JPH04178398A

JPH04178398A - 新規ペプタイド化合物及びその用途

Info

Publication number: JPH04178398A
Application number: JP2164089A
Authority: JP
Inventors: Fumika Yamada; 文香山田; Tetsuyuki Saino; 哲之才野; Fuminori Abe; 史紀安部; Tetsuya Someno; 哲也染野; Tomio Takeuchi; 富雄竹内; Masaaki Ishizuka; 雅章石塚
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1992-06-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明の化合物は免疫増強作用を有し　医薬として期待
できるものである。

「従来の技術］従来からの免疫増強作用を有する化合物としてはベスタ
チン、タフトシン等が報告されている。

［本発明が解決しようとする課題］現在、免疫増強剤がいくつか開発されているが、さらに
特異性が高い新しい免疫増強剤が求められている。そこ
で本発明は、これら特異性が高い新しい免疫増強剤を提
供しようとするものである。

［課題を解決するための手段］本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、−数式％式％［］を示す。但しＷは水素原子、水酸基あるいは低級アルコ
牛シ基を示す。また、Ｙは存在しないかあるいは中性又
は塩基性アミノ酸のα−アミノ基及びカルボキシル基か
らそれぞれ水素またはヒドロキシ基を除去した残基を示
し、Ｚは塩基性アミノ酸のα−アミノ基から水素を除去
した残基を示す。コで表わされるテトラあるいはトリベ
ブタイド化合物及びそれらの薬理学的に許容される塩が
免疫増強作用を有することを見いだし、本発明を完成し
た。

一般式［１１のＸで示されるアミノ酸残基における立体
配置は（２Ｓ、３Ｒ）、　　（２Ｒ，３Ｒ）。

（２Ｓ、３　Ｓ）、　　又は（２Ｒ，３Ｓ）のいずれの
立体配置をとってもよいが、　（２Ｓ、３　Ｒ）が好ま
しい。また、本発明における低級アルコキシ基、として
は炭素数１〜４のアルコキシ基があげられ、好ましいも
のとしてはメトキシ基があげられる。

−数式［ＩｌにおけるＹで示されるアミノ酸の残基とし
ては、例えばアルギニン、リジン、ロイシンなどのアミ
ノ酸のα−アミノ基及びカルボキシル基からそれぞれ水
素及びヒドロキシ基を除去した基などが好ましい。

一般式［１］におけるＺて示されるアミノ酸の残基とし
ては、例えばアルギニノまたはリジンなとのアミノ酸の
α−アミノ基から、水素を除去した基が好ましい。

一般式［Ｉｌで表わされる化合物は酸と塩を形成するが
、塩を形成するための酸としては非毒性の物であれば無
機酸、有機酸のいずれでもよい。

無機酸としては特に制限はないが塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等が好ましい。有機酸も特に制限かないが酢酸、プ
ロピオン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸
、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、ペンセンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、プロパンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等が好ましい。

本発明書中のアミノ酸残基、保護基及び保護基を含むア
ミノ酸残基の略号は以下の通りである。

アミノ酸残基Ｌｅｕ：　　ロイノンＬｙｓ：　　リジンＰｒｏニブロリンＡｒｇ：　アルギニンＡＨＰＡ：　　３−アミノ−２−ヒドロ牛シー４−フェ
ニルブタン酸ＡＨＰＡ　（ｐ−ＯＨ）＋　　３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−ｐ−ヒドロ牛／フェニルブタン酸ＡＨＰＡ　
　（ｐ−ＯＭｅ）：　　３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−ｐ−メトキシフェニルブタン酸保護基Ｃｂｚ：　ベンジルオキシカルボニルＢｏｃ：　　ｔ−ブチルオキ７カルボニル保護基を含む
アミノ酸残基Ａ　ｒ　ｇ　（ＮＯ２）　−０Ｈ：　ＮＱ−＝トロアル
ギニノＬｙｓ　（Ｃｂｚ）−ＯＨ：　　ｅ−ベンジルオ
キシカルボニルリジンＡｒｇ　（ＮＯ２）−０Ｂｚ　１：　Ｎ’−ニトロアル
ギニンベンジルエステルＬｙｓ　　（Ｃｂｚ）−０Ｂｚｌ：　　ε−ペンジルオ
牛７カルポニルリジンベンジルエステル次表に本発明の一般式［Ｉｌで示される化合物の代表例
を示す。

２　　　　　ｎ　　　　　　／／　　　　　　　／ｌＬ
　ｙ　ｓ３　　　　　　ｔｔ　　　　　　　／ｌＬ　ｙ
　ｓ　　　　　Ａ　ｒ　ｇ４　　　、〆、　　　　　　
　、ｔ　　　　　　　　／／　　　　　１ｙ５ｓ　　　
　　　　　　　、、　　　　　　　　　　　　／／　　
　　　　　　　　　　ｌ　ｅｕ　　　　　　　　Ａ　ｒ
　ｇ６　　　　　　、／　　　　　　　／／　　　　　
　　　ｔｔ　　　　　ｌ　ｙ　ｓ７　　　　　　Ｉｌ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　ｒ　ｇ８
　　　　　″　　　　　　ｌ′　　　　　　−Ｌｙｓ９
　　　　ｐ−ＯＢ　　　　２ＳＪＲＡｒｇ　　　　Ａｒ
ｇｌ　Ｑ　　　　　　／／　　　　　　　／／　　　　
　　　　ｔｔ　　　　　ｌ　ｙ　Ｓ１１　　　　　　ｔ
ｔ　　　　　　　／／Ｌ　ｙ　ｓ　　　　　Ａ　ｒ　ｇ
１２　　　　　Ｉｌ　　　　　　〃　　　　　　　〃　
　　　Ｌｙｓ１３　　　　　　ｔｔ　　　　　　　ｕ　
　　　　　　Ｌｅｕ　　　　　Ａｒｇｌ４　　　　　　
　　　　Ｉｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ツメ　　　　　　　　Ｌｙｓ１５　　
　　　　／／　　　　　　　ｎ　　　　　　　　　　　
　　　Ａ　ｒｇ１６　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌｙｓ１７　　　
　　ｐ−ＯＭｅ　　　　　　２Ｓ、３Ｒへｒ　ｇ　　　
　　　、Ａ　ｒ　ｇ１１１７／／／／ノＬｙｓ１９　　　　　　ｌｌ　　　　　　　ｔＩＬ　ｙ　ｓ　
　　　　Ａ　ｒ　ｇ２０ツノ／／ＬｙＳ２１／ｌｌｌＬｅｕＡｒｇ２２　　　　　ｌｌ　　　　　　　ｌｌ　　　　　　　
　ｌｌ　　　　　ＬｙＳ２３１／ｌ／−Ａｒｇ２４　　　　　　”　　　　　　　　”　　　　　　　
　−Ｌｙｓ２５　　　　ｍ−ＯＨ２Ｓ）ＲＡｒｇ　　　
　　Ａｒｇ２６　　　　　　ノ／　　　　　　　ｌｌ　
　　　　　　　／／　　　　　Ｌｙｓ２７　　　　　　
　ｌｌ”　　　　　　　　Ｌ　ｙ　ｓ　　　　　Ａ　ｒ
　ｇ２８・・ノｔＬ３１Ｓ２９１ｔ”ＬｅｕＡｒｇ３Ｑ／／／／／ノＬｙｓ３１　　　　　　　／／ｌｌ−Ａ　ｒ　ｇ３２　　　　
　　　”　　　　　　　　”　　　　　　　　−Ｌｙｓ
３３　　　　ｍ−ＯＭｅ　　　　　２Ｓ、３ＲＡｒｇ　
　　　　Ａｒｇ３４　　　　　　／／　　　　　　　　
／／　　　　　　　　　”　　　　　　Ｌ　ｙＳ３５　
　　　　　ｌ／ｌ／Ｌｙｓ　　　　　Ａｒｇ３６　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｌｙｓ３７　　　　　　　　　　　　　　″　　　
　　　Ｌｅｕ　　　　　Ａｒｇ３８　　　　　　　　　
　　　　　”　　　　　　　　”　　　　　Ｌ　ｙ　ｓ
３９　　　　　　″　　　　　　　”　　　　　　　　
−Ａｒｇ４０／ノーＬｙｓ４１　　　０−ＯＨ２Ｓ、３ＲＡｒｇ　　　　　Ａｒｇ
４２”ｌｌｌ／Ｌｙｓ４３　　　　　　”　　　　　　　　”　　　　　　　
Ｌ　ｙ　ｓ　　　　　Ａ　ｒ　ｇ４４１ノ／／／ノＬｙ
ｓ４５　　　　　　／／”　　　　　　　Ｌ　ｅ　ｕ　　
　　　Ａ　ｒ　ｇ４５／／／／／ノＬｙｓ４７・・ノｔ−Ａｒｇ４８　　　　　　／／　　　　　　　　ｌｌ−Ｌ　ｙ　
ｓ４９　　　０−ＯＭｅ　　　　　２Ｓ、３ＲＡｒｇ　
　　　　Ａｒｇ５０　　　　　“　　　　　　　／／　
　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｌ　ｙ　５５１　　
　　　　／／／／Ｌ　ｙ　ｓ　　　　　Ａ　ｒ　ｇ５２
１１／ｌ／ノＬｙｓ５３　　　　　　ｌ／／ｌＬ　ｅ　ｕ　　　　　Ａ　ｒ
　ｇ５４　　　　　　〃ｌｌＬ　ｙ　ｓ５５　　　　　　／／　　　　　　　′／　　　　　　
　　　　　　　　Ａ　ｒ　ｇ５５　　　　　　　／／　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌ　
ｙＳ５７　　　　　　ｔ（２Ｒ，３Ｓ　　　　　Ａｒｇ
　　　　　Ａｒｇ５８　　　　　　ｌ／ｌｌ／／Ｌ　ｙ
　ｓ５９ツノ／ｌＬｙｓＡｒｇ６０１ノノノ／）Ｌｙｓ６１／ｌｌｌＬｅｕＡｒｇ５２／／／／／／１ｙｓ６３ツノツノ−Ａｒｇ６４　　　　　　／／　　　　　　　　／／　　　　　
　　　−Ｌｙｓ６５　　　　ｐ−ＯＨ２Ｒ，３Ｓ　　　
　　Ａｒｇ　　　　　Ａｒｇ６６／／／ｌノ１Ｌｙｓ６７／／”ＬｙｓＡｒｇ６８　　　　　　ｎ　　　　　　　／／ｙ　　　　　Ｌ
　ｙ　ｓ６９　　　　　／／　　　　　　ｌｌ　　　　
　　Ｌｅｕ　　　　４１ｇ７Ｑ／ｌｌｌｌ１ｌｙ３７１　　　　　　／／　　　　　　　ｌｌ　　　　　　
　−Ａｒｇ？　２　　　　　　／／”　　　　　　　−
Ｌ　ｙ　ｓ７３　　　　ｐ−ＯＭｅ　　　　　２Ｒ，３
Ｓ　　　　　Ａｒｇ　　　　　Ａｒｇ７４　　　　　　
／／　　　　　　　／／　　　　　　　　／／　　　　
　ｌ　ｙ　ｓ７５　　　　　　　　　　／／　　　　　
　　　　　　　ノｔ　　　　　　　　　　　　Ｌ　ｙ　
ｓ　　　　　　　　Ａ　ｒ　ｇ７６　　　　　　ノ／”
　　　　　　　　　”　　　　　　ＬＹＳ７７″”Ｌｅ
ｕＡｒｇ７８　　　　　　〃　　　　　　　ｌｌ　　　　　　　
　／／　　　　　Ｌｙｓ７９　　　　　　”　　　　　
　　　　　　　　　　　−Ａ　ｒ　ｇ８０　　　　　　
ｌｔ　　　　　　　’／　　　　　　　　−Ｌｙｓ８１
　　　　ｍ−ＯＨ２Ｒ，３Ｓ　　　　　Ａｒｇ　　　　
　Ａｒｇ８２ノ／／／ＬｙＳ８３／／ノｌＬｙｓＡｒｇ８４’　　　　ｙ　　　　　　　　　　　　　　　”　
　　　　Ｌｙｓ８５　　　　　　／／　　　　　　　〃
Ｌ　ｅ　ｕ　　　　　Ａ　ｒ　ｇ８６　　　　　〃　　
　　　　　ｌｌ　　　　　　　　ｌｌ　　　　　ＬｙＳ
８７／／／／−Ａｒｇ８８／／ｌノーＬｙｓ８９　　　　ｍ−ＯＭｅ　　　　　２Ｒ，３Ｓ　　　　
　Ａｒｇ　　　　　Ａｒｇ９Ｑ／／／／／ノＬｙｓ９１／／”ＬｙｓＡｒｇ９２１／７ノ〃Ｌｙｓ９３　　　　　　／／　　　　　　　　〃Ｌ　ｅ　ｕ　
　　　　Ａ　ｒ　ｇ９４ｙ／／ｌノＬｙｓ９５　　　　　　／／　　　　　　　／／　　　　　　
　　−Ａ　ｒｇ９６　　　　　−／　　　　　　　”　
　　　　　　−１ｙｓ９７　　　０−ＯＨ２Ｒ，３Ｓ　
　　　　Ａｒｇ　　　　　Ａｒｇ９ｇ／／／／／ノＬｙ
ｓ９９　　　　　　ｔｔ　　　　　　　／／　　　　　　
　Ｌ　ｙ　ｓ　　　　　Ａ　ｒ　ｇｌｏｏ　　　　／／
　　　　　　／／　　　　　　ｌｌ　　　　ＬｙＳｌｏ
　１　　　　　　　　　／／　　　　　　　　　　　ｌ
ｌ　　　　　　　　　　Ｌ　ｅ　ｕ　　　　　　　　Ａ
　ｒ　ｇｌＯ２〃　　　　　　ｌｌ　　　　　　Ｉ／　
　　　ＬｙＳ１０３　　　　　　ｎ　　　　　　　”　
　　　　　　−Ａｒｇ１０４　　　　　　　　　　ノＩ
　　　　　　　　　　　〃　　　　　　　　　　　　−
ＬｙＳ１０５　　　０−ＯＭｅ　　　　　２Ｒ，３Ｓ　
　　　　Ａｒｇ　　　　　Ａｒ、ｇ１０６　　　　　〃
　　　　　　／／　　　　　　　／／　　　　ＬｙＳｌ
ｏ　７　　　　　　ｔｔ　　　　　　　〃Ｌ　ｙ　ｓ　
　　　　Ａ　ｒ　ｇｌ　Ｑ　８〃ｔｔ　　　　　　　　
／／　　　　　ｌ　ｙ　Ｓ１０９　　　　　　〃”　　
　　　　　Ｌ　ｅ　ｕ　　　　　Ａ　ｒ　ｇｌ　ｌ　Ｑ
　　　　　　ｔｔ　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　
／／　　　　　ｌ　ｙ　５１１１　　　　　　ｎ　　　
　　　　”　　　　　　　　−Ａｒｇ以上は全て新規化
合物であり、以下に示す方法により合成することができ
る。すなわち、式［式中、Ｘ、　　Ｙ及びＺは一般式Ｅ
Ｉ３と同意義であり、Ｐ１〜４はアミ７基又はカルホキ
ノル基の保護基を示す。］て表わされる化合物から、保
護基を除去することによって得られる。

−数式［ｎ］の化合物は、フラグメント縮合あるいはス
テップワイズ伸長法により合成することができる。また
、これら合成法における縮合は、ペプチド化学において
一般的に使用される方法を用いて行なうことができる。

即ち、シンクロへ牛ンル力ルポジイミド、１−エチル−
３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルポジイミ
ド等を用いるカルボジイミド法、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭Ｗｋイソブチル及び塩化ピバロイル等を用いる混
合酸無水物法、ノア／メチルエステル、ビニルエステル
、（ｉ　ｍ　及ヒ未ａ　ｍフェニルエステル、チオフェ
ニルエステル、ヒドロキン琥珀酸イミドエステル等の活
性エステル法、アセトアミド、ンクロへキサノンオキシ
ム等を用いる０−アシルヒドロキノルアミン誘導体法、
カルポニルンイミダ・ノール等を用いるＮ−アン小化合
物法及び１．３−チアプリジン−２−チオンを用いるカ
ルボン酸活性化法等があげられる。

また、縮合に用いる溶媒としては、通常のペプチド結合
形成反応に用いられる溶媒を使用できる。

例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン
、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセ
トニトリル等のニトリル類等を単独、併用あるいは水と
混ざる溶媒の場合は水との混合溶媒として使用できる。

本発明で使用できるアミ７基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基のような置換ベンジルオキシカルボニル基、
ｔ−プチルオキシ力ルホニル基、ｔ−アミルオキシカル
ボニル基、ホルミル基、トリチル基、０−ニトロフェニ
ルスルフェニルＭ　等カ挙げられる。

一方、カルボキシル基の保護基としては、低級アル牛ル
基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、置換ヘンシル基等が挙
げられる。また、水酸基の保護基としては、ｔ〜ブチル
基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルンリル基等が挙げ
られる。また、　［］ｌ’ｊで示した化合物からの保護
基の脱離は還元、加水分解、酸分解等の方法によって行
なうことができる。

反応は通常溶媒中で一６０°Ｃ〜溶媒の沸点、好ましく
は−５０−１００℃て行なわれる。使用される溶媒とし
ては例えば水、及び親水性の有Ｒ溶媒、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ツメチルホルムアミド及びジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の環状エーテル類、酢酸、トリフルオロ酢酸
等の低級脂肪酸、液体アンモニア、液体弗化水素等を適
宜用いればよい。

保護基を除去した反応液からの一般式［Ｉ］の新規化合
物の単離は、例えばパランラム黒を用いた接触還元によ
り保護基を除去した場合、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮
し、実施例に示すように残渣をＣＭ−セファデックスｅ
　（Ｎ　ａ　”）　及（−Ｌｔ’ファデックグラ　Ｌ　
Ｈ−２０等を用いるクロマトグラフィーで精製すること
により行なう。また、トリフルオロ酢酸により保護基を
除去した場合は反応液を減圧で濃縮し、残渣を上述と同
様の方法で精製することにより単離することができる。

上述の精製法により、一般式［Ｉ］の化合物は塩酸塩と
して得られるが、他の塩に導くことも可能である。例え
ば塩酸塩を水に溶かしその水溶液を強塩基性イオン交換
樹脂に通し、目的物を含むフラクションを集め、次いで
目的とする酸を加えて中和し減圧乾固する。この時の溶
媒は水溶液、あるいは必要に応じメタノール、エタノー
ル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
な親水性有機溶媒を加え、有機溶媒を含む場合は、減圧
留去後凍結乾燥することにより目的の塩を得ることがで
きる。また、一般式［Ｉ］の化合物の塩酸塩に水酸化銀
水溶液を加えて塩酸を中和し、不溶の塩化銀を濾別し、
濾過液に所望の酸を加えて塩とした後、凍結乾燥しても
目的の塩を得ることができる。

上記の方法により得られる化合物は、処理条件により水
和物を有する場合かある。

以上のようにして得られた本発明化合物を医薬として使
用する場合、必要に応じて医薬用担体とともに常法によ
り製剤化し、経口投与又は非経口投与すればよい。賦形
剤或は担体としては薬理学的に許容されるものであれば
通常使用可能であり、その種類及び組合せは投与経路や
投与方法によって異なる。本発明化合物の含量は製剤に
より異なるが通常　０１〜１００重量％、好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射液の場合には通常０．
１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分
を含むようにすることが望ましい。経口投与する場合に
は前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態
で用いられる。カプセル、顆粒、粉剤は一般に５〜１０
０重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含
む。投与量は患者の年齢、体重、症状、治療目的等によ
り決定されるが治療Ｉは一般に非経口投与で　ｌ〜ｘｏ
Ｏｍｇ、／ｋｇ／日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ
／日である。

［作用］次に本発明化合物の生理活性を実験例により示す。

ａ）実験方法マウスにおける移植片対宿主反応（ＧＶＨ；　ｇｒａｆ
　ｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｈｏｓｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）に
対する作用。

Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雌性、１０週齢）から調製した
肺細胞５Ｘ１０’個を、ＢＤＦ＋マウス（７日令）の腹
腔内に移入した。本発明化合物を生理食塩液で各種濃度
に希釈し、移入した日から１日１回体重Ｌｏｇあたり０
．１ｍｌ　（０，１ｍｘ／１０ｇ／日）ずつ３日間背部
皮下に連続投与した。対照群には生理食塩液を同様に投
与した。移入後７日目にそれぞれのＢＤＦ＋マウスにつ
いて体重と肺臓の重さを測定した。肺臓の重さ（ｍｇ）
の体重（ｇ）に対する比率を次式から算出し増強率（％
）を求め対照群のラットのそれと比較した。

本発明化合物の効果はその増強率（％）をベスタチン及
びタフトシンの増強率（％）と比較することによって示
した。

ｂ）本発明化合物のＧＶＨ増強作用へ゛スタチン　　　　　　１２８　　　　　　　１３３
　　　　　　　１００タフトシン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１４５　　　　　　　１０９以上の試
験例から明らかなように、本発明化合物はベスタチン、
タフトシンに比べ優れた免疫増強活性を有し、感染防止
剤、日和見感染治療薬もしくは抗腫瘍剤なとの医薬とし
て期待てきるものである。

次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
の範囲は実施例に限定されるものではない。

実施例Ｈ−（２Ｓ、３Ｒ）ＡＨＰＡ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−ＯＨ・３塩酸塩（化合物番号１）の合成イ）Ｂｏｃ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（ＮＯ２）−０Ｂｚｌの合成りｏａ−Ｐｒｏ−ＯＨ７，１ｇ（３３，０ｍｍｏｌ）を
乾燥したジクロロメタン３０ｍ１に溶がし、水冷下　Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド４．２ｇ（３６，３ｍｍｏ
　１　）？！：Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド　８．２ｇ、（３９，６ｍｍｏ　Ｉ　）を加え、室
温で一夜反応させた（Ｂ　ｏ　ｃ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｏ９ｕ
）。析出物を濾別し濾液はそのまま次の反応に使用した
。

Ｈ−Ａ　ｒ　ｇ　（ＮＯ２）　−０Ｂ　ｚ　１−ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩　１６．０　ｇ　（３６，０ｍｍｏ
　ｒ　）に、乾燥したジクロロメタンとジメチルボルム
アミド１：ｌ混液６０ｍ１を加え、トリエチルアミン　
３．７ｇ（３６，３ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解させ
る。

水冷下、上述したＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ３ｕ　（３６，Ｏ
ｍｍｏｌ相当）のジクロロメタン溶液を滴下し、室温で
一夜反応した。反応液を減圧で濃縮し酢酸エチルに溶か
し飽和食塩水、５％炭酸水素ナトＩＪウム溶液、５％ク
エン酸溶液で洗浄した。次いで無水硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥させ、濾別後濾液を減圧濃縮すると油状物２００
ｇが得られた。この油状物をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン＝　
５　：　　１　（ｖ／ｖ）の混液で展開し、目的物を含
むフラクションを減圧濃縮すると、白色結晶の目的物１
７．３ｇ（収率９２．０％）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　） δ＝１．４０　（Ｓ、６Ｈ）。

１．２〜２．３　（ｍ、８Ｈ）。

３．１〜３．６　（ｍ、４Ｈ）。

４．１〜４．３　（ｍ、ＬＨ）。

４．５〜４．５　（ｍ、　Ｉ　Ｈｌ。

５．１４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ２）。

７．３３　　（Ｓ、５Ｈ）。

ＭｐＨ９〜１２１”ＣＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０　：　１　ｖ
／ｖ）Ｒｆ＝０．５７比旋光度：　［αコ２竹＝　　−６１，１’（ｅ＝１．
９．　　酢酸）口）Ｂｏ　ｃ−Ａｒｚ（ＮＯ２）−Ｐｒ　ｏ−Ａｒ　ｇ
（ＮＯ２）−ＯＢｚｌの合成りｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（ＮＯ２）−０ＢＺ１１７．
３　ｇ（３０，３ｍｍｏ　１　）を乾燥したジクロロメ
タン１０ｍ１に溶かし、水冷下４Ｎ塩酸−ジオ牛サン溶
液１０ｍｌを加え室温で３時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し残渣をｎ−へ牛サンでデカンテーションし乾燥
後Ｈ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｒ　ｇ　（ＮＯａ＞−０Ｂｚｌ
−ＨＣＩを得た。次いで　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−
０Ｈ９，５ｇ（３０，３ｍｍｏｌ）に乾燥したジクロロ
メタン５０ｍ１を加え、ピリジン２．４ｍ１（３０，３
ｍｍｏｌ）と　Ｎ−ｘチルピペリジン４．２ｍｌ　　（
３０，３ｍｍｏｆ）を加えて完全に溶解させた。−１０
’Ｃ・に冷却した後、塩化ピバロイル　３．６　ｇ　（
３０，３ｍｍｏ　Ｉ　）を滴下し室温で５〜１０分間反
応させた。再度−１０’Ｃに冷却し上記の　Ｈ−Ｐ　ｒ
　ｏ−Ａ’ｒ　ｇ（ＮＯ２）ＯＢ　ｚ　１−　ＨＣ１（
３０，３ｍｍｏ　１）を乾燥したジクロロメタン溶液を加えて完全に溶解させた溶液を滴下し、室温で３時間
反応した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルに溶解させ、
飽和食塩水、５％炭酸水素す）　Ｉ／ウム溶液、５％ク
エン酸溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾別後濾液を減圧濃縮すると油状物１
５．０ｇが得られた。

この油状物をシリカゲルにょるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール＝ＩＱ：Ｌ（ｖ／
ｖ）の混液で展開し、目的物を含むフラクションを減圧
濃縮すると白色結晶の目的物１２．３　ｇ（収率５２．
５％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ＝１．４０　（Ｓ、６Ｉ（）。

１．５〜２．３　（ｍ、１２Ｈ）。

３．２−４．６　　（ｍ、９Ｈ）。

５１〜５．３　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

７．２〜７．５　　（ｍ、５　Ｈ）。

Ｍｐ　　　１０２〜１０４℃ ＴＬＣ（りｃｏホルム　メタ／−ルー１０　：１　ｖ／
ｖ）Ｒｆ　　＝０．４　４比旋光度：　［αコ２Ｗ＝　　−４３，６゜（ｃ＝１．
１．　　酢酸）ハ）　　Ｚ−（２Ｓ、３Ｒ）ＡＨＰＡ−Ａｒｇ　（ＮＯ
２）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ　（ＮＯ２）−０ＢＺＩの合成り
ｏ　ｃ−Ａｒ　ｇ　（ＮＯ２）−Ｐｒ　ｏ−Ａｒ　ｇ　
（ＮＯ２）−ＯＢｚｌ　　１２．３ｇ（１５，９ｍｍｏ
ｌ）を乾燥したジクロロメタン　１０ｍ１に溶解し、水
冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液　１０ｍｌを加え室温
で３時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をｎ−
へキサンでデカンテーノヨンし乾燥させ　Ｈ−Ａ　ｒ　
ｇ（ＮＯ２）−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｒ　ｇ＜Ｎ０２）−０
Ｂ　ｚ　１−ＨＣＬ　　を得た。次に　Ｚ−（２Ｓ、３
　Ｒ）ＡＨＰＡ−〇Ｈ５，２ｇ　（１５，９ｍｍｏ　ｌ
）を乾燥したジクロロメタンとジメチルホルムアミドの
１：　ｌ混ｅ　３０　ｍ　ｌに溶解させ、水冷下１−ヒ
ドロキノヘンシトリアゾール２．７ｇ　（１７，５ｍｍ
ｏ　ｌ）とジ／クロヘキフルカル：＋／イミド　３．９
ｇ（１９，１ｍｍｏｌ）を加える。次いで、上述したＨ
−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｒ　ｇ（ＮＯ２
）−〇Ｂｚｌ−ＨＣＩ（１５，９ｍｍｏ　Ｉ）を乾燥し
たジクロロメタンとトリエチルアミン　２．７ｍｌ　　
（１９，１ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解させた溶液を
滴下し、室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮しジク
ロロメタンに溶解させ飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液、５％クエン酸溶液で洗浄した。ジクロロメタ
ン層を無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥させ、濾別後濾液
を減圧濃縮すると油状物１００ｇが得られた。この油状
物をンリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール＝１０　＋　　１　（ｖ／
ｖ）の混液で展開した。目的物を含むフラクションを減
圧濃縮すると、白色結晶の目的物８５ｇ（収率５２５％
）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ＝１．５〜２．３　（ｍ、１２Ｈ）。

２．８〜３．３　　（ｍ、６　Ｈ）。

３　、５−４　、８　　（ｍ　、　７　Ｈ）　。

４．９〜５．３　　（ｍ、４Ｈ）。

７．１〜７．４　　（ｍ、１　０Ｈ）。

７．３５　　（Ｓ、５Ｈ）。

Ｍｐ　　　８６〜８８℃ ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１ｏ　：　１ｖ／
ｖ）Ｒｆ＝０．４８比旋光度：　［α］２υ＝　　−２５，０’（ｃ”１．
１．　　酢酸）二）Ｈ−（２Ｓ、３Ｒ）ＡＨＰＡ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇの合成Ｚ−（２Ｓ、３Ｒ）ＡＨＰＡ−Ａｒｇ　（ＮＯ２）−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−０Ｂｚｌ　　８．５ｇ（８，
６ｍｍｏｌをメタノール：水：酢酸＝１：　１：　　１
混液に溶かし、パラジウム黒ｏ　ｓｇを加えて４５°Ｃ
に加温し常圧で接触還元した。反応後触媒を濾別しｌ！
＠液を減圧濃縮すると、油状物３．５ｇを得た。

この油状物を蒸留水１０ｍｌに溶がし不溶物を濾別後Ｃ
Ｍ−セファデックス＠Ｃ−２５（Ｎａ″″）４００ｍｌ
を充填したカラムに付した。蒸留水と０８Ｍ塩化ナトリ
ウム水溶液、各２０００ｍ１との間のグラジェント溶出
法で溶出した。目的物を含むフラクションを集め減圧で
濃縮乾固し、次いて５ｍｌのメタノールを加えて不溶の
塩化ナトリウムを濾別する。得られた油状物から残存す
る少量の塩化ナトリウムを除去するため、メタノール２
０ｍ１に溶かし、セファデックス＠ＬＨ−２０を充填し
たカラムに付しメタノールで溶出した。目的物を含むフ
ラクションを集め減圧で濃縮し、得られた白色結晶を蒸
留水に溶かして不溶物を濾別後凍結乾燥し、目的物２．
９ｇ（収率５５８％）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ＝１．４〜２．４　　（ｍ、１２Ｈ）。

２．８〜３．３　　（ｍ、６　Ｈ）。

３．５〜３．９　　（ｍ、４Ｈ）。

４．０〜４．６　　（ｍ、５　Ｈ）。

７．２〜７．４　　（ｍ、５Ｈ）。

Ｍｐ　　６４〜６６℃ ＴＬＣ（プロパツール：ピリジン：水・酢酸＝６：４：
　　３：　　２ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．５９比旋光度：　［α］２！Ｉ＝　　−３６，４゜（ｃ＝０
．９．　　酢酸）以下次表に示す一般式［１１］に対応する化合物を用い
て上記実施例の（ニ）の工程と同様の方法　゛で、それ
ぞれ対応する目的化合物（一般式［Ｉ］の化合物）を得
た。なお一般式［１］に対応する化合物は、それぞれ対
応するアミノ酸を用いて、上記実施例の（イ）〜（ハ）
の工程に準じて、常法によりペプチド結合を順□次形成
させることにより得ることができる。

手続補正書（方式）平成４年１月３０日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｚ［ I ］［式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。但しＷは水素原子、水酸基あるいは低級アルコ
キシ基を示す。また、Ｙは存在しないかあるいは中性又
は塩基性アミノ酸のα−アミノ基及びカルボキシル基か
らそれぞれ水素またはヒドロキシ基を除去した残基を示
し、Ｚは塩基性アミノ酸のα−アミノ基から水素を除去
した残基を示す。］で表わされるテトラあるいはトリペ
プタイド化合物及びそれらの薬理学的に許容される塩。
（２）特許請求範囲第一項の一般式［ I ］のテトラあ
るいはトリペプタイド化合物、又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする免疫増強剤。