JPS6133039B2 - - Google Patents
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Description
アントラサイクリングリコシド抗生物質はテト
ラヒドロナフタセン発色団が糖、最も普通には塩
基性糖に結合しているものである。このような抗
生物質の代表例としては以下のものが掲げられ
る。 ドキソルビシン レチクロマイシンＢ ダウノルビシン イソキノサイクリンＡ ダウノルビシノール ガリルビン ピロマイシン マイセチン ルチランチン マイセチンＡ シネルビンＡ バイオラシン シネルビンＢ α−シトロマイシン アルカヴイン γ−シトロマイシン ロドマイシンＡ 10−デオキシドマイシン ロドマイシンＢ β−イソロドマイシン γ−ロドマイシン１ γ−イソロドマイシン γ−ロドマイシン２ ε−イソロドマイシン γ−ロドマイシン３ ミノマイシン γ−ロドマイシン４ アクアヤマイシン イソロドマイシンＡ アヤマイシン レチクロマイシンＡ ノガロマイシン ドキソルビシノール 以上のうち、ドキソルビシン（米国特許第
3590028号明細書参照）、ダウノルビシン（英国特
許第1003383号明細書参照）、およびそれらの誘導
体なびにその他の同族体は腫瘍細胞崩壊剤すなわ
ち白血病およびその他の癌化学療法において有用
な薬剤としてすでに広く注目されている。 下記構造式 においてR1が−COCH2OHであり、Ｒが式 で示されるダウノサミニル部分である化合物がド
キソルビシンであり、そしてR1部分のみが−
COCH3である場合には該式はダウノルビシンの
構造式をあらわす。前記ドキソルビシンのヒドロ
キシメチルケトン部分、ダウノルビシンのメチル
ケトン部分およびこれら両化合物のダウノサミニ
ルアミノ基において主に操作することによりすで
に多数の前記化合物の同族体が製造されている。
代表的な同族体は例えば、米国特許第3686136号
明細書、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミス
トリー第15巻872頁（1973年）、ドイツ特許第
2327211号、同第2557537号および同第1920198号
各明細書、E.バツチマン氏外著「エイジエン
ツ・アンド・アクシヨンズ」第５／４巻第383頁
（1975年）、P.チヤンドラ氏著「カンサー・ケモセ
ラピー・レポート」第６巻第115頁（1975年）、
F.アルカモン氏外著「カンサー・ケモセラピ
ー・レポート」第６巻第123頁（1975年）および
G.ツビンデン氏外著「カンサー・ケモセラピ
ー・レポート」第４巻第707頁（1975年）に記載
されており、それらの記載内容はこの明細書中に
参照として包含される。特に興味深い誘導体の１
種としてルビダゾンがあげられるが、これは前記
構造式においてＲが式で示される構造をあら
わしR1が−CCH3NNHCO−C6H5をあらわす化合
物である。その他のものはドキソルビシノールお
よびダウノルビシノールである。 前記腫瘍細胞崩壊性アントラサイクリングリコ
シドの使用に際して常に生起する問題点の一つは
前記グリコシドが高度の一般的、血液学的、消化
および心臓毒性を有することに起因し、この毒性
により前記グリコシドを癌の化学療法に適当な用
量で一層広汎に使用することが制限されている。
このような医薬の心臓毒性がとりわけ難点である
ことがすでに判明している。しばしば致死性であ
る重大な心臓毒性はドキソルビシンを500mg/m2よ
りも過剰の累加的な用量で使用する場合に伴なつ
て起こる。ドキソルビシンに付随する毒性の問題
に刺激されてこの化合物を有用ならしめるように
変形する多数の試みがなされたことは凝いのない
ところであるが、最近1975年に至つて研究者の１
グループは「アドリアマイシン（ドキソルビシ
ン）の強くかつ広範囲におよぶスペクトルを示す
抗腫瘍活性、と非常に低い心臓毒性とを併有する
化合物は未だ確認されていない」と結論せざるを
えなかつた（G.ツビンデン外著「カンサー・ケ
モセラピー・レポート」第59巻第707頁参照）。 ドキソルビシンの心臓毒性の試験過程におい
て、それがNaおよびＫ依存性心臓膜輸送ATPア
ーゼの強力な抑制剤であり、従つてＫ輸送の抑制
剤であることを見出された。さらに、この抑制作
用はカルシウムによつて阻害されることが見出さ
れたが、これはドキソルビシンがカルシウムと共
に錯塩を形成することを示唆する。ドキソルビシ
ンの累加的心臓毒性は、血中において形成された
カルシウム−ドキソルビシン錯塩が前記ATPア
ーゼに対し不活性であり、一方、小割合の遊離グ
リコシドが本質的にATPアーゼに対して不可逆
的に結合される場合に説明されるであろう。アン
トラサイクリングリコシドの多座配位子に対する
親和力がカルシウムよりも大である、金属陽イオ
ンを包含する誘導体のようなアントラサイクリン
グリコシドの緊密な単量体性金属性飽和誘導体は
非心臓毒性であろうと推論した。同時に、以上の
ようにして行なわれた変形は腫瘍細胞のDNA中
へ押入を包含しうる前記医学の腫瘍細胞崩壊活性
の機構に影響を及ぼすには不十分であるかも知れ
ない。作用機構がどのようなものであるにせよ、
特定の効力理論によつて束縛されることは欲しな
いが、本発明によれば親化合物の抗癌効果を保有
し、かつ本質的にその特有の心臓毒性を排除して
いると考えられるアントラサイクリングリコシド
の金属誘導体が製造された。これらの新規な化合
物は後記のごとくさらにその他の重要な利点を有
する。 金属とアントラサイクリングリコシドとの錯塩
に関してはすでに数種の報告がなされている。例
えば、D.W.イエスエアー氏外によれば「A.A.C.
R.アブストラクツ」第285頁（1974年）において
アドリアマイシン（ドキソルビシン）およびダウ
ノマイシン（ダウノルビシン）がFe（）、Co
（）、Cu（）およびその他の金属陽イオンと
錯結合することが報告されている。この報告によ
れば、Cu（）をアドリアマイシン(A)およびダ
ウノマイシン(D)の両者と結合させ、後者の場合の
モル比Cu（）：Ｄ＝１：１が報告されてお
り、そして「第一銅イオンが遅延されたアントラ
サイクリン毒性に対して若干保護する」ことが結
論されている。その後、以上の報告事項の確認を
試みた別の研究者により１：２：Cu（）：Ｄ
重合体錯塩が前記イエスエアー法によつて得られ
る（金属陽イオンの50％は錯結合されないままで
いる）が、生体内においては「前記錯塩の完全な
解離が直ちに起こる」ことが見出された（K.メ
イラー氏外著Biochem.pharm.第25巻第2085頁
（1976年）参照）。これらの研究者によれば以前生
体内において観察された効果は「前記医薬のキレ
ート形態の存在によるものではありえない」こと
が結論された。 本発明に従つて製造されるアントラサイクリン
グリコシドの金属誘導体は本質的に単量体の形態
（すなわち、誘導体１分子あたり１グリコシド）
であり、そして例えば腫瘍細胞のDNA中への挿
入を阻害しうる不当な重合は遊離金属の積極的な
存在を阻止する新規な方法によつて実質上回避さ
れる。同時に、本発明の組成物はアントラサイク
リングリコシド１分子あたり３個の金属陽イオン
を包含するものである。 本発明は式 で表わされるアントラサイクリングリコシドおよ
びその製法、すなわち、水溶液中室温で撹拌下に
ドキソルビシンを３モル当量の塩化第二鉄と結合
させ、 生成する系のPHをNaOH溶液を用いて徐々に
7.0〜7.3に調整し、 得られる溶液を過することにより場合により
存在する固形の金属含有副生物から分離し、 この過工程に続いて直ちに溶液を迅速に凍結
乾燥してグリコシドと金属陽イオンがそれ以上反
応するのを阻止することからなる式を有する化
合物の製法に関する。 前記分離工程において、実質量の高分子ポリグ
リコシド性副生成物もまた除外され得る。以上の
方法によつて製造される新規化合物は本質的に心
臓毒性がなく、しかも実質上mg対mgの比較基準に
おいて親グリコシドにより示される腫瘍細胞崩壊
活性を有していることがわかつた。前記グリコシ
ド中に金属を導入することにより親化合物の可
視、紫外、赤外、および核磁気共鳴スペクトルが
変化し、このことは金属陽イオンとの相互作用に
よつて生起する共有結合の部分的性質により前記
抗生物質の分子構造に変化が起こることを示す。
前記金属もまた親化合物が毒性誘導体に分解する
ことを低減させるとみられる。 腫瘍細胞崩壊性親化合物と比較して、本発明の
金属化合物は有意に低減された一般的、消化性お
よび血液学的毒性を示す。金属の導入は親化合物
のエレクトロン特性を変え、その透過特性に深い
影響を及ぼすものと考えられる。すなわち、本発
明の化合物たるドキソルビシントリ第二鉄は血液
脳バリヤーおよび腸バリヤーの両者を通過し得の
に対し、ドキソルビシンそれ自体は有効な程度に
通過しない。前記の特性は以下の説明において十
分証明され、従つて本発明の化合物は脳の腫瘍性
疾患の処置に使用され、どのような場合にも腸溶
性形態として経口的に投与できることが期待され
得る。以上に加えてさらに、金属陽イオンの導入
は相当する親化合物の免疫抑制特性を有意に低減
する。例えば、比較試験において、ドキソルビシ
ンは脾臓重量および免疫能細胞を有意に低減させ
るが、一方本発明により製造されるドキソルビシ
ントリ鉄イオンは免疫抑制性がはるかにより低い
ことがわかつた。最後に、本発明により製造され
る化合物が非経口的に投与される化合物は親化合
物ドキソルビシンの使用に伴なつて起こる投与部
位の周囲の壊死は明らかに排除される。本発明の
腫瘍細胞崩壊性金属誘導体の明らかに一層重大な
特殊性は前述のように、変えられた透過特性に起
因し得る。本発明の利点の機構がどのようなもの
であるにせよ、本発明によつて提供される化合物
が相当する親化合物には存在しない有利な巾広い
スペクトル特性を示すことは明らかである。 本発明の化合物を製造するに際して親グリコシ
ドのすべての二座配位子を満たすのに実質上必要
な量よりも少ない金属反応成分が使用される場合
には、生成組成物中において金属陽イオンは前記
組成物を構成する各グリコシド配位子間に各種の
方法で分布され得ることが理解されるであろう。
その場合アグリコンの配位子は金属陽イオンと競
合して優勢であると信じられる。しかしながら、
本発明の化合物を製造するに際しては金属対グリ
コシドの比が３：１であるのが最も好ましい。前
に述べたとおり、理論によつて拘束されるのは望
ましくないが、親グリコシドの未置換二座配位子
がNa−Ｋ依存性ATPアーゼの抑制に対して結合
部位として作用することが可能である故、前記二
座配位子が確実に金属で置換されるように注意す
るのが望ましい。 本発明のアントラサイクリノン（アグリコン）
の二座配位子はジカルボニルである。別の配位子
はダウノサミニル部分にみられるが、これはアミ
ノ基とグリコシルヒドロキシル基とが隣接してい
ることによつて生ずるものである。 本発明の化合物は水溶液中で親グリコシドと金
属陽イオンとを結合させることにより形成され
る。 通常、前記金属反応成分とグリコシドとを最初
に水溶液中で結合させる場合には生成する系は比
較的酸性である。金属反応成分の溶解は酸性PHに
おいて促進されるが、次にPHを中性PH付近に調整
して二座配位子を脱プロトン化し前記陽イオンの
キレート化を促進するのが好ましい。従つて前記
反応系のPHをキレート化を促進するのに十分な範
囲、好ましくはほぼ中性のPHであるPH7.0〜7.3に
調整する。PHの調整は、効力のないポリグリコシ
ド含有部分を形成する傾向があると考えられる固
形の金属化合物の沈殿をを最小にするために徐々
に行なわれるべきである。 反応温度は溶解度の点（下限）および反応に関
与するアントラサイクリンの劣化温度（上限）に
より調整される。通常、前記PH調整中、温度は約
15℃ないし約50℃の範囲内に保持される。 PH調整の次に、通常単量体状の金属含有誘導体
生成物は場合により存在する固形の金属含有副生
成物から過により直ちに分離されるのが望まし
い。液中に含まれるグリコシド性部分の大部分
は単量体形態である。限外過技術により証明さ
れるごとく、本発明の好適な態様において前記
液のグリコシド性部分の含量の約95％以上、最適
には約99％以上は単量体形である。前述のイエス
エアー氏によつて報告されているような従来技術
による組成物の特色であると信じられるごとき効
力のないポリグリコシド含有物質を生成する傾向
のある金属−グリコシドのそれ以上の反応を阻止
するために、まだ錯体結合していない可溶性金属
陽イオンの少量を常に含有する生成溶液を次に直
ちに処理する。遊離金属は例えば炭酸マグネシウ
ムにより吸収されるか、あるいはクロマトグラフ
イーにより除去され得る。最も好ましくは、任意
に用量配分を行なつた後、前記過溶液を単にそ
して直ちに急激に凍結させることによつて固化さ
せる。過された反応混合物をこのようにして迅
速に凍結させることにより、そうしなければ生起
するおそれのある金属−グリコシドのそれ以上の
反応が効果的に阻止される。その後、生成物を凍
結乾燥させそして低湿度、最適には約１％以下の
湿度において貯臓するのが好ましい。 通常より大なる割合のマンニツトまたはその他
の賦形剤を包含する凍結乾燥物質は例えば滅菌水
を用いて多金属アントラサイクリングリコシド
2.5mgあたり１mlの最終濃度にもどした後直ちに
主として非経口的に使用される。あるいはまたド
キソルビシントリ鉄イオンは腸溶性用量形態で経
口投与されることもできる。 本発明によるアントラサイクリングリコシド−
金属の好適な製造方法は前に述べたとおり、ドキ
ソルビシンを塩化第二鉄と反応させることである
が、遊離アントラサイクリングリコシドを実際に
単離することなく、アントラサイクリングリコシ
ド合成方法における最終工程の一つとして金属キ
レート化を行なうことも可能であることが理解さ
れるであろう。 本明細書記載の金属キレート化合物は特に植物
成長のような目的に対して痕跡量の金属源として
作用するその能力に関して痕跡量の金属イオンの
調整に有用であることもまた証明されるであろ
う。Fe+3の金属キレート化合物は植物の鉄白化
現象または鉄欠乏症の処置に特に価値があること
が判明するであろう。第二鉄キレート化合物の使
用量は植物が成長している特定の土壌中に利用し
得る鉄の容量によつて決定される。第２鉄キレー
ト化合物の使用量は前記白化現象を１〜２週間以
内で除外するのに十分な量が望ましい。さらに前
記の化合物は、痕跡量の塩化物がプラスチツクの
不安定性を生起する塩化ビニリデンから導かれる
プラスチツクのような各種の系に対する安定化剤
としては作用し得る。前記のような系において金
属キレート化合物は放出され得る最大量の塩化物
の効果を抑制するのに十分な濃度で使用されるの
が望ましい。 次に例を掲げるこれらは例示のためのものであ
り、同一基準に基づきかつ本発明の要旨に基づく
範囲内においてその他の多数の例が可能である
故、本発明を限定しようとするものではない。 本発明の生成物の生化学的および薬理学的研究 後記の表において各種の金属を有するドキソ
ルビシンおよびダウノルビシンの解離常数を示
す。表中、金属はキレート化に対する一般的な親
和力の順に記載される。前記常数はそれらのうち
の若干のものについてすでに明確にされている。
表に示されるとおり、ドキソルビシンおよびダ
ウノルビシンに対して最高の親和力を有する金属
は第二鉄であり最小の親和力を示す金属はカルシ
ウムである。解離常数は抗生物質の金属誘導体が
形成される際の色の変化を利用してヒル法により
算出された。表記の各場合において、解離常数は
最強の配位子−金属相互作用に対するものであ
る。以下の記載において、任意特定のグリコシド
の多座「配位子」に対する金属の親和力は複数の
配位子を有するグリコシドの場合、ヒルプロツト
法により測定されるような最強の配位子−金属相
互作用を与える親和力に関する。
ラヒドロナフタセン発色団が糖、最も普通には塩
基性糖に結合しているものである。このような抗
生物質の代表例としては以下のものが掲げられ
る。 ドキソルビシン レチクロマイシンＢ ダウノルビシン イソキノサイクリンＡ ダウノルビシノール ガリルビン ピロマイシン マイセチン ルチランチン マイセチンＡ シネルビンＡ バイオラシン シネルビンＢ α−シトロマイシン アルカヴイン γ−シトロマイシン ロドマイシンＡ 10−デオキシドマイシン ロドマイシンＢ β−イソロドマイシン γ−ロドマイシン１ γ−イソロドマイシン γ−ロドマイシン２ ε−イソロドマイシン γ−ロドマイシン３ ミノマイシン γ−ロドマイシン４ アクアヤマイシン イソロドマイシンＡ アヤマイシン レチクロマイシンＡ ノガロマイシン ドキソルビシノール 以上のうち、ドキソルビシン（米国特許第
3590028号明細書参照）、ダウノルビシン（英国特
許第1003383号明細書参照）、およびそれらの誘導
体なびにその他の同族体は腫瘍細胞崩壊剤すなわ
ち白血病およびその他の癌化学療法において有用
な薬剤としてすでに広く注目されている。 下記構造式 においてR1が−COCH2OHであり、Ｒが式 で示されるダウノサミニル部分である化合物がド
キソルビシンであり、そしてR1部分のみが−
COCH3である場合には該式はダウノルビシンの
構造式をあらわす。前記ドキソルビシンのヒドロ
キシメチルケトン部分、ダウノルビシンのメチル
ケトン部分およびこれら両化合物のダウノサミニ
ルアミノ基において主に操作することによりすで
に多数の前記化合物の同族体が製造されている。
代表的な同族体は例えば、米国特許第3686136号
明細書、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミス
トリー第15巻872頁（1973年）、ドイツ特許第
2327211号、同第2557537号および同第1920198号
各明細書、E.バツチマン氏外著「エイジエン
ツ・アンド・アクシヨンズ」第５／４巻第383頁
（1975年）、P.チヤンドラ氏著「カンサー・ケモセ
ラピー・レポート」第６巻第115頁（1975年）、
F.アルカモン氏外著「カンサー・ケモセラピ
ー・レポート」第６巻第123頁（1975年）および
G.ツビンデン氏外著「カンサー・ケモセラピ
ー・レポート」第４巻第707頁（1975年）に記載
されており、それらの記載内容はこの明細書中に
参照として包含される。特に興味深い誘導体の１
種としてルビダゾンがあげられるが、これは前記
構造式においてＲが式で示される構造をあら
わしR1が−CCH3NNHCO−C6H5をあらわす化合
物である。その他のものはドキソルビシノールお
よびダウノルビシノールである。 前記腫瘍細胞崩壊性アントラサイクリングリコ
シドの使用に際して常に生起する問題点の一つは
前記グリコシドが高度の一般的、血液学的、消化
および心臓毒性を有することに起因し、この毒性
により前記グリコシドを癌の化学療法に適当な用
量で一層広汎に使用することが制限されている。
このような医薬の心臓毒性がとりわけ難点である
ことがすでに判明している。しばしば致死性であ
る重大な心臓毒性はドキソルビシンを500mg/m2よ
りも過剰の累加的な用量で使用する場合に伴なつ
て起こる。ドキソルビシンに付随する毒性の問題
に刺激されてこの化合物を有用ならしめるように
変形する多数の試みがなされたことは凝いのない
ところであるが、最近1975年に至つて研究者の１
グループは「アドリアマイシン（ドキソルビシ
ン）の強くかつ広範囲におよぶスペクトルを示す
抗腫瘍活性、と非常に低い心臓毒性とを併有する
化合物は未だ確認されていない」と結論せざるを
えなかつた（G.ツビンデン外著「カンサー・ケ
モセラピー・レポート」第59巻第707頁参照）。 ドキソルビシンの心臓毒性の試験過程におい
て、それがNaおよびＫ依存性心臓膜輸送ATPア
ーゼの強力な抑制剤であり、従つてＫ輸送の抑制
剤であることを見出された。さらに、この抑制作
用はカルシウムによつて阻害されることが見出さ
れたが、これはドキソルビシンがカルシウムと共
に錯塩を形成することを示唆する。ドキソルビシ
ンの累加的心臓毒性は、血中において形成された
カルシウム−ドキソルビシン錯塩が前記ATPア
ーゼに対し不活性であり、一方、小割合の遊離グ
リコシドが本質的にATPアーゼに対して不可逆
的に結合される場合に説明されるであろう。アン
トラサイクリングリコシドの多座配位子に対する
親和力がカルシウムよりも大である、金属陽イオ
ンを包含する誘導体のようなアントラサイクリン
グリコシドの緊密な単量体性金属性飽和誘導体は
非心臓毒性であろうと推論した。同時に、以上の
ようにして行なわれた変形は腫瘍細胞のDNA中
へ押入を包含しうる前記医学の腫瘍細胞崩壊活性
の機構に影響を及ぼすには不十分であるかも知れ
ない。作用機構がどのようなものであるにせよ、
特定の効力理論によつて束縛されることは欲しな
いが、本発明によれば親化合物の抗癌効果を保有
し、かつ本質的にその特有の心臓毒性を排除して
いると考えられるアントラサイクリングリコシド
の金属誘導体が製造された。これらの新規な化合
物は後記のごとくさらにその他の重要な利点を有
する。 金属とアントラサイクリングリコシドとの錯塩
に関してはすでに数種の報告がなされている。例
えば、D.W.イエスエアー氏外によれば「A.A.C.
R.アブストラクツ」第285頁（1974年）において
アドリアマイシン（ドキソルビシン）およびダウ
ノマイシン（ダウノルビシン）がFe（）、Co
（）、Cu（）およびその他の金属陽イオンと
錯結合することが報告されている。この報告によ
れば、Cu（）をアドリアマイシン(A)およびダ
ウノマイシン(D)の両者と結合させ、後者の場合の
モル比Cu（）：Ｄ＝１：１が報告されてお
り、そして「第一銅イオンが遅延されたアントラ
サイクリン毒性に対して若干保護する」ことが結
論されている。その後、以上の報告事項の確認を
試みた別の研究者により１：２：Cu（）：Ｄ
重合体錯塩が前記イエスエアー法によつて得られ
る（金属陽イオンの50％は錯結合されないままで
いる）が、生体内においては「前記錯塩の完全な
解離が直ちに起こる」ことが見出された（K.メ
イラー氏外著Biochem.pharm.第25巻第2085頁
（1976年）参照）。これらの研究者によれば以前生
体内において観察された効果は「前記医薬のキレ
ート形態の存在によるものではありえない」こと
が結論された。 本発明に従つて製造されるアントラサイクリン
グリコシドの金属誘導体は本質的に単量体の形態
（すなわち、誘導体１分子あたり１グリコシド）
であり、そして例えば腫瘍細胞のDNA中への挿
入を阻害しうる不当な重合は遊離金属の積極的な
存在を阻止する新規な方法によつて実質上回避さ
れる。同時に、本発明の組成物はアントラサイク
リングリコシド１分子あたり３個の金属陽イオン
を包含するものである。 本発明は式 で表わされるアントラサイクリングリコシドおよ
びその製法、すなわち、水溶液中室温で撹拌下に
ドキソルビシンを３モル当量の塩化第二鉄と結合
させ、 生成する系のPHをNaOH溶液を用いて徐々に
7.0〜7.3に調整し、 得られる溶液を過することにより場合により
存在する固形の金属含有副生物から分離し、 この過工程に続いて直ちに溶液を迅速に凍結
乾燥してグリコシドと金属陽イオンがそれ以上反
応するのを阻止することからなる式を有する化
合物の製法に関する。 前記分離工程において、実質量の高分子ポリグ
リコシド性副生成物もまた除外され得る。以上の
方法によつて製造される新規化合物は本質的に心
臓毒性がなく、しかも実質上mg対mgの比較基準に
おいて親グリコシドにより示される腫瘍細胞崩壊
活性を有していることがわかつた。前記グリコシ
ド中に金属を導入することにより親化合物の可
視、紫外、赤外、および核磁気共鳴スペクトルが
変化し、このことは金属陽イオンとの相互作用に
よつて生起する共有結合の部分的性質により前記
抗生物質の分子構造に変化が起こることを示す。
前記金属もまた親化合物が毒性誘導体に分解する
ことを低減させるとみられる。 腫瘍細胞崩壊性親化合物と比較して、本発明の
金属化合物は有意に低減された一般的、消化性お
よび血液学的毒性を示す。金属の導入は親化合物
のエレクトロン特性を変え、その透過特性に深い
影響を及ぼすものと考えられる。すなわち、本発
明の化合物たるドキソルビシントリ第二鉄は血液
脳バリヤーおよび腸バリヤーの両者を通過し得の
に対し、ドキソルビシンそれ自体は有効な程度に
通過しない。前記の特性は以下の説明において十
分証明され、従つて本発明の化合物は脳の腫瘍性
疾患の処置に使用され、どのような場合にも腸溶
性形態として経口的に投与できることが期待され
得る。以上に加えてさらに、金属陽イオンの導入
は相当する親化合物の免疫抑制特性を有意に低減
する。例えば、比較試験において、ドキソルビシ
ンは脾臓重量および免疫能細胞を有意に低減させ
るが、一方本発明により製造されるドキソルビシ
ントリ鉄イオンは免疫抑制性がはるかにより低い
ことがわかつた。最後に、本発明により製造され
る化合物が非経口的に投与される化合物は親化合
物ドキソルビシンの使用に伴なつて起こる投与部
位の周囲の壊死は明らかに排除される。本発明の
腫瘍細胞崩壊性金属誘導体の明らかに一層重大な
特殊性は前述のように、変えられた透過特性に起
因し得る。本発明の利点の機構がどのようなもの
であるにせよ、本発明によつて提供される化合物
が相当する親化合物には存在しない有利な巾広い
スペクトル特性を示すことは明らかである。 本発明の化合物を製造するに際して親グリコシ
ドのすべての二座配位子を満たすのに実質上必要
な量よりも少ない金属反応成分が使用される場合
には、生成組成物中において金属陽イオンは前記
組成物を構成する各グリコシド配位子間に各種の
方法で分布され得ることが理解されるであろう。
その場合アグリコンの配位子は金属陽イオンと競
合して優勢であると信じられる。しかしながら、
本発明の化合物を製造するに際しては金属対グリ
コシドの比が３：１であるのが最も好ましい。前
に述べたとおり、理論によつて拘束されるのは望
ましくないが、親グリコシドの未置換二座配位子
がNa−Ｋ依存性ATPアーゼの抑制に対して結合
部位として作用することが可能である故、前記二
座配位子が確実に金属で置換されるように注意す
るのが望ましい。 本発明のアントラサイクリノン（アグリコン）
の二座配位子はジカルボニルである。別の配位子
はダウノサミニル部分にみられるが、これはアミ
ノ基とグリコシルヒドロキシル基とが隣接してい
ることによつて生ずるものである。 本発明の化合物は水溶液中で親グリコシドと金
属陽イオンとを結合させることにより形成され
る。 通常、前記金属反応成分とグリコシドとを最初
に水溶液中で結合させる場合には生成する系は比
較的酸性である。金属反応成分の溶解は酸性PHに
おいて促進されるが、次にPHを中性PH付近に調整
して二座配位子を脱プロトン化し前記陽イオンの
キレート化を促進するのが好ましい。従つて前記
反応系のPHをキレート化を促進するのに十分な範
囲、好ましくはほぼ中性のPHであるPH7.0〜7.3に
調整する。PHの調整は、効力のないポリグリコシ
ド含有部分を形成する傾向があると考えられる固
形の金属化合物の沈殿をを最小にするために徐々
に行なわれるべきである。 反応温度は溶解度の点（下限）および反応に関
与するアントラサイクリンの劣化温度（上限）に
より調整される。通常、前記PH調整中、温度は約
15℃ないし約50℃の範囲内に保持される。 PH調整の次に、通常単量体状の金属含有誘導体
生成物は場合により存在する固形の金属含有副生
成物から過により直ちに分離されるのが望まし
い。液中に含まれるグリコシド性部分の大部分
は単量体形態である。限外過技術により証明さ
れるごとく、本発明の好適な態様において前記
液のグリコシド性部分の含量の約95％以上、最適
には約99％以上は単量体形である。前述のイエス
エアー氏によつて報告されているような従来技術
による組成物の特色であると信じられるごとき効
力のないポリグリコシド含有物質を生成する傾向
のある金属−グリコシドのそれ以上の反応を阻止
するために、まだ錯体結合していない可溶性金属
陽イオンの少量を常に含有する生成溶液を次に直
ちに処理する。遊離金属は例えば炭酸マグネシウ
ムにより吸収されるか、あるいはクロマトグラフ
イーにより除去され得る。最も好ましくは、任意
に用量配分を行なつた後、前記過溶液を単にそ
して直ちに急激に凍結させることによつて固化さ
せる。過された反応混合物をこのようにして迅
速に凍結させることにより、そうしなければ生起
するおそれのある金属−グリコシドのそれ以上の
反応が効果的に阻止される。その後、生成物を凍
結乾燥させそして低湿度、最適には約１％以下の
湿度において貯臓するのが好ましい。 通常より大なる割合のマンニツトまたはその他
の賦形剤を包含する凍結乾燥物質は例えば滅菌水
を用いて多金属アントラサイクリングリコシド
2.5mgあたり１mlの最終濃度にもどした後直ちに
主として非経口的に使用される。あるいはまたド
キソルビシントリ鉄イオンは腸溶性用量形態で経
口投与されることもできる。 本発明によるアントラサイクリングリコシド−
金属の好適な製造方法は前に述べたとおり、ドキ
ソルビシンを塩化第二鉄と反応させることである
が、遊離アントラサイクリングリコシドを実際に
単離することなく、アントラサイクリングリコシ
ド合成方法における最終工程の一つとして金属キ
レート化を行なうことも可能であることが理解さ
れるであろう。 本明細書記載の金属キレート化合物は特に植物
成長のような目的に対して痕跡量の金属源として
作用するその能力に関して痕跡量の金属イオンの
調整に有用であることもまた証明されるであろ
う。Fe+3の金属キレート化合物は植物の鉄白化
現象または鉄欠乏症の処置に特に価値があること
が判明するであろう。第二鉄キレート化合物の使
用量は植物が成長している特定の土壌中に利用し
得る鉄の容量によつて決定される。第２鉄キレー
ト化合物の使用量は前記白化現象を１〜２週間以
内で除外するのに十分な量が望ましい。さらに前
記の化合物は、痕跡量の塩化物がプラスチツクの
不安定性を生起する塩化ビニリデンから導かれる
プラスチツクのような各種の系に対する安定化剤
としては作用し得る。前記のような系において金
属キレート化合物は放出され得る最大量の塩化物
の効果を抑制するのに十分な濃度で使用されるの
が望ましい。 次に例を掲げるこれらは例示のためのものであ
り、同一基準に基づきかつ本発明の要旨に基づく
範囲内においてその他の多数の例が可能である
故、本発明を限定しようとするものではない。 本発明の生成物の生化学的および薬理学的研究 後記の表において各種の金属を有するドキソ
ルビシンおよびダウノルビシンの解離常数を示
す。表中、金属はキレート化に対する一般的な親
和力の順に記載される。前記常数はそれらのうち
の若干のものについてすでに明確にされている。
表に示されるとおり、ドキソルビシンおよびダ
ウノルビシンに対して最高の親和力を有する金属
は第二鉄であり最小の親和力を示す金属はカルシ
ウムである。解離常数は抗生物質の金属誘導体が
形成される際の色の変化を利用してヒル法により
算出された。表記の各場合において、解離常数は
最強の配位子−金属相互作用に対するものであ
る。以下の記載において、任意特定のグリコシド
の多座「配位子」に対する金属の親和力は複数の
配位子を有するグリコシドの場合、ヒルプロツト
法により測定されるような最強の配位子−金属相
互作用を与える親和力に関する。
【表】
前記表の実験によれば、ドキソルビシンおよ
びダウノルビシンに対する最高親和力を有する金
属はFe3+、Cu2+およびCo2+であり、Ca2+の親和
力は最小であることが示される。その他の金属は
表中の位置に応じて中間の親和力を有することが
予想される。 次の表は兎心臓から単離されたATPアーゼ
ナトリウムカリウム依存性酵素の活性に対するド
キソルビシン、２：１第二鉄−ドキソルビシンお
よび３：１第二鉄−ドキソルビシンの効果を示
す。 「Europ.J.Cancer」14、1185〜90（1978）の
記載に従い兎心臓４個からホモジネートを調製し
た。これを9000rpmで20分間遠心分離し、上澄み
を４℃で52000ｇで１時間遠心分離し、得られた
ペレツトを0.32Mスクロース＋１ｍＭ EDTAで
２回洗滌する。得られた調製物はたんぱく質１mg
当り毎分0.2μＭ ATPなる平均Na−Ｋ−依存性
ATPアーゼ活性を有するこの酵素（たんぱく質
0.1mg/ml）を薬物と振盪水浴中37℃で20分間イン
キユベーシヨンしたのち無機燐酸塩についてPost
氏他の「Methods in Enzymology」10、762
（1967）記載の方法に従い測定することにより酵
素活性を測定した。
びダウノルビシンに対する最高親和力を有する金
属はFe3+、Cu2+およびCo2+であり、Ca2+の親和
力は最小であることが示される。その他の金属は
表中の位置に応じて中間の親和力を有することが
予想される。 次の表は兎心臓から単離されたATPアーゼ
ナトリウムカリウム依存性酵素の活性に対するド
キソルビシン、２：１第二鉄−ドキソルビシンお
よび３：１第二鉄−ドキソルビシンの効果を示
す。 「Europ.J.Cancer」14、1185〜90（1978）の
記載に従い兎心臓４個からホモジネートを調製し
た。これを9000rpmで20分間遠心分離し、上澄み
を４℃で52000ｇで１時間遠心分離し、得られた
ペレツトを0.32Mスクロース＋１ｍＭ EDTAで
２回洗滌する。得られた調製物はたんぱく質１mg
当り毎分0.2μＭ ATPなる平均Na−Ｋ−依存性
ATPアーゼ活性を有するこの酵素（たんぱく質
0.1mg/ml）を薬物と振盪水浴中37℃で20分間イン
キユベーシヨンしたのち無機燐酸塩についてPost
氏他の「Methods in Enzymology」10、762
（1967）記載の方法に従い測定することにより酵
素活性を測定した。
【表】
前記表の実験によれば、ドキソルビシンは現
在心臓毒性に対して緊密に関連すると考えられる
Na−Ｋ ATPアーゼの強力な抑制剤であること
がわかる。これに対して、ドキソルビシンの２：
１および３：１第二鉄誘導体は前記酵素において
全く不活性であり、一方ドキソルビシンの１：１
第二鉄誘導体は一部抑制作用を示す。以上の事実
によれば、前記表の結果に基づいて、２：１ま
たはそれ以上の金属割合によつて形成されるドキ
ソルビシンの金属誘導体はNa−Ｋ依存性 ATP
アーゼに対する抑制作用を示さない、すなわち心
臓毒性を示さないことが類推され得る。 次の表はマウスの白血病Ｌ−1210細胞の
DNA合成に対するドキソルビシンと2.5：１第二
鉄−ドキソルビシンとの比較結果を示す。 白血病Ｌ−1210細胞のDNA合成は「Europ.J.
Cancer」14、1185〜90（1978）記載の方法に従
いトリチウム標識されたチミジンのとり込みを測
定することにより調査された。腫瘍試料から白血
病Ｌ−1210細胞を遠心分離してとり出し緩衝され
た電解質溶液中に懸濁させる。これをチミジン−
メチル3Hとインキユベートしたのちとり込まれ
た放射能をPackard tri−card 3375型シンチレー
シヨン分光光度計を用いて測定した。その結果を
下記表に示す。
在心臓毒性に対して緊密に関連すると考えられる
Na−Ｋ ATPアーゼの強力な抑制剤であること
がわかる。これに対して、ドキソルビシンの２：
１および３：１第二鉄誘導体は前記酵素において
全く不活性であり、一方ドキソルビシンの１：１
第二鉄誘導体は一部抑制作用を示す。以上の事実
によれば、前記表の結果に基づいて、２：１ま
たはそれ以上の金属割合によつて形成されるドキ
ソルビシンの金属誘導体はNa−Ｋ依存性 ATP
アーゼに対する抑制作用を示さない、すなわち心
臓毒性を示さないことが類推され得る。 次の表はマウスの白血病Ｌ−1210細胞の
DNA合成に対するドキソルビシンと2.5：１第二
鉄−ドキソルビシンとの比較結果を示す。 白血病Ｌ−1210細胞のDNA合成は「Europ.J.
Cancer」14、1185〜90（1978）記載の方法に従
いトリチウム標識されたチミジンのとり込みを測
定することにより調査された。腫瘍試料から白血
病Ｌ−1210細胞を遠心分離してとり出し緩衝され
た電解質溶液中に懸濁させる。これをチミジン−
メチル3Hとインキユベートしたのちとり込まれ
た放射能をPackard tri−card 3375型シンチレー
シヨン分光光度計を用いて測定した。その結果を
下記表に示す。
【表】
二鉄−ドキ
ソルビシン
上記表の実験によれば、表記の第二鉄誘導体
はDNA合成に対してもとの抗生物質と同様の抑
制効果を有し、従つてDNA合成抑制に基づく抗
腫瘍活性は該金属誘導体中に保持されていること
がわかる。 次に表はドキソルビシンおよび第二鉄−ドキ
ソルビシンの毒性の比較を示す。この実験は抗生
物質に対して２：１以上の各種の割合の鉄を用い
て形成された第二鉄−ドキソルビシン試料を用い
て行なわれ、各試料は同様の結果をを示した。薬
剤は10匹のマウスからなる群に対して１回の腹腔
内注射により投与され、８日後の生存数を記録し
た。
ソルビシン
上記表の実験によれば、表記の第二鉄誘導体
はDNA合成に対してもとの抗生物質と同様の抑
制効果を有し、従つてDNA合成抑制に基づく抗
腫瘍活性は該金属誘導体中に保持されていること
がわかる。 次に表はドキソルビシンおよび第二鉄−ドキ
ソルビシンの毒性の比較を示す。この実験は抗生
物質に対して２：１以上の各種の割合の鉄を用い
て形成された第二鉄−ドキソルビシン試料を用い
て行なわれ、各試料は同様の結果をを示した。薬
剤は10匹のマウスからなる群に対して１回の腹腔
内注射により投与され、８日後の生存数を記録し
た。
【表】
ドキソル
ビシン
上記の実験は第二鉄−ドキソルビシンがドキソ
ルビシンよりも極めて毒性が低いことを示す。前
記表の結果をグラフで示せば、前記の使用され
た第二鉄−ドキソルビシンの平均致死量は47mg/
Kgであると算出される。 次の表はマウスの白血病Ｐ−338に対する第
二鉄−ドキソルビシンの治療活性を示す。この実
験においては、抗生物質に対して２：１およびそ
れ以上の割合の各種の金属割合により生成された
第二鉄−ドキソルビシンが使用され、そしてそれ
らすべての化合物について同様の結果が得られ
た。100000個の白血病細胞を接種し、接種後第１
日目にドキソルビシンおよび第二鉄−ドキソルビ
シンの漸増用量で処置した10匹のマウスからなる
群の平均生存割合を測定した。
ビシン
上記の実験は第二鉄−ドキソルビシンがドキソ
ルビシンよりも極めて毒性が低いことを示す。前
記表の結果をグラフで示せば、前記の使用され
た第二鉄−ドキソルビシンの平均致死量は47mg/
Kgであると算出される。 次の表はマウスの白血病Ｐ−338に対する第
二鉄−ドキソルビシンの治療活性を示す。この実
験においては、抗生物質に対して２：１およびそ
れ以上の割合の各種の金属割合により生成された
第二鉄−ドキソルビシンが使用され、そしてそれ
らすべての化合物について同様の結果が得られ
た。100000個の白血病細胞を接種し、接種後第１
日目にドキソルビシンおよび第二鉄−ドキソルビ
シンの漸増用量で処置した10匹のマウスからなる
群の平均生存割合を測定した。
【表】
ドキソル
ビシン
表の実験は白血病マウスに対して第二鉄−ド
キソルビシンはドキソルビシンと同等の治療活性
を有するが、その毒性が低いためにドキソルビシ
ンより以上の用量で使用可能であることを示す。
その毒性により制限されて人体におけるドキソル
ビシンの最適治療用量は達成され得ないが、第二
鉄−ドキソルビシンは低毒性であるために明らか
に治療上の進歩を示す。 次の表はドキソルビシンおよび３：１第二鉄
−ドキソルビシンの漸増用量を兎に対して静脈内
注射した直後の心電図変化を示す。 この実験は第二鉄−ドキソルビシン投与による
心電図には有意の変化は起こらないがドキソルビ
シン投与による場合には非常に強い変化が起こる
ことを示し、これは第二鉄−ドキソルビシンに心
臓毒性がないことを確証するものである。
ビシン
表の実験は白血病マウスに対して第二鉄−ド
キソルビシンはドキソルビシンと同等の治療活性
を有するが、その毒性が低いためにドキソルビシ
ンより以上の用量で使用可能であることを示す。
その毒性により制限されて人体におけるドキソル
ビシンの最適治療用量は達成され得ないが、第二
鉄−ドキソルビシンは低毒性であるために明らか
に治療上の進歩を示す。 次の表はドキソルビシンおよび３：１第二鉄
−ドキソルビシンの漸増用量を兎に対して静脈内
注射した直後の心電図変化を示す。 この実験は第二鉄−ドキソルビシン投与による
心電図には有意の変化は起こらないがドキソルビ
シン投与による場合には非常に強い変化が起こる
ことを示し、これは第二鉄−ドキソルビシンに心
臓毒性がないことを確証するものである。
【表】
不整脈
第二鉄 な し な し 有意の 有意の
−ドキ 変化な 変化な
ソルビ し し
シン
次の表はドキソルビシンおよび（３：１）第
二鉄−ドキソルビシンの可視スペクトルおよび赤
外スペクトル特性を示す。
第二鉄 な し な し 有意の 有意の
−ドキ 変化な 変化な
ソルビ し し
シン
次の表はドキソルビシンおよび（３：１）第
二鉄−ドキソルビシンの可視スペクトルおよび赤
外スペクトル特性を示す。
【表】
上記表によれば、錯化合物は各種の波長にお
いて遊離化合物とは異なつた吸収を示し、そして
また異なつた吸収ピークを有することが認められ
る。 以上の表ないし表によつて示される生化学
的および薬理学的研究を要約すれば次のとおりで
ある。ドキソルビシンおよびダウノルビシンは表
に記載のすべての金属と共に金属キレート誘導
体を形成する。これらの金属キレート誘導体は第
二鉄、銅およびコバルトにより形成される場合に
特に安定である。２：１またはそれ以上の金属対
抗生物質比により形成される金属キレート誘導体
はNa−Ｋ依存性ATPアーゼに対して不活性であ
り、マウスおよび兎に対してより低毒性でありさ
らにマウス白血病に対しては治療的に活性であ
る。 実施例 １ （３：１）第二鉄−ドキソルビシン（ドキソル
ビシントリ鉄イオン） PH記録計を備えたフラスコ中、連続的撹拌下に
おいてドキソルビシン100μモルおよび塩化第二
鉄300μモルを水溶液中室温において混合する。
前記鉄と抗生物質とが接触すると錯化合物が生成
しはじめる。濃縮NaOHを用いてPHを徐徐にPH
7.3に調整する。次に水を用いて前記溶液をドキ
ソルビシン１mg/mlの濃度に調整し、そしてPH7.3
のトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液
を最終濃度12ｍＭとなるまで加える。前記溶液を
直ちに0.22μの細孔滅菌過器を迅速に通過させ
る。次いで前記の溶液を直ちに小型フラスコ中に
注加し、液体窒素中に浸漬して凍結させ、そして
凍結乾燥させる。凍結乾燥粉末をバイアルびん中
に10mgずつ封入し無菌的に密封する。この凍結乾
燥粉未は使用直前に水10mlでもどして使用され
る。 本発明の化合物が癌の処置に使用される場合に
は、通常製薬上許容され得る担体と組み合わせて
腫瘍溶解有効量で投与される。例えば、腫瘍患者
に対して約１週間ないし３週間の間隙で約40〜
250mg／体表面積m2の範囲の用量で投与され得
る。一般に、本発明の化合物は相当する親化合物
が適用されるすべての癌疾患およびその親規な透
過特性によつて活性であることが証明されるその
他のタイプの癌疾患（例えば脳腫瘍）に対して使
用されることが指適される。
いて遊離化合物とは異なつた吸収を示し、そして
また異なつた吸収ピークを有することが認められ
る。 以上の表ないし表によつて示される生化学
的および薬理学的研究を要約すれば次のとおりで
ある。ドキソルビシンおよびダウノルビシンは表
に記載のすべての金属と共に金属キレート誘導
体を形成する。これらの金属キレート誘導体は第
二鉄、銅およびコバルトにより形成される場合に
特に安定である。２：１またはそれ以上の金属対
抗生物質比により形成される金属キレート誘導体
はNa−Ｋ依存性ATPアーゼに対して不活性であ
り、マウスおよび兎に対してより低毒性でありさ
らにマウス白血病に対しては治療的に活性であ
る。 実施例 １ （３：１）第二鉄−ドキソルビシン（ドキソル
ビシントリ鉄イオン） PH記録計を備えたフラスコ中、連続的撹拌下に
おいてドキソルビシン100μモルおよび塩化第二
鉄300μモルを水溶液中室温において混合する。
前記鉄と抗生物質とが接触すると錯化合物が生成
しはじめる。濃縮NaOHを用いてPHを徐徐にPH
7.3に調整する。次に水を用いて前記溶液をドキ
ソルビシン１mg/mlの濃度に調整し、そしてPH7.3
のトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液
を最終濃度12ｍＭとなるまで加える。前記溶液を
直ちに0.22μの細孔滅菌過器を迅速に通過させ
る。次いで前記の溶液を直ちに小型フラスコ中に
注加し、液体窒素中に浸漬して凍結させ、そして
凍結乾燥させる。凍結乾燥粉末をバイアルびん中
に10mgずつ封入し無菌的に密封する。この凍結乾
燥粉未は使用直前に水10mlでもどして使用され
る。 本発明の化合物が癌の処置に使用される場合に
は、通常製薬上許容され得る担体と組み合わせて
腫瘍溶解有効量で投与される。例えば、腫瘍患者
に対して約１週間ないし３週間の間隙で約40〜
250mg／体表面積m2の範囲の用量で投与され得
る。一般に、本発明の化合物は相当する親化合物
が適用されるすべての癌疾患およびその親規な透
過特性によつて活性であることが証明されるその
他のタイプの癌疾患（例えば脳腫瘍）に対して使
用されることが指適される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるアントラサイクリングリコシド。 ２ 水溶液中室温で撹拌下にドキソルビシンを３
モル当量の塩化第二鉄と結合させ、 生成する系のPHをNaOH溶液を用いて徐々に
7.0〜7.3に調整し、 得られる溶液を過することにより場合により
存在する固形の金属含有副生物から分離し、 この過工程に続いて直ちに溶液を迅速に凍結
乾燥してグリコシドと金属陽イオンがそれ以上反
応するのを阻止することからなる式 を有するアントラサイクリングリコシドの製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES444380A ES444380A1 (es) | 1976-01-16 | 1976-01-16 | Un procedimiento para preparar derivados metalicos antraci- clinicos. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52111555A JPS52111555A (en) | 1977-09-19 |
| JPS6133039B2 true JPS6133039B2 (ja) | 1986-07-31 |
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ID=8470743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP252277A Granted JPS52111555A (en) | 1976-01-16 | 1977-01-14 | Novel anthracycline glycoside |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS52111555A (ja) |
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| AT (1) | AT349634B (ja) |
| AU (1) | AU513698B2 (ja) |
| BE (1) | BE850438A (ja) |
| CA (1) | CA1070680A (ja) |
| CH (1) | CH629219A5 (ja) |
| DD (1) | DD129452A5 (ja) |
| DE (1) | DE2701405C2 (ja) |
| DK (1) | DK11877A (ja) |
| EG (1) | EG12735A (ja) |
| ES (1) | ES444380A1 (ja) |
| FI (1) | FI770115A7 (ja) |
| FR (1) | FR2338285A1 (ja) |
| GB (1) | GB1568263A (ja) |
| GR (1) | GR70696B (ja) |
| HU (1) | HU177832B (ja) |
| IE (1) | IE44689B1 (ja) |
| IL (1) | IL51264A (ja) |
| NL (1) | NL7700379A (ja) |
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| PH (1) | PH16582A (ja) |
| PL (1) | PL108660B1 (ja) |
| PT (1) | PT66067B (ja) |
| SE (1) | SE7700398L (ja) |
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-
1976
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-
1977
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