale) esetén a gyulladásos reakciók, mediátora, ezen tromboxán-receptor-blokkolók alkalmazásával mindenekelőtt a krónikus asztmára jellemző hlperreaktivitást gyengíteni lehet, vagy azt akár teljesen meg lehet szüntetni.

Az uj tromboxán-receptor-blokkolók továbbá protektlven hatásosak gyomorhurútnál (gastritis) és fekélybetegségekre való hajlam esetén, ezért a nevezett betegségek kiujulásának megelőzésére alkalmazhatók. Kísérletes akut hasnyálmirigy-gyulladás (pankreatitis) modellen tromboxán-antagonleta alkalmazásával a kórlefolyást előnyösen befolyásolni lehe tett. így várni lehet, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladáa — legalábbis a betegség bizonyos formái — prognózisát emberen is javítani lehet majd az ilyen tromboxán-antagoniaták alkalmazása által.

Mindezeken túlmenően az uj vegyületek lehetővé teszik a koleszterinbe történő aoetátbeépülés gátlását és igy az olyan zsíranyagcsere-megbetegedések kezelésére is alkalmasak, melyek fokozott mértékű koleszterinszintézissel járnak együtt. Különösen ki kell hangsúlyoznánk, hogy ezen vegyületeknek magas szérumkoleszterin-értékek esetén van kifejezett antl • « · · «·«· ·· • · « · * · · « · ··· · · · · >4 4 · · » atherogén hatásuk, ami különösen a köszörűsetekben és as aortában történd plakk-képződés csökkenésében mutatkozik meg.

Mivel a cukorbetegség fokozott mértékű tromboxánképződéseel jár, ezen tromboxán-antagonlsták hosszan tartó alkalmazásával a vesék és a szemek véredényeinek jellegzetes kései károsodását, illetve ezek kialakulását lassítani vagy éppen meggátolni lehet.

Immunológiai vagy nem immunológiai okora visszavezethető vesemegbetegedéseknél sok esetben fokozott tromboxán B 2 kiválasztást észleltek a vizeletben. Ilyen betegségek például a glomerulonephritis, a heveny veseelégtelenség, a transzplantátum kilökődése és a nephrotoxikus (vesére nézve káros) anyagok által okozott vesekárosodás· A nevezett betegségeknél az uj tromboxán-antagonistákkal történő beavatkozás sikert Ígér a vesefunkció megtartása tekintetében.

Minthogy daganatsejtöknél megnövekedett tromboxánszintézist mutattak ki és ezzel egyidejűleg ezen sejtek proliferációját tromboxán-antagonisták adagolásával gátolni lehetett, ezen szerek az adjuváns terápiában hatásosak.

Patológiás terhességi eseteknél a prosztaglandinok egyensúlyának zavarát oki tényezőnek tartják. Ezért lehetséges a tromboxán- és a PGF 2a-receptorok blokádjával különös* ·

- 7 képpen as idő előtti szülőtevékenységet megszakítani és

Így terhességi gesztózis, illetőleg eklampszia esetén ezen ₍á» folyamatoknak kedvezőbb lefolyást lehet elérni. Emellett Aég a prosztaglandinok által okozott fájdalmas menstruációs zavarok tüneteit, valamint a menstruációt megelőző szindrómákat is gyógykezelni lehet.

Árucsoport meghatározás alatt — akár egymagában, akár alkillánccal vagy alkenillánccal összeköttetésben — minden esetben 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportokat, igy különösen fenilcsoportot, bifenilGsoportot, naftilceoportot vagy fluorenilcsoportot kell érteni. Ezek az árilesöpör tok az összes lehetséges helyzetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek, mimellett helyettesítőként a halogénatomok· az 1-6 szénatomos alkllcsoportok, az 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, továbbá a trifluor-metil-caoport vagy a cianidcsoport jön tekintetbe. Előnyős arilcsoport a fenilcsoport, amely halogénatommal — előnyösen klór- és brómatommal — továbbá metoxicsoporttal, metilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve.

Az aril-, az aralkil- és az aralkenilcsoportok alkilvagy alkoxi-helyettesltői közül az 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok előnyösek, igy különösen a metil-, az etil-, az izobutil- és a terc-butil-csoport, valamint a metexlesöpört.

« · · ·· «··· ·* •« « ·· · · · » • « 9 999 · ·*<

• · · ♦ · · ·

R¹ aralkilcsoportként olyanok jönnek szóba, melyek 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilénrészt tartalmaznak. Az R¹ aralkilcsoportok előnyös képviselői a fenetilcsoport és a 4-klór-fenetil-caoport.

R^ aralkenilcsoportok alatt olyanokat kell érteni, melyek alkenilénrésze 2-3 szénatomot tartalmaz· Szék közül előnyös a sztirilcsoport és a 4-klór-sztiril-csoport,

Halogénatom alatt valamennyi esetben a fluoratomot· a klóratomot és a brómatomot éx^ök.

R alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncu,

1-16 szénatomot tartalmazó csoportok jönnek tekintetbe, esek közül előnyös a metilceoport és az oktilcsoport.

Az acilosoportot jelentő R helyettesitőket 2-16 szénatomos alifás karbonsavakból, továbbá aralifás és aromás karbonsavakból lehet levezetni. Előnyös acilcsoportok a következők t acetilcsoport, izobutiroilcsoport, cinnamoilcso^ort, benzoilcsoport, 4-klór-bensoil-csoport és 4-amlno-benzoll- csoport, valamint az n-oktanoil- és az n-hexadekanoilcsoport.

Az R? és R* rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elégasó szénláncuak lehetnek és 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, miméllett a metilcsoport és az etilcsoport előnyös.

n értéke előnyösen ι 2 • ·· ·· ··· • · · · · · • * « ··· · ··· ι · 4 · · · · ·

- 9 I* θ

R^? előnyösen hidrogénatom, vagy pedig as 8 helyettesítővel együtt 5 v&gy * 8»énatomos alkilénláncot alkot* vagyis egy 5- vagy 6-tagu gyűrűről van εζό, amely egy nitrogénét omot tartalmas· Előnyösek as >-tagu gyűrűt tartalmasé vegyületek·

R⁶ előnyös jelentése hidrogénatom* vagy valamilyen

1-4 ssénatomos alkilláncot képvisel, amely végállásu szénatomján adott esetben helyettesítve van· Előnyös helyettesitőként as alábbiakat nevessük meg ι

Karboxilceoport, amino-karbonil-osoport* dl-( 1-6 ssénatomos)-alkil-amino-karbonil-csoport· 4-azubsztituált piperazin -l-il-karbonll-csoport (a 4-helysetben levő szubsztltuens bensilcsoport vagy 4-klór-benzil-csoport lehet ), 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-Gsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport* 6-14 ezénatomos aril-( 1-4 szénatomos)-alkil-tio-csoport* fenil-tio-csoport* hidroxilcsoport, fenilcsoport és 4-imidasolil-csoport* mimellett a felsorolt asubssituensekben adott esetben jelen levő fenilgyürük még 1-2 halogén a tómmal (előnyösen klóratommal) helyettesítve is lehetnek·

A különösen előnyös helyettesitők az alábbiak t karboxilcsoport* amino-karbonil-csoport* díetil-amino-karbonil-csoport, 4-benzil-, illetve 4-(4-klór-benzil)-piperasin-l-il-karbonil-osoport, metoxi-karbonil-csoport* etoxi* ·· «« ♦··· ·♦ «·« · · · ♦ · « · « ··♦ · ··· • a · · · · ·

- 10 -karbonil-osoport. metil-tio-csoport, benzil-, illetve (4-klor-Denzil)-tio-ceoport, fenil-, illetve (4-klór-fenil)-tio-caoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport éa 4-imidasolilGsoport·

As -N -CH-űúOH általános képletü osoportokban levő

B⁵ R⁶ c g

PE éa R helyettesítők tekintetében különösen ások elönyöaek, melyekben esen ír és R jelentésével egy esszenciális aminősav struktúrája alakul ki, beleértve as össsea lehetséges isomereket és esek elegyeit is·

As aminossvakhoz különösen as alábbiakat soroljuk t alanin, arginln, aasparagin, aszparaginaav, cisztáin, cisstin, glutamin, glutaminsav, glicin, hisztiáin, izoleuain, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin. treonln, triptofán, tlrosin, valin, homociaztein, homoszerin, hidroxi-lizin, hidroxi-prolin, ornitin, szarkozin, norvaiin, éa 2-amino-vajaav·

Az (X) általános képletü karbonsavak észterei közül az egyértékü rövidszénláncú alkoholokkal ( igy például metanollal vagy etanollal), vagy pedig a több értékű alkoholokkal ( mint például glicerinnel) képezett észterek jönnek szóba, de ide tartoznak még az olyan alkoholokkal képesett és terek is, melyek még további funkciós csoportokat tartalmaznak, mint például az etanol-amin.

• · ···· ·· • * * » ··« · ··· • · • ·· • 9 • · ·

Az (I) általános képletü karbonsavak amidjálként azok oltalmát igényeljük, melyek aminkomponenae például ammónia, valamilyen rövidszéniáncú dlalkil-amin, igy például dietll-amin» vagy valamilyen hidroxi-alkil-amin, igy például etanol-amin vagy dietanol-amin. További igényelt aminkomponensek még az alkil-, az aralkil- és az aril-piperazinok.

A találmány az (I) általános képletü vegyületek tiszta optikai izomerjelre (enantiomerek), valamint ezek ©legyeire (racemátok) is vonatkozik.

Különösen előnyös (X) általános képletü vegyületek azok, melyekben R^ fenilesöpörtot, illetve halogénatommal· metilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, R², R^ és R* hidrogénatom, n értéke * 2 és az -N -GH-COOH általános képletü csoport valamilyen '«i *6

R⁵ R⁶ esszenciális aminosav vagy ilyen sav valamelyik optikai izomer jének maradékát jelenti, illetőleg ilyen izomerek ©legyéből álló maradékot jelent, mimellett a szulfonil-amino-alkil-csoport előnyösen méta- helyzetben áll a fenoxi-alki1-karbonil-amido-csoporthoz képest.

Az (I) általános képletü fenoxl-karbonsav-amidok előállítására jellemző, hogy

a) valamely (IX) általános képletü amint, melyben jeleatéee és a értéke a fentiekben megadott, adott esetben aa aminocsoport· illetőleg a hldroxilcsoport átmeneti jellegű megvédése közben, Önmagában véve ismert módon és tetszőleges sorrendben egy (III) általános képletü szulf onsawal — a (III) általános képletben R^ jelentése a fentiekben megadott — illetve ennek valamilyen származékával és egy adott esetben optikailag aktív formájában levő (IV) általános képletü vegyülettel vagy ennek valamilyen származékával — a (IV) általános képletben és R^41, jelentése a fentiekben megadott, X valamilyen reakcióképes csoport és Y egy -OOUR általános képletü csoportot képvisel, vagy Y egy savamldcsoport — reagáltatunk (mimellett R hidrogénatom vagy egy fémion-ekvivalens, illetve rövidszénláncú alkilcsoport, aralkilcsoport vagy szIliicsoport)· Y azonban jelenthet egy olyan csoportot is, amelyet as elvégzett kondenzációt követő7 en alakítunk át savamidcaoporttá vagy -COUR általános képletü csoporttá, ami után adott esetben bizonyos R helyettesitőket önmagában véve ismert módon másféle R? helyettesítővé, illetve a fentiek szerint kapott vegyületeket fartnakológlailag ártalmatlan sóikká alakítjuk át.

A találmány szerinti fenti eljárást célszerűen két lépcsőben valósítjuk meg· A (II) általános képletü vegyületek kondenzációs reakcióját egyfelől a (III) általános képletü szulfonssvakkal vagy ezek származékaival, illetve másfelől a (IV) általános képletü vegyületekKel előnyösen úgy valósítjuk ·· ·· ···· ·· * · · · · · · • · ··* · ··· • · · · · ·

- 13 meg, hogy előbb a (II) általános képletü vegyület két reakcióképes csoportja közül az egyiket valamilyen könnyen lehasitható védőcsoporttel megvédjük (blokkoljuk), majd az igy kapott vsgyületst reagáltatjuk egy (III) általános képletü szulfoneavval vagy ennek valamilyen származékával* illetőleg egy (IV) általános képletü vegyülettel ι ezután a védőcsoportot lehasltjuk éa ezt követően azt a reakcióképes köztiterméket reagáltatjuk a még nem alkalmazott (IV), illetőleg (III) általános képletü vegyülettel. Előnyösen egy olyan reakcióutat követünk, hogy aminocsoportján védett (II) általános képletü vegyületet (vagyis egy (V) általános képletü vegyületet) előbb egy (IV) általános képletü vegyülőttel reakcióba viszünk és a védőcsoport lehaeitása után valóaltjuk meg a (III) általános képletü szulfonsavval vagy származékával történő reakciót.

Az eddig említett általános képletekben R², η, X, r\ R⁴, R^, R⁶ éa I jelentése a korábbiakban már megadott, mig Z aminocsoport védésére alkalmas csoportot képvisel. A (IV) általános képletü köztitermék előállítását több részfolyamattal is meg lehet valósítani, nevezetesen t előbb egy (V) általános képletü vegyületet reagáltatunk egy olyan (IX) általános képletü karbonsavval, melynek karboxilfunkciója célszerűen származék kialakításával védett formában van. As igy kapott (X) általános képletü fenoxi-alkll-karbonsavat ( a karboxilcsoportot védő csoport adott esetben végeett ·· ·♦ ♦·«< ·· • · · · · · · « · ··· · ··· • * · · · · ·· «

- 14 előzetes lehasitás/után) mármost egy (XI) általános képletü aminnal, vagy ilyen amin sójával kondenzáljuk, melyek adott esetben optikailag aktiv aminok vagy aók is lehetnek· A reakcióhoz a szabad karbonsav helyett célszerűen annak valamilyen reakcióképes származékát használjak, Azután a kapott (VI) általános képletü vegyületről az aminocsoport védőcsoportját a már leírt módon lehasltjuk és ezt követően reagáltat juk egy (III) általános képletü azalfonsavval.

X 0

Abban az esetben» ha R·⁷ és R egy-egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent» a (X) általános képletü fenoxi-alkil-karbonsavakat úgy is előállíthatjuk» hogy egy (V) általános képletü fenolt valamilyen alifás ketonból» továbbá kloroformból, valamint egy alkálifém-hidroxidból álló eleggyel reagáltatunk. Azt az eljáráaváltozatot előnyösen fenoxi-izovajsav-származékok előállítására alkalmazzuk. A szóban forgó eljárás akkor is alkalmazható» ha X helyén már egy r! - 80^- általános képletü csoport van.

b) Sgy további lehetőség az (I) általános képletü vegyülitek, továbbá sóik» észtereik és amidjaik előállítására abból áll» hogy egy (XII) általános képletü szulfonamidot adott esetben optikailag aktiv formában levő (XIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk» majd az így keletkezett (Vili) általános képletü vegyület X csoportját adott esetben karboxilfunkcióvá vagy valamilyen másféle kivánt funkcióvá átalakítjuk.

Abban az esetben, ha R² valamilyen acllcsoportot jelent, előnyös módon szó lehet egy olyan (I) általános képletü ter2 a ék utólagos acilezéséről, amelyben R hidrogénatom és melynek karboxllfunkciója észterezve van. Acilezőszerként a karbonsavak reakcióképes származékai, előnyös módon a savki oridők jönnek tekintetbe·

A (III) általános képletü szulfonsavak reakclóképes származékaiként különösen ezek halogenidjei és észterei jönnek szóba. A savhalogenidek (II), illetve (VII) általános képletü vegyületekkel történő reagáltatását célszerűen valamilyen savmegkötőszer hozzáadása mellett folytatjuk le, Ilyenek például az alkálifém-acetátujíC, a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-karbonát, a nátrium-foszfát, a kalcium-oxid, a kalcium-karbonát vagy a magnézium-karbonát, azt a feladatot azonban szerves bázisok, mint például piridin vagy trietil-amin is átvehetik, mimellett inért oldószerként például éter, benzol, metilén-diklorid, dioxán vagy a tercier amin feleslege szolgál. Szervetlen savmegkötőszer alkalmazása esetén reakcióközegként például vizet, vizes etanolt, vagy vizes dioxánt alkalmazunk.

A (II) általános képletü vegyületeknek (IV) általános képletü vegyületekkel végzett reagáitatásakor előny anek bizonyult, ha előbb a (II) általános képletü vegyület aminocsoport ját védett aminocsoporttá alakítjuk át, amire különösen alkalmasak a peptidkémiából ismert és például hidro16 génezéssal könnyen eltávolítható csoportok, mint pl. a benzil-oxi-karbonil-csoport. Megfelelő védőcsoporto& még ások is — ilyen például a ftálimido-csoport — melyek a (IV) és az (V) általános képletü vegyületek közötti kondenzációs reakció után ismert módon hidroxil-aminnal könnyen lehasithatók. Erről a lehasitásról azonban alkalomadtán teljeses eltekinthetünk, ha megelőzően bevisszük az R^-SOg- csoportot. Reakcióképes (IV) és (XX), illetve (XIII) általános képletü vegyületek gyanánt különösen az olyanok jönnek tekintetbe, melyekben X valamilyen erős sav, mint például egy hidrogén-halogenid vagy valamilyen szulfonsav anionját jelenti. Ezen reakclCképes vegyületek reagálását igen előnyösen befolyásolhatjuk, ha as egyes reakciópartnereket sóik formájában [vagyis az (V) általános képletü vegyületet nátrium- vagy kálium-fenolát, mig a (XII) általános képletü vegyületet a szulfonamid nátrium- vagy káliumsója alakjában) alkalmazzuk. A (IV) és (IX), illetve s (XIII) általános képletü reakcióképes vegyületek reagáltatását az (V), illetve (XII) általános képletü vegyületek nátrium- vagy káliumsóival valamilyen oldószerben és előnyösen melegen valósítjuk meg. Oldószerként például a toluolt, a aetil-etil-ketont, a dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot említjük meg.

A (X) általános képletü karbonsavaknak (XI) általános képletü aminokkal végzett reagáItatásánál célszerűnek mutatkozott, ha a karbonsavat valamilyen reakcióképes származéka ·· ·«· «« « · · · • · ♦ ··· · <··

A ······*

- 17 formájában alkalmazzuk. Ilyen származékként a savhalogenidek, a savanhidridek, a savimidazolidok, a Karbonsavból és valamilyen klór-hangyasav-éssterből képezett vegyes anhidridek* továbbá az aktív észterek* mint például a nitro-fenil-észterek* továbbá a hidroxi-ftálimid- vagy a hidroxi-szukoinimid-éezterek jönnek szóba. Előnyös és kedvező as Is* ha a (X) általános képletü szabad karbonsav és a (XI) általános képletü aminkomponens közötti kondenzációs reakciót valamilyen vizlehasitósser* igy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valósítjuk meg. Az aminkomponens saviunKciója sok esetben só formájában lehet* de gyakran kedvezőbbnek bizonyult egy (XI) általános képletü észterezett amino-karbonsavból kiindulni* mely esetben különösen előnyösnek bizonyult a trlalkll-szllil-észterek alkalmasása. Esen trlalkll-szllil-észterek előállításánál adott esetben egyidejűleg az aminocsoport is szililesődik* vagyis N-triaikll-szllil-aminosav-trialkll-szilil-észtereket kapunk. Ezeket ugyanúgy lehet kondenzálni a (X) általános képletü aktivált Karbonsavakkal* mint a nitrogénatomon nem szililezett aminosav-észterekét · Az aminosavak vagy észtereik aminocsoportJa adott esetben még só formájában is reakcióba vihető. Uldószerként a következők jönnek tekintetbe t vízből és alkoholból álló elegyek (például a (X) általános képletü karbonsavak hldroxl-szukcinimid-észtereinak (XI) általános képletü aminosavak nátriumsóival ( ϊ - -CüuNa) végzett reagáltatásához] i továbbá · metilén-diklorld* a tetrahidrofurán* a dimetil-formamid és • ·· 99 ♦ ··· ♦· ···««· · · ·

9» · ··· · ··· • « · ♦ · · ·

- 18 —- mérsékelt oldhatóság esetén — a dimetil-ssulfoxid·

c) Az (I) általános képletü vegyületeket úgy is megkaphatjuk* ha (XIV) általános képletü vegyületeket vagy ezek reakcióképes származékait, ahol r\ R², * B^ és n jelenté- se a korábbiakban már megadott, valamilyen (XI) általános képletü aminosavval reagáltatjuk·

A (XIV) általános képletü vegyületek részben le vannak Írva a DE-OS 5& 10 645, valamint a DJ-OS 28 09 577 ssámu Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatall iratokban* illetőleg azokat az említett szakirodalomban ismertetett eljárásokkal elő lehet állítani·

A (XIV) általános képletü vegyületek előnyös reakcióképes származékai a savhalogenidek, a savimidazolidok és a vegyes anhidridek· A savklorldokat a szabad savakból kiindulva a szokásos módon* vagyis pl. kén-dlklorid-oxiddal (tionilklóráddal) végzett reagáltatással állítjuk elő·

A (VIII) általános képletü vegyületeknek (XII) általános képletü szulfonamidokból (XIII) általános képletü vegyületekkel történő alkilezéssel történő előállításához előnyösen olyan (XIII) általános képletü vegyületeket alkalmazunk* melyekben X egy halogénatomot· vagyis klór- vagy brómatomot képvisel· Előnyös egy olyan módszer* hogy két mól (XII) általános képlet» szulfonamldot egy mól nátrium-alkoholát-oldattal szárasra párolunk* majd az igy kapott elegyet egy mól (XIII) általános képletü alkil-halogenid lel reagáltatjuk· Ilyen módon messzemenően el tudjuk kerülni a dialkilezett szulfonamidok keletkezését.

Az olyan (VIII) általános képletü vegyület, ahol R²· H* adott esetben végzett utólagos N-alkilezését ismert módszerekkel lehet elvégezni. A nevezett vegyületet előnyösen valamilyen alkil-halogeniddel vagy diaikil-szulfáttal reagáltatjuk egy savmegkötőszer· igy például kálium-karbonát jelenlétében.

Valamilyen (VIII) általános képletü szulfonamidba (ahol R² - H) olyan reakciókörülmények között viszünk be egy K² acilcsoportot» mint amilyenek aminek acilezésére szokásosak· Nevezetesen I valamilyen aktív karbonsavszármazékkal, például savhalogeniddel, vegyes anhidriddel vagy aktív észterrel végzett reagáltatással· amit inért oldószerben és bázisok jelenlétében folytattunk le. Inért oldószerként például a metilén-diklorid» a benzol· a dimetil-formamid és hasonlók jönnek tekintetbe.

A (VIII) általános képletben levő Ϊ szubsztituensként· amely -CUUR? általános képletü csoporttá átalakítható csoportot jelent· példának okáért a nitrilcsoport· a karbaldehidcsoport» a hidroxi-metil-csoport, az amino-metil-csoport és a formilcsoport jön tekintetbe·

Az R szubsztituensnek a kondenzációs reakciót követően

- 20 adott esetben végzett átalakítása például egy karbonsav-észter ( R? · alkilcsoport ) elszappanositása lehet a megfelelő karbonsavvá ( R? H)· Ezt ásványi savakkal vagy alkálifém-hidroxidokkal, illetve alkáliföldfém-hidroxidokkal végezzük valamilyen poláros Oldószerben, igy péládul vízben, vizes metanolban, vizes etanolban vagy vizes dioxánban, jégfürdő-hőmérsékleten vagy 40 °G-ig terjedő hőmérsékleten· A mindenkori körülményeket a molekulában levő amidkötés elszappanosítási sajátságaihoz igazítjuk hozzá·

Lehetséges azonban a fordított irányú reakció is, amennyiben karbonsavakat (. R - H) a szokásos módon észte7 rezünk vagy egy bizonyos R-nek megfelelő észtert átésztere7 zéssel egy másik R-et tartalmazó észterré alakítunk át· A karbonsavak észterezését célszerűen valamilyen savas katalizátor, igy például hidrogén-klorid, kénzav, p-toluolszulfoneav vagy egy erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében folytatjuk le. az átéssteresési reakciók ezzel szemben mérsékelt mennyiségű bázisos anyag· igy például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy egy alkálifém-alkoholét hozzátételét kívánják meg· A karboxilcsoport észterezésére, illetőleg az átészterezésre elvileg minden alkohol alkalmas. Előnyösek mégis a rövidszénláncú egyértékű alkoholok ι igy a metanol, az etanol vagy a propanol, továbbá a többértékü alkoholok! például a glicerin, valamint az egyéb funkcionális csoporttal is rendelkező alkoholok! igy az etanol-amin vagy a glicerin-éterei.

- 21 A találmány szerinti (I) általános képletü karbonsavakból levezethető amidokát előnyösen önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő ezen karbonsavakból vagy reakcióképes származóKaikból ( igy például karbonsav-halogenidekből, -észterekből, -azidokból, -anhidridekből vagy vegyes anhidridekből) aminokKal végzett reakció utján. Aminkomponens ként például az ammónia, az alkil-aminok, a dialkil-amlnok, továbbá as amino-alkokolok, igy például az etanol-amin és a 2-amino-propanol jön szóba. Még további értékes aminkomponensek az alkil-piperazinok, az aralkil-piperazinok és az aril-piperazinok, mint pl. a benzil-piperazin.

Farmakológia! szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves bázisokkal, mint például nátrium-hidroxlddal, káxium-hidroxiddal, kalcium-hidroxlddal, ammónium-hidroxiídal, metil-glükaminnal, morfölinnal vagy etanol-aminnal képezett sók előállítása céljából a karbonsavakat a megfelelő bázisokkal lehet reagáltatni és még a karbonsavakból alkalmas alkálifém-karbonátokkal vagy -hidrogén-karbonátokkal készített keverékek is szóba jöhetnek.

Az (I) általános képletü vegyületek tiszta enantloaerJeihez vagy racemáthasitási művelettel jutunk (optikailag aktív bázisokkal történő sóképzésen át), vagy pedig olymódon, hogy az a) - c) eljárások szerinti szintézisek során esetenként az optikailag tiszta aminosavakat alkalmazzuk.

- 22 Gyógyszerkészítmények előállítása végett az (I) általános képletü vegyületeket önmagában véve ismert módon erre alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, aromaanyagokkal, Ízanyagokkal és festékekkel összekeverjük és például tablettákká vagy drazsékká formulázzuk, illetve megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy valamilyen olajban, igy pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.

Az (X) általános képletü anyagokat folyékony vagy szilárd kiszerelési formában orális vagy parenterális utón lehet alkalmazni. Injekciók közegeként előnyösen vizet alkalmazunk* ami az injekciós oldatokhoz szokásos stabilizálószereket, oldásközvetitőket és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen hozzátétanyagok például a tartarát-vagy a borátpuffer, az etanol, a dlmetil-azulfoxld, a komplexképzők ( igy az etilén-diamin-tetraecetsav)* továbbá a viszkozitás szabályozására bizonyos nagymolekuláju polimerek ( így a folyékony polietilénoxid), valamint a szorbitánanhidridek polletilén-származékai.

Szilárd hordozóanyagok például a keményitőféleségek, a laktóz, a mannit, a metilcellulóz* a talkum* a nagydiszperzltásu kovasav* a magasabb molekulasulyu zsírsavak ( igy a sztearinsav), a zselatin, az agar-agar, a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, az állati vagy növényi zsírok* továbbá a nagy molekulasulyu szilárd polimerek ( igy a polietllénglikolok)· Az orális alkalmazásra megfelelő készítmények

2?

kivánt esetben még iz&nyagokat és édesítőszereket is tartalmazhatnak·

Az alkalmazott dózis függ a befogadó szervezet életkorától» egészségi állapotától és testsúlyától» a betegség kiterjedésétől» az adott esetben egyidejűleg végzett továboi kezelésektől» a kezelések gyakoriságától és az elérni kivánt hatástól· Az aktiv vegyület napi dózisa szokásosan ü»l -50 ag/tskg* Rendes körülmények között naponta egy vagy több alkalommal beadott ü,5 - 40» előnyösen 1,0 - 2U mg/kg/nap a kivánt eredmény eléréséhez hatásosnak bizonyult.

A példákban név szerint említett (I) általános képletü vegyületeken, valamint ezek észterein» amidjain és sóin túlmenően a találmány értelmében előnyösek még az alábbi vegyttletak 1

1· N-[3-[2-(fenil-szulf onil-amino)-etil]-fenoxi-acetil]-glicin,

2. N-(2-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)- etil]-fenoxi-acetil]-alanin,

3· M-(3-(2-(4-metil-fenil-ssulfonil-amino)-etil]-fenoxi-aoeti1]-alanin»

4. 1-(3-(2-(3- illetve 4-trifluor-metil-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-aoetil]-2-amino-vajsav » • ·

- 24 5· Ν-[3-(2-(4-klór-fönil-szulfonll-amino)-etil]-fenil-acetil]-alanlű-(4-benzil-piperazid),

6, N-[5-[2-(4-metoxl-fenil-azalfonil-amino)-etil]-fenoxi-

-aceti1]-alanin-eti1-észter,

7. N-(5-[2-(2,4- illetve 2,5-<iiklór-fenil-szulfonil-amino^-etil]-fenoxi-acetil]-alanin,

8· N-( 4-(2-( 5,5-dlKlór-fenil-8Zulfonil-aJniiio)-ötil)-feűOXÍ-aceti1-L-alanln,

9. N—[4-(2-( 4-trifluor-jaetil-fenil-szulf onil-aíaino)-etil]-f enoxi-acetil-L-alanin, lü. N-[4-(2-(4-klór-fenil-8Zulfonil-amino)-etilJ-fenoxi-acet i1-L-szerin,

11. N-[ 4-(2-( 4-trifluor-metil-fenil-BZulfonil-amino)-etil]-fenoxl-acetll-L-sserin,

12. N-[4-[2-(4-metil-fenil-8zalfonil-a(nino)-etil]-fenoxi-acetil-glicin.

AZ alábbiakban következő példák a találmány szerinti vegyületek szintézisére használható számos eljárásváltozat közül csak néhányat mutatnak be. Ezek azonban semmiféle korlátosáét nem jelentenek a találmányi gondolatra nézve.

l.r.jdAáa

N-(3-[2-(4-Klór-fenll-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil]-glicin

a) ?-[2-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil-klorid g (81 mmól) 3-(2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav, 23,5 »1 (0,32 mól) kén-diklorld-cxid (tionllklorid)· valamint 3 csepp M elegyét két órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kén-diklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesatillaÍjuk. A maradékot abszolút éterben oldjuk és aktív szénnel derítjük. Az oldat bepárlása után lassan átkrlstályosodó olajat kapunk, amit izohexánnal keverünk, majd leszivatjuk és szárítjuk. A kitermelés 26,9 g (az elméletinek 94 ,ύ-a) és a vegyület olvadáspontja ι 75 - 77 °ü.

b) Óim szerinti vegyület ml 2N nátrium-hidroxld-oldatban levő 0,8 g ( 10 mmól) jéghideg glicinoldathoz lassú ütemben hozzácsepegtetünk 3,52 g a) pont szerint kapott savkloridot 40 ml metilén-dikloridban oldva, majd az elegyet két óra hosszat 0 °0 hőmérsékleten utánraágálni hagyjuk. Ezután híg sósavval megsavanyitjuk és a gyengén savas fázist etil-acetáttal kirázzuk. Ezt követően a szerves fázist két ízben IN sósavval extraháljuk, majd viszel mossuk éa nátrium-szulfáttal szárítjuk· Bepárlás utján nyers terméket kapunk, melyet nltro-metériből átkristályosltunk· A kitermelés 2,7 g ( az elméleti kitermelés 63 >-a) és a vegyület olvadáspontja ι 134 - 135 °C ♦

M-[3-(2-(4-Bróm-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ace til]-L-alan in

a) N-Trimetll-szilll-L-alanin-trimetil-szilil-észter

120 ml abszolút metilén-dlkloriában felszuazpendálunk

7,12 g (80 mmól) L-alanint, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 20,8 ml trimetil-klór-szllánt csepegtetünk és az elegyet rövid ideig a vlsssafolyatási hőmérsékletre melegítjük, amikor is tiszta oldat keletkezik· Ezt követően enyhe hűtés és keverés közben 22,4 ml trletil-amint csepegtetünk az elegyhez olyan sebességgel, hogy az ne forrjon túl hevesen. Ezt követően a lombik tartalmát — ami egy sűrűn folyó ssuszpenzió — 5 percig a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, majd lehűtjük, nyomás alatti szűrőberendezésen keresztül szűrjük és vízmentes metllén-dikloriddal utánamossuk· A terméket nitrogénáramban szárítjuk és nyers állapont bán vetjük alá a további feldolgozásnak· ····*· .

· ’’ ’··:

b) Cim szerinti vegyület ®1 abszolút THf-ben feloldunk 9,2tí g (20 mmól)

5-[ 2-( 4-bróm-f enil-szulf onil-ainino)-eti1] -f enuxi-acetil-imidazolt és ehhez az oldathoz -5 °C hőmérsékleten és nedvesség kizárása közben hozzáadagolunk 5»lá g (22 mmól) a) pont szerint kapott trimetil-szilil-vegyületet· Ezután 5 őre leforgása alatt az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a THF-et vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2N sósavval szobahőmérsékleten keverjük, majd, többször metilén-dikloriddal extraháljuk· Az egyesített szerves fázisokat sóképzésre elegendő mennyiségű 2N nátrium-hicLrogén-karbonát-oldattal extrádé Íjuk, majd az extraktumot megsavanyltjuk· A kivált terméket leszivatjux, szárítjuk és nitro-motánból átkristályositjuk. A kitermelés 6,2 g ( az elméletinek 60 >»a) és a vegyület olvadáspontjai 191 - 192 °C.

N-[?-L2-(4-Klór-fenil-azulfonil-amino)-et 11]-fenoxi-acet11]-L-alanin

a) N-[J-[2-(Banzil-oxl-karbonil-am ino)-etil]-fenoxi-acet11]-ü-alanin

5*0 g (15,8 mmól) 5-[2-4)enzil-axl-karbonii-amino)-etll]-fenaxi-ecetsav 25 ml abszolút ŰuiSU-val készített és *

• · »· • · · . : .·· • : -:. ·. ·♦:' ·♦ ·· ··

- 28 40 °C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 2»56 g (15*8 mmól) karbonil-bisslmldazolt és az elegyet további 30 percen át 40 °C-on keverjük. Ezután 1,74 g (15*8 mmól) L-alanin-nátrium» ót adunk hozzá és három óra hosesat 60 °C-on tartjuk. Est követően az elegyet lehűtjük és belekeverjük jég és annyi sósav keverékébe, hogy ennek pH-értéke kb. 2 legyen. A kivált olajos anyagot metilén-dikloriddal extraháljuk. A metllén-dikioridős fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd viszel mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· Ilyen módon 5*21 g (az elméleti kitermelés 82 h-a) terméket kapunk színtelen olajos anyag formájában.

Alternatív eljárás a fenti vegyület előállítására :

22,0 g (81 mmól) 3-(2-(benzil-oxi-karbonil-aminc^-etll]-fenol»200 ml butánon és 33*5 £ igen finomra porított száras kálium-karbonát keverékét egy órán át a visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd ehhez 300 mg kálium-jodidot és 17,3 g (89,3 mmól) N-(2-klór-acetil)-L-alanin-ötil-észtert adunk és az elegyet 16 órán át a visszafolyatás! hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően leszivatjuk és a nucostortát” forró butanonnal utánamoesuk. Az egyesitet butanonos fázisokat bepároljuk, a kapott olajos maradékot metilén-dikloridba felvesszük, a netilén-dikloridos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív.

b) Cím szerinti vegyület

8,0 g (20 omól) fenti &) pont szerint kapott bensil-oxi-karbonil-vegyületet 75 ml metanol és 11,0 al 2N sósav keverékében, körülbelül 2 g 10 >-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 12 ára hosszat, 6 bar nyomás alatt szobahőmérsékleten hidrogénezünk, amíg a fenti elegy a szükséges mennyiségű hidrogént felveszi· Ezután a katalizátort kiszűrjük és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz — ami az N-(3-(2-aaino-etil)-fenoxi-acetil]-L-alanin nyers hidrokloridjából áll — 75 ml vizet és annyi 2N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, hogy a pü-érték 10 legyen. Ekkor keverés közben és 0 °0 hőmérsékleten kis részletekben 3,16 g 4-klór-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá és további hig nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével gondoskodunk arról, hogy a fenti pH · 10 értéket fenntartsuk. Ezt követően az elegyet 2 órán át 35 °C hőmérsékleten utánakeverjük· Ezután megsavanyitjuk, as anyagot leszivatjuk, szárítjuk és nitro-metánből átkristályosltjuk. A kitermelés 4,7 g ( az elméletinek 71 -«-a). A vegyület olvadáspontjai 175- 177 °C.

N-[3-[2-(4-íCLór-fenil-szulf onll-amino)-etil]-fenox 1-aceti1]-L-alanin

a) N-[3-[2-(4-Klór-fenil-szulfonil-a*aino)-etilj-fenoxi-acet11]-L-alanln-eti1-észter ·♦·· ·· ·

- 50 2,2 g (14 mmól) L-alanin-etil-éazter-hidroklorid, 4,3 g trietil-amin és 100 al metilén-diklórid jéghideg keverékéhes lassú ütemben végzett keverés közben hozzácsepegtetünk 25 al metilén-dikloridban oldott 5,u g (14 mmól) 3-(2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil)-fenoxi-acetil-klorid oldatát· Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 0 °Q-on, majd további egy órán át 25 °C-on keverjük, ezt követően hig sósavval és vízzel kirázzuk, majd nátriwa-ezulfáttal szárítjuk és végül bepároljuk. A kitermelés 5*1 £ színtelen olajos anyag (az elméleti kitermelés 77 >-a).

b) Cím szerinti vegyület

2»8 g (6 mmól) a) pont szerint kapott észter, 25 ml etanol és 15 ml 2N nátrium-hidroxid-oldat keverékét 5 percig jégfördö-hőmérsékleten keverjük, majd 25 ml jeges vízzel hígítjuk és híg sósavval megsavanyitjuk. azután az anyagot leszivatjuk, szárítjuk és nitro-metánból átkristályosltjuk. A kitermelés 1,9 g (az elméletire számítva 72 ^-os), a vegyület olvadáspontja » 175 - 177 °C. A termék a 3· példa szerint kapott termékkel azonos·

N-(5-(2-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-etll]-fenoxi-acetil]-L-rnet1onin

8,0 g (20 mmól) 3-(2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-

·· ·

-31-etilj-fenoxl-eoetsavat feloldunk 35 al DMGU-ban és a °0 hőmérsékletű oldathoz keverés kőiben 3»5 g (20 autal) karbonil-blsslmidasolt adunk, amikor la hab képződik. Egy órán át 40 °C-on véglett keverés után ehhez 4,07 g (24 mmól) L-aetlonln-nátrlumsót adunk éa a reakcióélegyet 16 órán át 60 °0-on tartjuk. Est követően lehűtjük, majd jég éa sósav xeveréKére öntjük éa a kenőcsöaen kivált terméket etil-acetótba felvesszük. As etil-acetátos fázist nátrlum-karbonát-oldattál extraháljuk és ez utóbbit Ismét etll-acetáttal mossuk. Ezt követően a vizes fázist aegsavanyltjuk, az anyagot leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és nltro-metánból átkrlstályosltjuk. A kitermelés 8,3 g ( az elméletinek 77 %-a), az anyag olvadáspontja: 138 - 139 °C.

3-(2-( 4-Klór-fenil-szulfonll-amino)-etilj-fenoxl-eoetaavból kiindulva — analóg módon — még a következő vegyületeket állítjuk elő :

2. -L-hisztldln-nátrlumsóval >

M-[3-[2-(4-klór-fenil-szulfonll-amino)-etilj-fenoxi-acet11]-L-hisztldin-hidrokioridőt· Kitermelés 34 >-os, a vegyület olvadáspontja: lOu - 103 °C.

A jég-sósav keverékbe történő beleöntés után kivált olajos terméket ebben as esetben aoeton-éter (1:12 ) eleggyel eldörzsöljük, melynek hatására az olaj kris• ·

- 32 tályosodik. Ezután a kristályodat gyorsan leszivatjuk (higroszkóposl), majd foszfor-pentaoxid felett szárítjuk.

3. -L-2-amino-vajsav-nátriumaóval 1

8-(3-(2-( 4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil]-L-2-amino-vajsavat.

Kitermelés az elméletinek 61 ,β-a» olvadáspontt 147 - 150 °C (nltro-metán)·

4. -L-aszparagin-uátriumsóval 1

N-[3-(2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-feaoxi-acet11]-L-aszparagint·

Kitermelés az elméletinek 62 %>-a, olvadáspont 1 133 - 135 °C (nitro-metán).

5. -L-fenil-alanin-nátriumsóval 1

N-[3-(2-(4-klőr-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenox i-aoetil]-L-fenil-alanint.

Kitermelés az elméletinek 63 %-a, olvadáspont 1

158 - 159 °G (vizes etanol).

6. -L-prolin-nátriumsóval t

N-[3-t 2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acet11]-L-prolint·

Kitermelés az elméletinek 93 >-a, olvadáspont» 114 -116 °J (etil-acetát).

7· -L-szerin-nátriumsóval »

Ν-[3-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil]-L-aserint·

Kitermelés az elméletinek 4-9 -Λ-a, olvadáspont ι 146 -

- 148 °C (nitro-metán)·

8· -L-norvalin-nátriumsóval ι

N-[3-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenox i-acetllj-L-norvallnt·

Kitermelés az elméletinek 72 %-a, olvadáspont t 126 -

- 128 °C (nitro-metán).

N-(3-(2-(4-Klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenox1-acatil]-D-alanin

10, u g (27 mmól) 3-(2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-éti1J-fenoxi-ecetsavat feloldunk 3θ ^1 DM£O-ban és a 40 °C hőmérsékletű oldathoz hozzáadunk 4,38 g (27 mmól) karbonil-bissimidasolt. Ezután as elegyet 10 percig hagyjuk reagálni, majd 3,76 g (27 mmól) 4-nitro-fenolt adunk hozzá és további 10 percig keverjük· Ezt követően hozzáadunk 3,0 g (27 mmól) D-alanin-nátriumsót és az elegyet 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jég és sósav keverékébe belekeverjük. A kivált olajos anyagot etil-acetátba felvesszük, a szerves fázist viszel mos.··» ,·* ···« ..

^: ·* ί ··:. · ···.*

........ ..·

- 34 suk, nátrium-szulfáttal szárítjuk éa bepároljuk· A kapott olajos maradék izohexán hozzáadásának hatására kristályosodik. A kitermelés 8,0 g ( az elméletinek 67 L-a)» a vegyület olvadáspontja » 163 - 166 °0.

7» példa

A 6· példában leírtakkal analóg eljárással még az alábbi vegyületeket állítjuk elő t

4-(2-(fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavból és

a) L-alaninból az N-(4~(2-(fenil-ezulfonil-amino)-etil]-fenoxi-acetil]-L-alaűint, kitermelés az elméletinek 60 /u-a, olvadáspont t

164 - 165 °C |

b) D-alaninból az N-[4-(2-(fenil-szulfonil-amino)-eti1]-fenoxi-ace tilj-D-alanlnt, kitermelés az elméletinek 54 L-a, olvadáspont s

152 - 153 °C.

Claims (6)

1. SZABADALMI IGkNYPORTU&l

   X· As (I) általános képletü vegyületek» melyekben a szulfonil-amino-alkil-csopőrt a fenox i-alkil-karbonil-amido-caoporthoz képest orto-» méta- vagy paga-helyzetben van és ahol arll-, aralkil- vagy aralkenilcsoportot jelent, melyek arilrésze egy vagy több halogénétómmal, cianocsoporttal, alkilcsoporttal· trifluor-metil-ceoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet }

   R² hidrogénatom, alkilcsoport vagy acllcsoport ι és R⁴ azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot vagy valamilyen rövidszénláncú alkllcsoportot képvisel i n értéke ι 1-5 közötti szám ι továbbá ahol

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövid* szénláncu alkilcsoport, amely végállásu szénatomján adott esetben karboxilesöpörttál, amino-karbonil-caoporttal, alkoxl-karbonil-csoporttal, alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy imidasol-4-ll-csoporttal helyettesítve van és

   - 36 c 6 ír hidrogénatomot, vagy pedig R -tál együtt 3 vagy

   4 szénatomból álló alkilénláncot képvisel* továbbá ezen vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan sói· észterei és amidjai, valamint mindezek optikai izomerjei.
2. 2. Az 1· igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, melyekben R^ fenilosöpörtót, illetve halogénatommal, Betűcsoporttal, metoxicsoporttal vagy trifluor-metil-cs©porttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesi-

   2 x 4 tett fenilcsoportot jelent, R , R és R hidrogénatom, n értéke i 2 és az -K -OH-CuüH általános képletü csoport

   R⁵ R⁶ valamilyen esszenciális aminosav vagy ilyen sav valamelyik optikai izomerőének maradékát jelenti, illetőleg ilyen izomerek elegyéből álló maradékot jelent, mimellett a szulfonil-amino-alkil-csoport előnyösen meta-helvzetben áll a fenoxi-alxil-karbonil-amido-csoporthoz képest.
3. 3· Az 1· vagy a 2. igénypont szerinti vegyületek, melyekben az -N -CH-OüuH általános képletü csoport egy aminosav i nevezetesen a glicin, az alanin, a 2-amino-vajsav, a szerin, a metionin, az aszparagin, a fenil-alanln, a prolin vagy a norvalin maradékát jelenti.

   *

   - 37
4. 4. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek, továbbá farmakológiai szempontból ártalmatlan sóik, észtereik és amidjaik, valamint mindezek optikai izomerjelnek előállitására —- ebben a képletben a szulfonil-alkil-amino-csoport, a fenoxi-alkil-karbonil-amido-csoporthoz képest őrtο-, métavagy para-helvzet ben van és ahol aril-, aralkil- vagy aralkenllcsoportot jelent, melyek arilrésze egy vagy több halogénétómmal, cianocaoporttal, alkilcsoporttal, trifluor-metil-asoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet ι

   R hidrogénatom, alkilcsoport vagy acilceoport j és R⁴ azonos vagy eltérő jelentésű lehet és hidrogénatomot vagy valamilyen rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel ι n értéke ι 1 - 3 közötti szám ι továbbá ahol

   R jelentése hidrogénatom va^y 1-4 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport· amely végállásu szénatomján adott esetben karboxilcsoporttál, amino-karbonil-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttál, alkil-tlo-csoporttal, hidroxllcsoporttal, fenilesöpörttál vagy Imidezol-4-il-csoporttál helyettesítve van és

   C f.

   ír hidrogénatomot, vagy pedig R -tál együtt 3 vagy 4 • · ?····' ~·*ί

   ........ *..· ..· •zécatomból álló alkilénláncot képviaol — ássál Jellemezve, hog?

   a) valamely (II) általános képletü amint, melyben R² Jelentése és n értéke a fentiekben megadott, adott esetben as aminocsoport, illetőleg a hidroxilcsoport átmeneti jellegű megvédése kősben, önmagában véve ismert módon és tetszőleges sorrendben egy (III) általános képletü szulfonsavval — a (111) általános képletben R^ jelentése a fentiekben megadott — illetve ennek valamilyen származékával és egy adott esetben optikailag aktív formában levő (XV) általános képletü vegyülettel vagy ennek valamilyen származékával — a (IV) általános képletben R⁵, R⁴, R⁵ és R⁶ a már megadott jelentésű, míg X valamilyen reakcióképes csoportot és I egy -COOH képletü csoportot képvisel —· reagáltatunk t vagy

   b) valamely (XII) általános képletü szulfonamidot, melyben R^ és R² a fentiekben megadott jelentésű, egy (XIII) általános képletü vegyülettel, melyben r\ R⁴, r\ R⁶, X, n és Y ugyancsak a fentiekben megadott jelentésű, reagáltatunk ; vagy

   c) valamely (XIV) általános képletü vegyületet adott esetben optikailag aktív (XI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — mimellett a (XIV) általános képletben R¹, R², R⁵, R⁴ és n, illetőleg a (XI) általános képletben

   Ηθ ée Ϊ jelentés· a fentiekben már megadott — majd est követően a fenti eljárások bármelyikével kapott savat átalakítjuk fiziológiai szempontból ártalmatlan sóvá, észterré vagy amiddé, illetőleg egy kapott észtert va_uy amidet szabad savvá alakítjuk át, vagy pedig egy kapott racemátot enantiomerekre választjuk/hasitJuk szét.
5. 5· Gyógyszerkészítmény aszal Jellemezve, hogy a szokásos hordozóanyagok és segédanyagok mellett valamilyen 1·, 2. vagy 3.igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
6. 6. Az 1·, 2· vagy 3· igénypont bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére· rajz képlettel A bejelentő helyett a meghatalmazott ι