JPH0427965B2 - - Google Patents

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JPH0427965B2
JPH0427965B2 JP58014466A JP1446683A JPH0427965B2 JP H0427965 B2 JPH0427965 B2 JP H0427965B2 JP 58014466 A JP58014466 A JP 58014466A JP 1446683 A JP1446683 A JP 1446683A JP H0427965 B2 JPH0427965 B2 JP H0427965B2
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JP
Japan
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sam
acid
cells
antitumor
salt
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JP58014466A
Other languages
English (en)
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JPS59139320A (ja
Inventor
Keizaburo Miki
Tomoko Nakanishi
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Zeon Corp
Original Assignee
Nippon Zeon Co Ltd
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Publication date
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Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗腫瘍剤に関し、さらに詳しく
は、毒性及び副作用の小さい長期投与の可能な抗
腫瘍剤に関する。 近年、抗腫瘍剤に関する研究が盛んに行われて
おり、すでに多数の抗腫瘍剤が提案されている。
しかし、それらの抗腫瘍剤は一般に腫瘍細胞に作
用するだけでなく正常細胞にも作用するため、毒
性が強く重大な副作用を呈するという欠点があ
る。 而して、かかる欠点は、もともと生体内に存在
する物質であつて、かつ毒性や副作用のないこと
が知られている既知の医薬品のなかから抗腫瘍作
用をもつ物質を見い出すことができれば一挙に解
決することできる。 そこで本発明者らはかかる見地から鋭意検討を
進めた結果、生体内物質のなかでＳ−アデノシル
−Ｌ−メチオニン（以下、SAMと称することが
ある）が抗腫瘍作用をもつことを見い出し、本発
明を完成するに到つた。 かくして本発明によれば、Ｓ−アデノシル−Ｌ
−メチオニンまたはその無毒性酸付加塩を有効成
分とする抗腫瘍剤が提供される。 本発明で用いられるSAMは、生体内における
脂質、蛋白質などの代謝機構においてメチル基を
供与する物質として知られており、その酸付加塩
（複塩を含む）は肝血症、脂血症、動脈硬化症な
どに対する薬理作用を有し、かつ急性毒性、慢性
毒性を全く示さない物質として周知のものである
（例えば特公昭56−10920号公報など）。 かかるSAMの酸付加塩はSAM1分子に対し同
一または異種の無機酸及び／または有機酸１〜４
分子が付加したものであり、その具体例として、
塩酸、臭酸、沃酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸な
どのごとき無機酸の塩または複塩；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−クロロエタンスル
ホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、１−
ｎ−ドデカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、５−スルホサリチル
酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン
酸、イノシン−5′−モノ硫酸エステル、アデノシ
ン−5′−モノ硫酸エステルなどのごとき有機酸の
塩または複塩；前記無機酸と前記有機酸との複塩
などが例示される。 SAM及びSAM塩の製法は特に限定されるもの
ではなく、常法に従つて行うことができる。例え
ばSAM生産能を有するサツカロマイセス
（Saccharomyces）属、キヤンデイダ（Candida）
属、ムコール（Mucor）属などに属する微生物
をメチオニン含有培地で培養してSAMを生成蓄
積したのち抽出し精製する方法（例えば特公昭56
−10920号、同49−21079号、同52−35726号、同
52−35727号など）、アデノシン三リン酸とメチオ
ニンとをメチオニン−アデノシルトランスフエラ
ーゼの存在下に酵素反応したのち抽出し精製する
方法（例えば特開昭54−81194号、同55−81592
号、同55−96099号など）などが例示される。 以下にかかるSAM塩の製造法について、具体
例を挙げて説明する。 製造例： シユレンク（Schlenk.F.）らの培地〔ジヤーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.
Biol.chem.）229巻、1037頁（1957）参照〕でサ
ツカロマイセス（Saccharomyces.Cerevisiae）
IFO2044を培養してSAMを蓄積させた菌体210ｇ
を脱イオン水1000mlに懸濁し、室温で30分間振と
うしたのち、−20℃で凍結し、さらに20℃に加温
することにより融解して菌体内のSAMを抽出し
た。次いで、遠心分離により菌体残渣を除去した
抽出液を、アクリル酸エステル系合成吸着剤
XAD−２（商品名、ローム・アンド・ハース社
製）200mlを詰めたカラムに通し不純物を除去し
たのち、弱酸性陽イオン交換樹脂アンバーライト
IRC−50（H+型）（商品名、ローム・アンド・ハ
ース社製）200mlを詰めたカラムに通しSAMを保
持吸着させ、さらに水５で洗浄した。 その後、このカラムに0.1Nリン酸0.1モルを４
℃で30分間にわたつて連続的に加えてSAMを溶
出させたのち、溶出液を100mlになるまで減圧濃
縮し、次いで500mlのアセトン溶剤を加えたとこ
ろ、さらつとした鮮やかな白色の沈澱が速やかに
発生した。 この沈澱を遠心分離により取得し、少量の水に
溶解したのち、凍結乾燥することにより白色の粉
末20ｇを得た。この粉末を元素分析、紫外線吸収
スペクトル、薄層クロマトグラフイーで分析した
ところ、SAM+・H2PO4−・H3PO4であること
が確認された。 次に本発明の抗腫瘍剤が有する毒物学的特性及
び薬理学的特性について順次説明する。 毒物学的特性； 特公昭56−10920号公報に開示されているごと
く、SAMは生体内に存在する物質であり、その
塩は急性毒性及び慢性毒性をもたないことが明ら
かであるが、確認のためSAM・リン酸塩
（SAM+・H2PO4 -・H3PO4、OD260物質中の
SAMの相対純度99％以上）をマウスに2000mg／
Kgの割合で７日間連続的に投与したところ、マウ
スには何ら異常が認められなかつた。 薬理学的作用： (1) in vitroにおける抗腫瘍作用 プラスチツクシヤーレ中に５重量％の牛胎児血
清を含むDM160培地（Nutritional
Requirements of Cultured Cells、第259頁参
照、学会出版センター、昭和53年発行）に第１表
記載の各種細胞を１×105／ml（培養液）となる
ように加え、同時に２mg／mlの前記SAM・リン
酸塩を含むDulbeccoのリン酸緩衝液（Nacl8％、
Kcl0.2％、Na2HPO41.15％、KH2PO40.2％）を
培地１ml当り50μ添加して、炭酸ガス濃度５
％、湿度100％、温度37℃の条件下に培養した。 培養開始後、１日及び４日の時点における細胞
数を測定し、その結果を第１表に示した。なお、
細胞数は４回測定（２シヤーレ、各２回測定）の
平均値である。
【表】
【表】 (2) in vitroにおける抗腫瘍作用 ヒト子宮頸癌細胞（Hela）を２×105／ml（培
養液）となるように加えること以外は前記手法と
同様にして培養を行つた。その結果、SAM塩を
添加しない系の細胞数は培養直後(A)20.0×104、
培養４日後(B)44.9×104、(B)／(A)＝2.3であるのに
対し、SAM塩を添加した系は(A)20.0×104、(B)
32.3×104、(A)／(B)＝1.6でであつた。 この結果から、SAM塩は正常細胞には殆ど作
用せず、癌細胞の成長だけを特異的に抑制するこ
とがわかる。 (3) in vivoにおける抗腫瘍作用 ヒト肝癌細胞（Hul−Ｉ）１×107個を12〜13
週令のbalb／Ｃ系ヌードマウス（１群６匹）の背
面前部皮下に移植し、移植３日後から毎日１回、
Dulbeccoのリン酸緩衝液に希釈したSAM塩（濃
度20mg／ml）を50mg／Kg（マウス体重）となるよ
うに腹腔内注射により投与した。 移植後14日目にマウスの体重を測定し、その
後、腫瘍を取り出してその重量を測定した。結果
を第２表に示す。
【表】 この結果から、SAM塩を投与すると、対照群
に比較して腫瘍重量は著しく減少するが、体重は
逆に増加の傾向を示し、正常の状態に回復しつつ
あることがわかる。 (4) in vivoにおける抗腫瘍作用 ヒト肝癌細胞（Hul−）１×107個を12〜13
週令のbalb／Ｃ系ヌードマウス（１群６匹）の背
面前部皮下に移植し、移植７日後から毎日１回、
Dulbeccoのリン酸緩衝液に希釈した前記SAMリ
ン酸塩（濃度20mg／ml）を50mg／Kg（マウス体
重）となるように腹腔内注射により投与した。 移植後35日目にマウスの体重を測定し、その
後、腫瘍を取り出してその重量を測定した。結果
を第３表に示す。
【表】
【表】 次に本発明の抗腫瘍剤を調製する方法について
説明する。 本発明の抗腫瘍剤は、経口及び非経口投与のい
ずれの方法でも投与することが可能であり、経口
投与の場合はカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤などの形態で使用され、一方、非経口投
与の場合には注射剤、点滴剤、座剤などの形態で
用いられる。 かかる製剤化の手法は常法に従つて行えばよ
く、必要に応じて界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、
皮膜形成剤、香料、緩衝剤などを適宜使用するこ
とができる。 抗腫瘍剤中のSAMまたはSAM塩の含有量は剤
型によつて適宜変更しうるが、通常は0.01〜80重
量％であり、必要に応じて他の薬剤と混合して用
いることもできる。 投与量は所望の治療効果、治療期間などの条件
によつて必ずしも一定ではないが、一般に経口投
与の場合には人の体重１Kg当り有効成分として１
日１〜1000mgであり、非経口投与の場合には同様
の条件下で0.1〜50mgである。 以下に製剤例を示す。 製剤例 １ （注射剤） SAM・リン酸塩（SAM+・H2PO4 -・H3PO4）
１ｇとマンニツト0.5ｇをリン酸緩衝液入りの生
理食塩水100mlに溶解したのち、２mlの注射用ア
ンプルにつめ、注射剤を得る。 製剤例 ２ （錠剤） SAM・リン酸塩（SAM+・H2PO4 -・H3PO4）
25重量部とマンニツト20重量部を混合したのち、
澱粉50重量部を加えて粒状化した。この粒子を60
メツシユふるいを通したのち乾燥し、さらに16メ
ツシユふるいにかけ、次いでステアリン酸マグネ
シウム１重量部と混合して滑らかにし、その後、
錠剤成型機により圧縮して適当な大きさの素錠を
調製した。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンまたはその
    無毒性酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
JP58014466A 1983-01-31 1983-01-31 抗腫瘍剤 Granted JPS59139320A (ja)

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JP58014466A JPS59139320A (ja) 1983-01-31 1983-01-31 抗腫瘍剤
IT19321/84A IT1174476B (it) 1983-01-31 1984-01-26 Agente antitumorale
DE19843403324 DE3403324A1 (de) 1983-01-31 1984-01-31 Verwendung von s-adenosyl-l-methionin oder seiner nichttoxischen saeureadditionssalze zur behandlung von krebs bei saeugetieren

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CA2122342A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-17 Hironori Kawabata Pharmaceutical composition
CN101374529B (zh) * 2006-01-17 2012-08-08 三菱瓦斯化学株式会社 使s-腺苷-l-甲硫氨酸稳定化的方法以及稳定化后的组合物
WO2013146687A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 ライオン株式会社 Ｓ－アデノシルメチオニンおよび／またはその塩を含む組成物

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IT8419321A1 (it) 1985-07-26
IT8419321A0 (it) 1984-01-26
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