JPH04178397A - マンナン―ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤 - Google Patents
マンナン―ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤Info
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- JPH04178397A JPH04178397A JP30257090A JP30257090A JPH04178397A JP H04178397 A JPH04178397 A JP H04178397A JP 30257090 A JP30257090 A JP 30257090A JP 30257090 A JP30257090 A JP 30257090A JP H04178397 A JPH04178397 A JP H04178397A
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はマンナン−ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤
に関する。
に関する。
現在用いられている抗癌薬の大部分は腫瘍細胞に対する
特異性に乏しく正常細胞にも細胞障害活性を発揮する結
果、種々の副作用を担癌宿主に示すことか知られている
。そのため抗癌剤を複合体化することによる副作用低減
化の試みか盛んに行われている。本発明者らはＢＲＭと
して抗腫瘍活性を示すパン酵母中性マンナンに抗腫瘍性
抗生物質であるマイトマイシンＣを結合させたマンナン
−マイトマイシンＣ複合体かマウス移植腫瘍に対してマ
イトマイシンＣ単独に比へ有意な抗腫瘍活性の増強を示
すことを報告した。そしてその抗腫瘍性は複合体中のマ
ンナンか腫瘍細胞に対し標的指向性を有しその結果腫瘍
細胞に特異的に細胞障害性を引き起こす結果発揮される
ことを示した。
特異性に乏しく正常細胞にも細胞障害活性を発揮する結
果、種々の副作用を担癌宿主に示すことか知られている
。そのため抗癌剤を複合体化することによる副作用低減
化の試みか盛んに行われている。本発明者らはＢＲＭと
して抗腫瘍活性を示すパン酵母中性マンナンに抗腫瘍性
抗生物質であるマイトマイシンＣを結合させたマンナン
−マイトマイシンＣ複合体かマウス移植腫瘍に対してマ
イトマイシンＣ単独に比へ有意な抗腫瘍活性の増強を示
すことを報告した。そしてその抗腫瘍性は複合体中のマ
ンナンか腫瘍細胞に対し標的指向性を有しその結果腫瘍
細胞に特異的に細胞障害性を引き起こす結果発揮される
ことを示した。
〔文献に、 Ａｉｚａｗａ、 Ｔ、 Ｍａｔｓｕｍｏｔ
ｏ、 Ｋ、 Ｔｓｕｋａｄａ、 Ａ、 Ｉｔｏ、Ｈ，
５ａｔａ、 Ｓ、 ５ｕｚｕｋｉ、 ＆ Ｍ、 ５ｕｚ
ｕｋｉ、 Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
ａ Ｂａｋｅｒ’ｓ Ｙｅａｓｔ Ｍａｎｎａｎ−Ｍ
ｉｔｏｍｙｃｉｎ ＣＣｏｎｊｕｇａｔｅ ａｇａｉｎ
ｓｔ ＭｏｕｓｅＨｅｐａｔｏｍａ、 ＭＨ１３４、Ｉ
ｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ＋ Ｉｎｔ
、 Ｊ、 Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ、、 １１
（２）、 １９１−１９５．１９８９）。
ｏ、 Ｋ、 Ｔｓｕｋａｄａ、 Ａ、 Ｉｔｏ、Ｈ，
５ａｔａ、 Ｓ、 ５ｕｚｕｋｉ、 ＆ Ｍ、 ５ｕｚ
ｕｋｉ、 Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ
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、 Ｊ、 Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ、、 １１
（２）、 １９１−１９５．１９８９）。
臨床治療において癌の治療を困難にしている原因の一つ
として腫瘍細胞の転移、再発かある。特に腫瘍の原発部
位の外科手術後の腫瘍随伴免疫の減弱もしくは消失によ
る腫瘍の転移、再発の多発は大きな問題となっている。
として腫瘍細胞の転移、再発かある。特に腫瘍の原発部
位の外科手術後の腫瘍随伴免疫の減弱もしくは消失によ
る腫瘍の転移、再発の多発は大きな問題となっている。
上記マンナン−マドマイシンＣ複合体は従来の抗腫瘍性
多糖体と抗癌抗生物質の効果増強と抗癌抗生物質の副作
用低減を目的として合成されたもので、一定の効果は認
められているか、本発明者らの実験により、転位癌に対
する作用か弱いことか判明した。そこで本発明者らは実
験動物を用いた腫瘍の転移実験モデルを用い転移再発抑
制を主な目的とする複合薬剤の開発、即ち、本発明者ら
はマンナンに上述の腫瘍細胞に対し、抗腫瘍性を保有す
る化学物質を導入し、腫瘍細胞に対する標的指向性によ
る低毒性で、腫瘍細胞障害性のみならず腫瘍細胞に対す
る転移再発抑制効果を併せ発揮する従来の抗腫瘍性薬剤
とは異なる新規な多機能性抗腫瘍複合薬剤の開発を試み
た。
多糖体と抗癌抗生物質の効果増強と抗癌抗生物質の副作
用低減を目的として合成されたもので、一定の効果は認
められているか、本発明者らの実験により、転位癌に対
する作用か弱いことか判明した。そこで本発明者らは実
験動物を用いた腫瘍の転移実験モデルを用い転移再発抑
制を主な目的とする複合薬剤の開発、即ち、本発明者ら
はマンナンに上述の腫瘍細胞に対し、抗腫瘍性を保有す
る化学物質を導入し、腫瘍細胞に対する標的指向性によ
る低毒性で、腫瘍細胞障害性のみならず腫瘍細胞に対す
る転移再発抑制効果を併せ発揮する従来の抗腫瘍性薬剤
とは異なる新規な多機能性抗腫瘍複合薬剤の開発を試み
た。
本発明はスペーサーとして、ω−アミノ低級アルカン酸
を用いて、マンナンとプレオマイシンを結合させたマン
ナンーブレオマイノン結合体及びそれを有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
を用いて、マンナンとプレオマイシンを結合させたマン
ナンーブレオマイノン結合体及びそれを有効成分とする
抗腫瘍剤に関する。
スペーサーとして用いられるω−アミノ低級アルカン酸
としては、例えばω−アミノカプロン酸なとの０４−８
のω−アミノ−ｎ−アルカン酸か好ましい。
としては、例えばω−アミノカプロン酸なとの０４−８
のω−アミノ−ｎ−アルカン酸か好ましい。
原料であるマンナンは次に述へる方法によって得ること
か出来る。すなわち市販のパン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏ
ｒｎｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓＩａｅ）より１３０℃、
２時間熱水抽出を行い、セバーグ法による除蛋白、フェ
ーリング沈澱後、得られたマンナン粗画分をイオン交換
樹脂による脱銅、透析、濃縮後、ＤＥＡＥ−３ｅｐｈａ
ｄｅｘ Ａ−５０カラムクロマトグラフイーにより溶出
し、マンナン画分を得、透析、濃縮、エタノール沈澱後
、減圧乾燥することによりマンノース量にして９８％以
上の純度のパン酵母マンナンを得る。しかしマンナンは
他のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ 属やＣａｎｄｉｄａ
属などの酵母類、又はアイポリ−ナツツなと植物からも
得ることか出来る。プレオマイシンとしては、公知のプ
レオマイシン類か使用でき、例えば市販めプレオマイシ
ンコンプレックス、ペブレオマイシン、特開昭５８−１
１６４９７号公報開示の化合物などがあげられる。
か出来る。すなわち市販のパン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏ
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２時間熱水抽出を行い、セバーグ法による除蛋白、フェ
ーリング沈澱後、得られたマンナン粗画分をイオン交換
樹脂による脱銅、透析、濃縮後、ＤＥＡＥ−３ｅｐｈａ
ｄｅｘ Ａ−５０カラムクロマトグラフイーにより溶出
し、マンナン画分を得、透析、濃縮、エタノール沈澱後
、減圧乾燥することによりマンノース量にして９８％以
上の純度のパン酵母マンナンを得る。しかしマンナンは
他のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ 属やＣａｎｄｉｄａ
属などの酵母類、又はアイポリ−ナツツなと植物からも
得ることか出来る。プレオマイシンとしては、公知のプ
レオマイシン類か使用でき、例えば市販めプレオマイシ
ンコンプレックス、ペブレオマイシン、特開昭５８−１
１６４９７号公報開示の化合物などがあげられる。
マンナン−プレオマイシン結合体を合成するには例えば
次のようにすればよい。即ち、マンナン１００ｍｇを水
に溶解しこれにハロゲン化シアン５５ｍｇを加えｐＨは
１０．７に調整し室温下で３〜４．５時間攪拌し活性化
したマンナンを得る。次いで１００ｍｇのω−アミノア
ルカン酸を加えｐＨ９，０で室温下２４時間攪拌して反
応させ、スペーサーを導入してマンナンを得る。次いて
１０ｍｇのプレオマイシン又は他の化学物質を加え更に
２００ｍｇの適当な縮合剤、例えば水溶性カルボジイミ
ド等を触媒としてｐＨ５〜６、室温下で２４時間攪拌反
応させる。反応終了後限外ろ過にて精製後凍結乾燥しマ
ンナンの水酸基とプレオマイシンの部分構造式 ニル基に隣接した炭素上に結合したアミノ基とがスペー
サーを介して結合したマンナン−プレオマイシン結合体
か得られる。
次のようにすればよい。即ち、マンナン１００ｍｇを水
に溶解しこれにハロゲン化シアン５５ｍｇを加えｐＨは
１０．７に調整し室温下で３〜４．５時間攪拌し活性化
したマンナンを得る。次いで１００ｍｇのω−アミノア
ルカン酸を加えｐＨ９，０で室温下２４時間攪拌して反
応させ、スペーサーを導入してマンナンを得る。次いて
１０ｍｇのプレオマイシン又は他の化学物質を加え更に
２００ｍｇの適当な縮合剤、例えば水溶性カルボジイミ
ド等を触媒としてｐＨ５〜６、室温下で２４時間攪拌反
応させる。反応終了後限外ろ過にて精製後凍結乾燥しマ
ンナンの水酸基とプレオマイシンの部分構造式 ニル基に隣接した炭素上に結合したアミノ基とがスペー
サーを介して結合したマンナン−プレオマイシン結合体
か得られる。
ここで使用するハロゲン化シアンとしては例えば臭化シ
アン、塩化シアン、ヨウ化シアン等が用いられる。
アン、塩化シアン、ヨウ化シアン等が用いられる。
実施例１（本複合体の製造例）
パン酵母マンナン、１００ｍｇをｐＨ１０，７の蒸留水
ｌ〇−に溶解後、臭化シアンを２０．２０、及び１５ｍ
ｇに分けそれぞれｐＨ１０，７の蒸留水２００μｍに溶
解したものを加え、その後ｐＨをＩＮの水酸化ナトリウ
ムにて１０．７に維持しながら約６時間反応させる。
ｌ〇−に溶解後、臭化シアンを２０．２０、及び１５ｍ
ｇに分けそれぞれｐＨ１０，７の蒸留水２００μｍに溶
解したものを加え、その後ｐＨをＩＮの水酸化ナトリウ
ムにて１０．７に維持しながら約６時間反応させる。
次いでｌ）Ｈを９．０に調整後、ω−アミノカプロン酸
１０Ｑｆｆ１ｇを加え、ＩＮ水酸化ナトリウムにてｐＨ
を９゜０に維持しなから２４時間反応させる。
１０Ｑｆｆ１ｇを加え、ＩＮ水酸化ナトリウムにてｐＨ
を９゜０に維持しなから２４時間反応させる。
反応終了後Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ Ｃｏｎｅｓ（ＡＭＩＣＯＮ ＤＩＮ、、 Ｗ
、Ｒ，ＧＲＡＣＥ ＆ Ｃｏ、、Ｕ、Ｓ、Ａ製）にて限
外ろ過を行い精製濃縮する。
ｒａｎｅ Ｃｏｎｅｓ（ＡＭＩＣＯＮ ＤＩＮ、、 Ｗ
、Ｒ，ＧＲＡＣＥ ＆ Ｃｏ、、Ｕ、Ｓ、Ａ製）にて限
外ろ過を行い精製濃縮する。
次にｐＨ５，５に調整した蒸留水１０ｍ１にプレオマイ
シン１０ｍｇを溶解したものを加えｐＨを５．５に調整
後、水溶性カルボンイミド２Ｏｆ）＋ｒ＋ｇを加えその
後のｐＨを５〜６に維持しながら２４時間反応させる。
シン１０ｍｇを溶解したものを加えｐＨを５．５に調整
後、水溶性カルボンイミド２Ｏｆ）＋ｒ＋ｇを加えその
後のｐＨを５〜６に維持しながら２４時間反応させる。
反応終了後限外ろ過にて精製濃縮後、凍結乾燥にて乾燥
複合体を得る。収率は本合成の場合、平均９０％であっ
た。
複合体を得る。収率は本合成の場合、平均９０％であっ
た。
本結合体の蒸留水で測定した紫外部吸収極大は２９Ｏｒ
＋ｍにあり、そこでの吸光係数（Ｅｊｌ。）は６．０で
あった。プレオマイシンの吸光係数を１００、分子量を
１４５０、マンナン結合体の分子量を３０、０００とし
て計算した本結合体Ｃのプレオマイシン分有量は、約６
％であった。」 〔作用〕 ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体の３ＬＬ（ルイス肺癌細胞）に対
する抗腫瘍作用について検討した。Ｃ５７ＢＬ／６．５
週令、雄性マウス鼠禅部皮下または静脈内に３ＬＬ腫瘍
細胞５Ｘ１０５個移植しその３．６．９．１２．１５．
１８目にＷＮＭ−ＢＬＭ、１ ｍｇ／ｋｇ 、 １０ｍ
ｇ／ｋｇ、６回静脈内投与しその後のマウスの延命効果
の観察および肺転移抑制効果を観察した。肺転移抑制効
果はＷｅｘｌｅｒの方法（Ｗｅｘｌｅｒ、 Ｈ，Ｊ、
Ｎａｔｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、。
＋ｍにあり、そこでの吸光係数（Ｅｊｌ。）は６．０で
あった。プレオマイシンの吸光係数を１００、分子量を
１４５０、マンナン結合体の分子量を３０、０００とし
て計算した本結合体Ｃのプレオマイシン分有量は、約６
％であった。」 〔作用〕 ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体の３ＬＬ（ルイス肺癌細胞）に対
する抗腫瘍作用について検討した。Ｃ５７ＢＬ／６．５
週令、雄性マウス鼠禅部皮下または静脈内に３ＬＬ腫瘍
細胞５Ｘ１０５個移植しその３．６．９．１２．１５．
１８目にＷＮＭ−ＢＬＭ、１ ｍｇ／ｋｇ 、 １０ｍ
ｇ／ｋｇ、６回静脈内投与しその後のマウスの延命効果
の観察および肺転移抑制効果を観察した。肺転移抑制効
果はＷｅｘｌｅｒの方法（Ｗｅｘｌｅｒ、 Ｈ，Ｊ、
Ｎａｔｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ５ｔ、。
６４１−６４５． １９６６ ）に従いインディアンイ
ンクで肺を染色後、肺転移集散を係数し複合体投与マウ
スと未処置担癌マウスのそれとを比較し次式により抑制
率を算定した。
ンクで肺を染色後、肺転移集散を係数し複合体投与マウ
スと未処置担癌マウスのそれとを比較し次式により抑制
率を算定した。
但しＡは未処置担癌マウスの転移巣数の平均ＢはＷＮＭ
−ＢＬＭ結合体投与担癌マウスの転移巣数の平均 また同マウスの生存を腫瘍移植後６０日まで観察し、未
処置担癌マウスの生存率と比較した。
−ＢＬＭ結合体投与担癌マウスの転移巣数の平均 また同マウスの生存を腫瘍移植後６０日まで観察し、未
処置担癌マウスの生存率と比較した。
なおここでＷＮＭはマンナン、ＢＬＭはプレオマイシン
の意である。
の意である。
結果を表１及び第１図及び第２図に示す。
又、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）とマンナン（ＷＮＭ）
との結合体及び本結合体について同様に３ＬＬをマウス
皮下に投与したときの肺転位抑制作用及び腫瘍の増殖抑
制作用を比較した。
との結合体及び本結合体について同様に３ＬＬをマウス
皮下に投与したときの肺転位抑制作用及び腫瘍の増殖抑
制作用を比較した。
結果を表２及び３に示す。
ＷＮＭ−ＢＬＭは１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａＹ、静脈内、６
回投与した結果、３ＬＬ腫瘍細胞皮下移植マウスに対し
て４４％、静脈内移植マウスに対しては５１９ｏの転移
抑制効果を示した。（表−１）。一方、同マウスにおい
て１０ｍｇ／ｋｇおよび１ ｍｇ／ｋｇの投与量で延命
効果を発揮した（図−１）。特に３ＬＬ腫瘍細胞静脈内
移植マウスでは４０％のマウスにおいて腫瘍の完全退縮
か認められた（図−２）。
回投与した結果、３ＬＬ腫瘍細胞皮下移植マウスに対し
て４４％、静脈内移植マウスに対しては５１９ｏの転移
抑制効果を示した。（表−１）。一方、同マウスにおい
て１０ｍｇ／ｋｇおよび１ ｍｇ／ｋｇの投与量で延命
効果を発揮した（図−１）。特に３ＬＬ腫瘍細胞静脈内
移植マウスでは４０％のマウスにおいて腫瘍の完全退縮
か認められた（図−２）。
又、ＷＮＭ−ＭＭＣ、！：比較しテモ本発明（７） Ｗ
ＮＭ−ＢＬＭ ＋！ 顕著な作用を発揮した。
ＮＭ−ＢＬＭ ＋！ 顕著な作用を発揮した。
本発明化合物を制癌剤として使用する場合、剤型に特に
制限はないか通常注射剤として使用される。その投与量
は０．２〜５ ｍｇ／ｋｇ／日程度である。
制限はないか通常注射剤として使用される。その投与量
は０．２〜５ ｍｇ／ｋｇ／日程度である。
第１図はＷＮＭ−ＢＬＭの３ＬＬ皮下移植マウスに対す
る延命作用を第２図はＷＮＭ−ＢＬＭの３ＬＬ静脈内移
植マウスに対する延命作用を示したものである。 第１図及び第２図において縦軸は延命率（％）を横軸は
回数を示したものである。 又、第１図、第２図における各記号は次の意である。 〇−〇 担癌未処置マウス ・−・ ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙム□ム ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体 １ｍｇ／ ｋｇ／
ｄａｙ△□△ ＷＮＭ及びＢＬＭ混合液
る延命作用を第２図はＷＮＭ−ＢＬＭの３ＬＬ静脈内移
植マウスに対する延命作用を示したものである。 第１図及び第２図において縦軸は延命率（％）を横軸は
回数を示したものである。 又、第１図、第２図における各記号は次の意である。 〇−〇 担癌未処置マウス ・−・ ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙム□ム ＷＮＭ−ＢＬＭ結合体 １ｍｇ／ ｋｇ／
ｄａｙ△□△ ＷＮＭ及びＢＬＭ混合液
Claims (2)
- （１）スペーサーとして、ω−アミノ低級アルカン酸を
用いて、マンナンとブレオマイシンを結合させたマンナ
ン−ブレオマイシン結合体 - （２）スペーサーとして、ω−アミノ低級アルカン酸を
用いてマンナンとブレオマイシンを結合させたマンナン
−ブレオマイシン結合体を有効成分とする抗腫瘍剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30257090A JPH04178397A (ja) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | マンナン―ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30257090A JPH04178397A (ja) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | マンナン―ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04178397A true JPH04178397A (ja) | 1992-06-25 |
Family
ID=17910571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30257090A Pending JPH04178397A (ja) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | マンナン―ブレオマイシン結合体及び抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04178397A (ja) |
-
1990
- 1990-11-09 JP JP30257090A patent/JPH04178397A/ja active Pending
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