JPH0414110B2

JPH0414110B2 -

Info

Publication number: JPH0414110B2
Application number: JP58181228A
Authority: JP
Inventors: Kenji Mori; Hiroshi Naito
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1983-09-29
Filing date: 1983-09-29
Publication date: 1992-03-11
Also published as: JPS6072866A

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾール誘導体は、抗潰瘍作用、抗血栓作
用、抗真菌作用等、各種の生理活性を示すものが
多い。下記一般式（）で示されるイミダゾール
誘導体も、各種の生理活性が期待できる。さら
に、各種イミダゾール化合物の合成中間体として
も有用である。その中には天然より見い出された
ものもあるが、大量に得る事はできないため、そ
の工業的製造法を開発する事は重要である。

但し、上記式中ｍは２〜５の整数、ｎは１〜３
の整数、を表わす。

本発明者は、鋭意研究の結果、一般式（）の
化合物は下記方法により製造可能である事を見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は最初に一般式 OHC−（CH₂）_n-1−Ｃ（COOH）₂−NH₂ で示されるジカルボン酸誘導体をカルボキシル基
とアミノ基を保護した形で一般式で示されるアミンとを還元的アミノ化反応せしめ
ることによつて一般式で示されるイミダゾール誘導体（但し、カルボキ
シル基とアミノ基は保護されている。）を製造す
る。式中、ｍは２〜５の整数を、ｎは１〜３の整
数を、それぞれ表わす。

次にこのようにして得られたイミダゾール誘導
体はそれ自体公知の脱保護反応に付した後それ自
体公知の脱炭酸反応（例えば、酸処理）に付すこ
とにより容易に前記一般式（）で示される化合
物に交換せしめることができる。

本発明の出発物質は下記一般式（）および
（）で示される化合物である。

（但し、ｍは２〜５の整数、Ｘはアミノ保護基、
Ｙはカルボキシル保護基を表わす。）（但し、ｎは１〜３の整数を表わす。）一般式（）で示される化合物については、新
規化合物であるが、本発明者は一般式（）で表
わされる化合物より下記のルートで製造できる事
を見出している。

但し、上記式中ｍは２〜５の整数をＸはアセチ
ル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等のアミノ保
護基を、Ｙはメチル基、エチル基、ベンジル基、
ｔ−ブチル基等のカルボキシル保護基を表わす。

化合物（）と（）より（）を合成する反
応は、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムハイ
ドライド、ブチルリチウム等の塩基の存在下に行
い得る。（）から（）の合成は適当な過酸類、
例えば過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過酢
酸等で行い得る。（）を−10℃〜室温、好まし
くは０℃前後で過ヨウ素酸で短時間処理する事に
より、定量的に（）を得る事が出来る。又、化
合物（）は（）を直接オゾン酸化する事によ
つても得られる。この様にして得た（）を、化
合物（）と還元的アミノ化反応に付す。一の化
合物のアミノ基と他の化合物のホルミル基間でイ
ミノ結合、−NHCH₂−を生成する常法を採用す
ればよく、例えばナトリウムシアノボロハイドラ
イド、ナトリウムボロハイドライド、リチウムア
ルミニウムハイドライド、等の還元剤の存在下、
あるいは、接触還元条件下に、還元的アミノ化反
応を行う事によつて、下記一般式（）の化合物
を製造する事ができる。

（）を常法により、脱保護反応を行なう。

次に、脱炭酸反応に付すが、一つの炭素原子に
結合する二つのカルボキシル基のうち一つを脱炭
酸し、カルボキシル基一つを水素原子に変換する
常法を採用すればよい。例えば、酸性下に処理し
て脱炭酸反応を行う事により、目的物（）を得
る事ができる。

精製はカラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー、再結晶法等によつて行う事ができ
る。

以下、実施例により詳細に説明する。

実施例 (1) ５−メチル−４−ヘキセニルアイオダイドの
合成ジメチルスルホキサイド200mlにナトリウム
シアナイド20ｇを溶解し、これにかくはんしな
がら４−メチル−３−ペンテニルブロマイド50
ｇを滴下した。一夜、室温に放置後、氷水を加
え、ｎ−ペンタンで抽出した。抽出液を水、次
いで食塩水で洗つた。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、残渣を減圧蒸溜する
事により５−メチル−３−ペンテニルシアナイ
ド29.5ｇを得た（収率88.3％）。

沸点 71℃／16mmHg 赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 2240（ｍ） 1670（ｍ） 835（ｍ） 815
（ｍ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄） δ：1.66（3H，ｓ），1.75（3H，ｓ），2.2〜2.5
（4H），5.15（1H）元素分析測定値 C76.70％，H10.13％，N12.66％ C₇H₁₁Nとしての計算値
C77.01％，H10.16％，N12.83％前記の如く得られたシアナイド誘導体29.3ｇ
を水酸化カリウム50ｇを含む水（20ml）とエチ
レングリコール（180ml）の混合液に加え、7.5
時間加熱還流した。冷却後、氷水を加え、濃塩
酸100mlで強酸性にした後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
残渣を減圧蒸溜する事によつて５−メチル−４
−ヘキサン酸32.5ｇを得た（収率94.5％）。

沸点 118〜120℃／25mmHg 赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 〜3600−〜2400（ｍ） 1710（ｓ） 935
（ｍ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄） δ：1.60（3H，ｓ） 1.66（3H，ｓ） 2.15〜
2.50（4H） 5.08（1H） 12.02（1H，ｓ）元素分析測定値：C65.59％，H9.44％ C₇H₁₂O₂としての計算値 C65.70％，H9.54％前記の如く得られたヘキサン酸誘導体32.5ｇ
を乾燥エーテル100mlに溶解し、これをリチウ
ムアルミニウムハイドライド9.5ｇを乾燥エー
テル700mlにケン濁した液に、氷冷、かくはん
しながら５〜10℃で滴下した。室温で６時間、
かくはん後、冷却し、反応液に水を加えて過剰
のリニウムアルミニウムハイドライドを分解し
た。次に、反応液を氷冷した希塩酸中に注ぎ、
エーテル層を分層した。氷層をエーテルで抽出
し、有機層をあわせて水、重ソウ水、食塩水の
順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣を減圧蒸留する事によ
り、５−メチル−４−ヘキサン−１−オール
25.6ｇを得た（収率88.6％）。

沸点 78〜80℃／20mmHg 赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 3350（ｓ），1670（ｍ），1060（ｓ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄） δ：1.3〜1.5（2H，ｍ），1.60（3H，ｓ）1.68
（3H，ｓ），1.7〜2.3（2H，ｍ）3.52（2H，
ｔ），3.62（1H，ｓ），5.12（1H，ｔ）元素分析測定値：C73.51％，H12.36％， C₇H₁₄Oとしての計算値 C73.63％，H12.36％得られたアルコール25.6ｇを乾燥ピリジン
150mlに溶解し、氷冷、かくはん下にトシルク
ロライド56ｇを加え、一夜、冷蔵庫に放置し
た。反応液を氷水に注いだ後、エーテルで抽出
した。エーテル層を希塩酸、水、重ソウ水、食
塩水の順で洗浄した後、乾燥し減圧濃縮して、
残渣として、５−メチル−４−ヘキセニルトシ
レート64ｇ（定量的）を得た。

赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 1360（ｓ），1190（ｓ），1175（ｓ），960
（ｍ），925（ｍ），810（ｍ），660（ｍ）cm^-1 ナトリウムアイオダイド50ｇをアセトン250
mlに溶解し、上記トシレート64ｇを加え、かく
はんすると速やかに反応して発熱とともにナト
リウムトシレートが析出した。一夜放置後、反
応液を水に注ぎ、ｎ−ペンタンで抽出した。抽
出液を水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧
蒸溜して目的物５−メチル−４−ヘキセニルア
イオダイド38.7ｇ（収率77％）を得た。

沸点 85〜86℃／21mmHg 赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 1670（ｍ） 1200（ｓ） 830（ｍ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CCl₄） δ＋：16.2（3H，ｓ） 1.68（3H，ｓ） 1.7〜
2.3（4H，ｍ）３，12（2H，ｔ） 5.04
（1H，ｔ）元素分析測定値：C38.03％，H6.00％ C₇H₁₃Iとしての計算値 C37.52％，H5.85％ (2) エチル２−アセトアミノ−２−エトキシカル
ボニル−７−メチル−６−オクテノエイトの合
成ナトリウム3.7ｇを乾燥エタノール110mlに溶
解しジエチルアセトアミノマロネート35ｇを加
える。次に室温で先に調製した５−メチル−４
−ヘキセニルアイオダイド38.5ｇを加え、6.5
時間還流下に加熱、撹拌した。エタノールを減
圧下に留去し、氷水を加えて、エーテルで抽出
した。エーテル層を水、食塩水の順で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残存
オイルは冷蔵庫に放置すると固化した。これを
石油エーテルでかきまぜ取して目的物を43ｇ
（収率86％）得た。これを酢酸エチル−石油エ
ーテルから再結晶して針状の結晶を得た。

融点 43.0〜43.5℃ 赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） ν_nax 3300（ｍ） 1760（ｍ） 1745（ｓ）
1740（ｓ） 1645（ｓ） 1515（ｍ） 1260
（ｍ） 1205（ｍ） 1195（ｍ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ 1.26（6H，ｔ） 1.58（3H，ｓ） 1.68
（3H，ｓ） 2.05（3H，ｓ） 4.28（4H，ｑ）
5.10（1H，ｔ） 6.86（1H，br・ｓ）元素分析測定値 C61.25％，H8.51％，N4.46％ C₁₆H₂₇O₅Nとしての計算値
C61.32％，H8.68％，N4.47％ (3) エチル２−アセトアミノ−２−エトキシカル
ボニル−６−オキソヘキサノエートの合成〔方法〕重ソウ1.0ｇをメタノール60mlに懸濁し、先
に調製したエチル−２−アセトアミノ−２−エ
トキシカルボニル−７−メチル−６−オクテノ
エート3.13ｇを加え−78℃でかくはん下に1.5
時間オゾンを通した。次に、ジメチルサルフア
イド1.47mlを加え−78℃から室温で2.5時間か
くはんした。反応液を濃縮し、水を加えてエー
テルで抽出した。エーテル層を水、食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮して残渣として目的物1.0ｇを得た（収率
34.5％）。

赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 3350（ｍ），1740（ｓ），1660（ｓ），1510
（ｍ），1260（ｍ），1210（ｓ），1155（ｍ），1060
（ｍ），825（ｍ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.28（6H，ｔ） 2.08（3H，ｓ） 4.32
（4H，ｑ） 7.0（1H，br.s）〔方法〕エチル２−アセトアミノ−２−エトキシカルボ
ニル−７−メチル−６−オクテノエート3.13ｇを
塩化メチレン50mlにとかし０〜５℃でかくはんし
ながら85％ｍ−クロル過安息香酸2.06ｇを少しづ
つ加えた。０〜５℃で３時間かくはんした後、反
応液を炭酸ナトリウム水溶液で洗つた。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣
としてエチル２−アセトアミノ−２−エトキシカ
ルボニル−６，７−エポキシ−７−メチルオクタ
ノエート3.3ｇを得た。

赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax：〜3400（ｍ），1745（ｓ），1680（ｓ），127
0
（ｓ），1210（ｓ），1195（ｓ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.20（6H，ｔ） 1.30（6H，ｔ） 2.05
（3H，ｓ） 4.28（4H，ｑ） 6.90（1H，br）マススペストル〔M⁺〕atm／e329 上記エポキサイド3.3ｇをエーテル100mlにと
かした溶液を、過ヨウ素酸２水和物2.5ｇを含
むテトラハイドロフラン20mlに０〜５℃でかく
はん下に滴下した。０〜５℃で10分間かくはん
した後、上澄をデカントしてわけた。沈澱をエ
ーテルでよく洗浄し、有機層をあわせて、重ソ
ウ水、食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣として目
的物2.9ｇ（定量的）を得た。

赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 3400（ｍ），2730（ｍ），1740（ｓ），1670
（ｓ），1195（ｓ）cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.23（6H，ｔ），2.04（3H，ｓ），4.24（4H，
ｑ）6.85（1H，br.s）980（1H，ｓ） (4) エチル２−アセトアミノ−２−エトキシカル
ボニル−９−（４−イミダゾリル）−７−アザノ
ナネートの合成前記の如く調製したエチル２−アセトアミノ
−２−エトキシカルボニル−６−オキソヘキサ
ノエート1.0ｇとヒスタミン二塩酸塩1.8ｇをメ
タノール25mlに溶解しナトリウムシアノボロハ
イドライド0.2ｇを加え、室温で一晩かきまぜ
た。次に、濃塩酸を加えてPH値を２以下に調整
し濃縮乾固した。

残渣を10mlの水にとかしエーテル15mlで洗つ
た後、水層を炭酸カリウム水溶液でPH値を10以
上とし、食塩で飽和した後、クロロホルムで抽
出した。有機層を乾燥後、濃縮し、残渣をオイ
ルして目的物1.3ｇ（収率98％）を得た。

赤外吸収スペクトル（フイルム） ν_nax 3400（ｍ），3150（br，ｍ），2450（ｍ），
1740（ｓ），1660（ｓ），1500（ｍ），1460（ｍ），
1440（ｍ），1365（ｍ），1290（ｍ），1260（ｍ），
1205（ｔ），1095（ｍ），1015（ｍ）cm^-1 (5) ±２−アミノ−９−（４−イミダゾリル）−７
−アザノナノイツクアシツド三塩酸塩前記の如く調製したエチル２−アセトアミノ
−２−エトキシカルボニル−９−（４−イミダ
ゾリル）−７−アザノナネート1.0ｇを濃塩酸と
水（２：１）混合物18mlに溶解し、７時間加熱
還流した。反応後、濃縮し残渣として精製の目
的物0.637ｇ（収率5.9％）を得た。

得られた粗製物をカラムクロマトグラフイー
（アンバーライトIRCG−50，Ｎ−エチルモル
フオリン型）により、最初、2MのＮ−エチル
モルフオリン水溶液で洗い、次いで3Mのアン
モニア水で目的物を溶出した。得られた目的物
を含画分を濃縮し、残渣を分取用セルロース薄
層クロマトグラフイーにて精製し（展開液：２
−プロパノール−28％アンモニア水−水＝16：
3.5：４）純品の目的物を得た。

薄層クロマトグラフイー（セルロース、展開
溶媒：２−プロパノール−28％アンモニア水−
水＝16：3.5：４） Rf値：0.58 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ：1.47（2H，ｍ），1.76（2H，dt，J₁＝16，J₂
＝８Hz），1.90（2H，dt，J₁＝10，J₂＝７Hz），
3.12（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.16（2H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），3.38（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.75
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），7.35（1H，ｓ），8.55
（1H，ｓ）目的物の二塩酸塩は、メタノール−水（５：
１）から細かい柱状晶として結晶化した。

融点 253〜256℃（分解）赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） ν_nax：3130（ｓ），2780（ｓ），2450（ｓ），1640
（ｓ），1605（ｓ），1525（ｓ），1495（ｍ），1355
（ｍ），1235（ｍ），1095（ｍ），1055（ｍ），960
（ｍ），835（ｍ），795（ｍ），720（ｍ）元素分析測定値 C41.92％，H7.16％，N17.20％ C₁₁H₂₂O₂N₄Cl₂としての計算値
C42.08％，H7.08％，N17.89％

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 OHC−（CH₂）_n-1−Ｃ（COOH）₂−NH₂ で示されるジカルボン酸誘導体をカルボキシル基
とアミノ基を保護した形で一般式で示されるアミンとを還元的アミノ化反応せしめ
た後、脱保護、脱炭酸反応せしめることを特徴と
する一般式で示されるイミダゾール誘導体の製造方法。式
中、ｍは２〜５の整数を、ｎは１〜３の整数を、
それぞれ表わす。