JPH0417177B2 - - Google Patents

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JPH0417177B2
JPH0417177B2 JP59191870A JP19187084A JPH0417177B2 JP H0417177 B2 JPH0417177 B2 JP H0417177B2 JP 59191870 A JP59191870 A JP 59191870A JP 19187084 A JP19187084 A JP 19187084A JP H0417177 B2 JPH0417177 B2 JP H0417177B2
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Uisuman Hansu
Teetsu Fuorukaa
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication of JPH0417177B2 publication Critical patent/JPH0417177B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 カルボン酞アミド結合およびペプチド結合の補
法に関しおは倚数の方法が知られおいるたずえ
ばHouben−Weyl氏による「Methoden der
Organischen Chemie」Methods of Organic
Chemistry第巻第郚第〜364頁および
たたAngew Chemie921291980を参照され
たい。すべおのこれらの方法は倚様な成功を䌎
぀おおり、ペプチド類の合成に必芁であるが、ラ
セミ化の存圚しない基準および高収量でしかも容
易に入手しうる出発物質を甚いお穏和な条件䞋で
実斜される盎接的方法の基準を確実にするこずを
目的ずしおいる。
カルボン酞アミド類の補法はE.P.A1−56618号
明现曞により知られおおり、そこではカルボキシ
ル基含有化合物をゞアルキルホスフむン酞無氎物
の存圚䞋においお遊離アミノ基を含有する化合物
ず反応させおいる。反応䞭遊離されるゞアルキル
ホスフむン酞は最初に反応混合物に添加される過
剰の有機塩基たたは塩基バツフアヌず結合する。
本発明方法はペプチド類およびアミド類の経枈
的合成法のために前蚘条件を最適にする新芏方法
を瀺す。
本発明によればカルボン酞アミド基を含有する
化合物、特にオリゎペプチド類は遊離アミノ基を
含有する化合物、特にカルボキシル基が保護され
おいるアミノカルボン酞誘導䜓たたはペプチドを
ゞアルキルホスフむン酞無氎物の存圚䞋においお
遊離カルボキシル基を含有する化合物、特にアミ
ノ基がアシル化されおいるアミノカルボン酞たた
はペプチドず反応させるこずにより穏和な条件䞋
でしかも良奜な収率で補造されうるずいうこずが
芋出された。この新方法は塩基の蚈量添加により
反応䞭䞀定の範囲内に反応混合物の氎玠むオン濃
床を維持するこずからなる。
官胜基を保護するために導入された基はペプチ
ド合成の堎合にはその埌垞套手段で陀去されう
る。
ゞアルキルホスフむン酞の無氎物は匏 匏䞭、はアルキルを衚すの化合物であ
る。匏に瀺されおいる眮換基は同䞀であるかた
たは異なるこずができる。䞡方の原子が同䞀眮
換基を有する無氎物が奜たしい。
本発明の範囲内ではがそれぞれ、奜たしくは
〜個の炭玠原子を有する䜎玚アルキルである
匏の無氎物が特に適圓である。
本発明にしたが぀お䜿甚されるゞアルキルホス
フむン酞無氎物は無色の液䜓である。それらは宀
枩で安定であり、分解せずに枛圧䞋で蒞留されう
る。それらは倧抵の非氎性溶媒、特にたずえばク
ロロホルムたたはメチレンクロラむドのような脂
質溶媒䞭においお、しかしたたたずえばDMFお
よびDMAのような極性溶媒䞭においおも容易に
可溶性である。
ゞアルキルホスフむン酞無氎物の䟋ずしおはた
ずえばメチル゚チルホスフむン酞無氎物、メチル
プロピルホスフむン酞無氎物、メチルブチルホス
フむン酞無氎物、ゞ゚チルホスフむン酞無氎物、
ゞ−−プロピルホスフむン酞無氎物およびゞ−
−ブチルホスフむン酞無氎物があげられる。
ゞアルキルホスフむン酞無氎物の補造はたずえ
ば150〜160℃におけるゞアルキルホスフむノむル
クロラむドずアルキルゞアルキルホスフむネヌト
ずの反応Houben−Weyl氏による「Methoden
der Organischen Chemie」1963、第XII巻第266
頁以降のようなそれ自䜓既知の方法で実斜され
うる。ゞアルキルホスフむン酞、それらの塩たた
ぱステルをホスゲンず反応させる方法は特に奜
たしい独囜特蚱第2129583号明现曞、独囜特蚱
出願公告第2225545号明现曞を参照されたい。
本発明による方法は狭いPH範囲内で奜たしくは
およそ䞀定のPHで混合された氎性の単䞀系たたは
盞系においお実斜するのが奜たしい。反応混合
物のPHは〜10であるこずが可胜だが、有利には
䞭性たたは匱酞性範囲にあるべきであり、5.0〜
7.0のPH倀が特に奜たしい。しかしながら、たた
合成を匱アルカリ性範囲で実斜するこずも可胜で
ある。PHはアルカリ金属氎酞化物の濃氎溶液の蚈
量された添加によりコントロヌルされるのが奜た
しいが、しかしたたたずえば−゚チルモルホリ
ン、トリ゚チルアミンたたは個たでの炭玠原子
を有するトリアルキルアミンを䜿甚するこずも可
胜である。
本発明方法によるオリゎペプチドの補造のため
に䜿甚される出発物質は䞀方では保護されたカル
ボキシル基を有するアミノ酞たたはペプチドであ
り、他方では保護されたアミノ基を有するアミノ
酞たたはペプチドである。
カルボキシル基保護のためにペプチド合成で慣
䟋のすべおの保護基を䜿甚するこずが可胜であ
る。たずえばメタノヌル、゚タノヌルおよび第
玚ブタノヌルのような盎鎖状たたは分枝鎖状の脂
肪族アルコヌルの゚ステルが特に適圓である。た
たたずえばベンゞルアルコヌルたたはゞプニル
メチルカルビノヌルのような芳銙脂肪族アルコヌ
ルの゚ステルも䜿甚できる。
同様に、アミノ基保護のためにペプチド合成で
慣䟋のすべおの保護基を䜿甚するこずが可胜であ
る。特に適圓な基の䟋ずしおはたずえばカルボベ
ンゟキシ基およびカルボ−第玚ブチルオキシ基
があげられる。
溶媒ずしおはたずえばメチレンクロラむド、ク
ロロホルム、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルア
セトアミド、ゞオキサンたたはテトラヒドロフラ
ンのようなペプチド合成で慣甚されるすべおの無
氎䞍掻性溶媒を䜿甚するこずができる。
この反応のために単䞀盞の混合氎性操䜜で䜿甚
されうる溶媒は氎および氎ず混和性の有機溶媒
たずえばゞオキサン、テトラヒドロフラン、ゞ
メチルホルムアミドたたはゞメチルアセトアミ
ドずの混合物である。この型の系を䜿甚するの
は䞻に氎に可溶性であるペプチドを結合させる際
に特に有利である。
この反応のための盞混合氎性操䜜では各々が
氎ずの䞍均䞀混合物であるたずえば酢酞゚チル、
酢酞プロピル、酢酞−ブチル、メチレンクロラ
むド、グリコヌルゞメチル゚ヌテル、−メチル
テトラヒドロフランおよびクロロホルムのような
系を䜿甚するこずができる。
原則ずしお、反応は宀枩で十分迅速に行われ
る。穏和な加枩は害にはならない。たずえば30℃
以䞊のより高い枩床は特にペプチド合成ではラセ
ミ化の危険があるので勧められない。〜30℃の
反応枩床が奜たしいが、〜25℃が特に奜たし
い。
本発明方法は初めお、PHがおよそ䞀定になる際
に䜿甚される塩基の消費により反応の経過を远跡
するこずを可胜にしおいる。このためにこの反応
は有利にはカルボキシル成分、アミン成分および
ゞアルキルホスフむン酞無氎物の各反応成分を含
有する混合氎性系を激しく混合しながら自動蚘録
PH−スタツト䞭で実斜されるのが奜たしい。時間
の関数ずしおの塩基の消費のレコヌダヌにより提
䟛されるグラフは反応の終了に近づいお挞近線に
なる曲線を瀺す図に瀺された曲線を参照された
い。すなわち、本発明方法はその合成反応の終
点を盎接的方法で怜出するこずを可胜ならしめ
る。蚘茉の方法を䜿甚しお枬定されるこれらの混
合氎性系における“芋かけの”PH倀がこれらの系
における真のPH倀ず異なりうる点に泚目すべきで
ある。
バツフアヌ溶液がゞアルキルホスフむン酞をト
ラツプさせるための既知方法で䜿甚される堎合に
は無機塩からなる過剰の塩が各バツチの母液䞭に
生じるこずは避けられない。この方法を工業的に
実斜する堎合には生成したゞアルキルホスフむン
酞を瞮合剀から回収するこずを困難にししかも流
出液問題を生じうる。
ほんの限られた皋床で氎ず混和性のリポむド盞
に぀いおのアルカリ溶液からの抜出による反応生
成物の単離䞭、本発明方法のこの倉法で塩基ずし
おアルカリ金属氎酞化物が䜿甚される際に反応経
過䞭に生成されるアルカリ金属塩は、それらの比
范的高い芪氎性のためおよびいく぀かの第玚有
機塩基が䜿甚される際に生成する塩に察比しお比
范的容易に陀去される。さらに、抜出される第
玚塩基によるこのリポむド盞の汚染はこの方法で
は避けられる。
本発明方法は実斜するのに盎接的でありそしお
高い光孊玔床で高収率においおペプチドを提䟛す
る。さらに、それは経枈的であり、か぀環境的に
蚱容しうる。
ゞアルキルホスフむン酞無氎物は䜎分子量を有
し、容易に埗られか぀粟補されそしお単䜍重量圓
たり高い割合の反応性基を有し、しかも高い芪油
性を有する。これらのゞアルキルホスフむン酞無
氎物および察応するゞアルキルホスフむン酞は脂
質可溶性である。このこずが適圓な脂質溶媒を䜿
甚しおの最初の沈殿工皋により氎溶性ペプチド誘
導䜓を凊理するこずを可胜にする。
ペプチド合成䞭にゞアルキルホスフむン酞無氎
物から埗られるゞアルキルホスフむン酞は合成反
応埌に残留する溶液から回収されうる。この合成
からの比范的倚量の氎性母液よりのゞアルキルホ
スフむン酞の回収はたずえばクロロホルムおよび
む゜ブタノヌルのような溶媒での抜出、これに続
く蒞留による埌凊理により実斜されうる。これに
関連しおゞアルキルホスフむン酞が分解せずに真
空蒞留されうるずいうこずは特に工業䞊重芁であ
る。぀いでこうしお埌凊理から回収されたゞアル
キルホスフむン酞は独囜特蚱出願公告第2225545
号明现曞に蚘茉の方法により察応するゞアルキル
ホスフむン酞無氎物に容易に倉換されうる。
蚘茉された混合氎性操䜜では有機塩基をアルカ
リ金属氎酞化物溶液により眮き換えるこずが可胜
であり、これは前蚘合成埌の埌凊理䞭にゞアルキ
ルホスフむン酞の回収をかなり簡単にする。この
堎合には抜出工皋を省くこずが可胜である。぀い
で単離埌にゞアルキルホスフむン酞は合成からの
蒞発された母液より盎接蒞留されうるかあるいは
盞操䜜ではそれはリポむド盞の陀去埌に酞性化
および抜出により氎性盞から回収される。぀いで
䞭性の無機塩が氎性盞に残留する。
実斜䟋  カルボベンゟキシグリシンの゚チル゚ステル −℃で撹拌しながら120mlの酢酞゚チル䞭に
おける10.50.05モルのカルボベンゟキシグ
リシンの溶液に7.00.05モルの−GLy−
OCH3・HClを加える。生成する懞濁液に20の
メチル゚チルホスフむン酞無氎物を滎加する。぀
いで反応混合物のPHを、自動滎定噚を䜿甚しお
4NNaOHを滎加するこずにより〜10℃の枩床
で7.0に調敎しそしお高速撹拌で完党に混合され
るバツチを、自動滎定噚に接続されたレコヌダヌ
が氎酞化ナトリりム溶液の消費曲線が時間軞に関
しお挞近するようにな぀たこずを瀺すたでこのPH
に維持する。これは玄60分埌の状況である。次に
酢酞゚チル盞を陀去し、50mlの飜和炭酞氎玠ナト
リりム溶液で回抜出し、硫酞ナトリりムで也操
させ぀いで宀枩においお真空䞭で溶媒を陀去する
ず81℃の融点を有する12.25理論倀の84
の−ゞペプチド゚ステルが埗られる。
実斜䟋  カルボベンゟキシプニルアラニンシクロヘキ
シルアミド 3.00.01モルの−Phe−OHおよび1.0
0.01モル、1.2mlのシクロヘキシルアミンを20
mlのテトラヒドロフランおよびmlの氎の混合物
に溶解する。反応混合物を−℃に冷华埌の
メチル゚チルホスフむン酞無氎物を撹拌しながら
加え、その反応溶液のPHを4NNaOHで6.0に調敎
しそしお反応時間䞭、実斜䟋に蚘茉のように氎
酞化ナトリりム溶液を蚈量しお添加するこずによ
り䞀定に維持する。この反応はアルカリ金属氎酞
化物の消費からわかるように60分埌に実質的に完
了する。反応溶液を宀枩で真空䞭においお蒞発さ
せ、残留物を酢酞゚チルず䞀緒にしそしおその酢
酞゚チル溶液を匷床の硫酞氎玠カリりム溶
液、飜和炭酞氎玠ナトリりム溶液および氎で掗浄
し、硫酞ナトリりム䞊で也燥させ぀いで宀枩で真
空䞭においお溶媒を陀去しそしお生成物をP2O5
䞊で真空䞭においお也燥させお融点が167℃であ
る3.0の目的生成物を埗る。〔α〕20 D−30゜
、DMF。
実斜䟋  −Trp−GLy−OCH3 3.350.01モルの−Trp−OHを20mlの酢
酞む゜プロピルに溶解し、これに1.250.01モ
ルの−GLy−OCH3を加え、その懞濁液を激
しく撹拌し぀いで−℃に冷华しそしおこの枩床
で4.0mlのメチル゚チルホスフむン酞無氎物を加
え、同時に実斜䟋に蚘茉のように自動滎定噚を
䜿甚しおそのPHを蚈量された4NNaOHの添加に
より5.7に調敎する。各盞を完党に混合するず反
応は60分以内で終了する。酢酞゚チル盞を陀去し
぀いで実斜䟋に蚘茉のように埌凊理する。収
量3.53理論倀の86、〔α〕20 D−13.5゜

0.1、氷酢酞。
実斜䟋  −Phe−Arg−Trp−GLy−OCH3 25mlの酢酞む゜プロピル䞭における2.26
0.005モルの−Phe−Arg−OHの溶液に1.55
0.005モルの−Trp−GLy−OCH3・
HCLを加え、その懞濁液を激しく撹拌し぀いで
−℃に冷华する。぀いで実斜䟋に蚘茉のよう
に4NNaOHを䜿甚しおそのPHを5.2の䞀定に維持
しながら、mlのメチル゚チルホスフむン酞無氎
物を滎加する。分埌反応混合物の枩床は攟眮に
より宀枩に達する。反応時間に関するNaOH消
費のグラフにより瀺されるように70分埌に反応は
実質的に完了する。次に酢酞゚チル盞を陀去し、
氎および飜和炭酞氎玠ナトリりム溶液で掗浄しそ
しお反応生成物を宀枩での真空䞭における蒞発お
よび残留物の無氎ゞ゚チル゚ヌテルでの枩浞によ
りその也燥溶液から単離する。
゚タノヌル゚ヌテルからの再結晶埌の収量
3.0理論倀の84.5、〔α〕20 D−25.7゜
0.1、DMF。
実斜䟋  −LysBoc−Val−Tyr−OCH3 1.910.005モルの−LysBoc−OHを
氎で飜和されおいる25mlの酢酞ブチル䞭に溶解
し、これに1.650.005モルの−Val−Tyr
−OCH3・HClを加え、その反応混合物を激しく
撹拌し぀いで−℃に冷华しそしおその急速に撹
拌された混合物のPHを実斜䟋に蚘茉のように
4NNaOHで7.0にし぀いでそれを反応時間70
分䞭この倀に維持する。この反応時間の最初の
10分間䞭の枩床は−℃〜℃に維持し぀いで攟
眮しお宀枩に加枩させしめる。目的生成物を含有
する酢酞ブチル盞の埌凊理は実斜䟋に瀺された
ように実斜される。
゚タノヌル゚ヌテルからの再結晶埌の収量
3.0理論倀の91、〔α〕20 D−25゜、
゚タノヌル。
実斜䟋  −GLy−Leu−Arg−OCH3 mlのゞメチルアセトアミドおよび0.5mlの氎
䞭における642mgの−GLy−Leu−OHおよび
449mgの−Arg−OMe・HClの溶液に1.3mlのメ
チル゚チルホスフむン酞無氎物を加え、その反応
䞭のPHをPH−スタツトを䜿甚しお−゚チルモル
ホリンおよび氎、容量容量の混合物
で7.2に維持する。反応はレコヌダヌのグラフに
したが぀お40分埌に完了する。埌凊理は実斜䟋
に蚘茉のように実斜するが、しかしそこに蚘茉さ
れおいる硫酞氎玠カリりム溶液による酢酞゚
チル盞の抜出は実斜しない。収量700mg理論
倀の71 〔α〕20 D−24.4゜、CH3OH
【図面の簡単な説明】
添付図面は本発明の反応液䞭における塩基の消
費量ず反応時間の関係を瀺すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  ゞアルキルホスフむン酞無氎物の存圚䞋にお
    いおカルボキシル基を含有する化合物を遊離アミ
    ノ基を含有する化合物ず反応させるこずによりカ
    ルボン酞アミド基含有化合物を補造するに際しお
    塩基の蚈量添加により反応混合物䞭の氎玠むオン
    濃床を反応䞭䞀定の範囲内に維持しそしお反応が
    終了した埌に適切ならば他の官胜基を保護するた
    めに導入された基を陀去するこずからなるカルボ
    ン酞アミド基含有化合物の補法。  ペプチド類補造のための前蚘特蚱請求の範囲
    第項に蚘茉の方法。  反応が均䞀たたは䞍均䞀の混合氎性媒䜓䞭で
    実斜される前蚘特蚱請求の範囲第項たたは第
    項に蚘茉の方法。  反応䞭のPHが塩基の蚈量添加により〜10に
    維持される前蚘特蚱請求の範囲第項に蚘茉の方
    法。  䜿甚される塩基がアルカリ金属氎酞化物の氎
    溶液である前蚘特蚱請求の範囲第〜項のいず
    れか䞀項に蚘茉の方法。  トリアルキルアミンが塩基ずしお䜿甚される
    前蚘特蚱請求の範囲第〜項のいずれか䞀項に
    蚘茉の方法。  合成反応の終点がPH−スタツトにより蚘録さ
    れたグラフ塩基の消費察反応時間の助けによ
    ぀お定められる前蚘特蚱請求の範囲第〜項の
    いずれか䞀項に蚘茉の方法。  反応が〜30℃で実斜される前蚘特蚱請求の
    範囲第〜項のいずれか䞀項に蚘茉の方法。
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