JPH04139198A - 新規ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 く技術分野〉 本発明は、エンドセリン拮抗作用を有する新規なペプチ
ドに関するものである。

〈従来の技術〉 従来、下記の式で示されるペプチドであるエンドセリン
は、様々な生理作用、例えば、種々の血管平滑筋収縮作
用、血圧上昇作用、血管以外の気管支・子宮・輸精管平
滑筋収縮作用、心臓における陽性変力・変時作用や心房
性ナトリウム利尿ペプチド分泌促進作用、腎臓における
腎血流量・糸球体ろ過早・尿量・ナトリウムおよびカリ
ウム排泄量の低下作用、副腎からのカテコラミン遊離促
進およびアルドステロン合成促進作用、血管平滑筋にお
けるＤＮＡ合成促進作用などを有することが知られてい
る（Ｔ、　Ｉｓｈｉｋａｗａ、日本臨床；４７．２２５
−２３４　（１９８９））。

また、最近、種々の高血圧あるいは腎不全患者において
血中エンドセリン濃度が上昇していること、急性心筋梗
塞やクモ膜下出血の発症時および開復・開胸手術時のよ
うな出血や梗塞による血管傷害によって血中エンドセリ
ン濃度が上昇すること、また、心厚性ショックやエンド
トキシンショックによっても血中エンドセリン濃度が上
昇することなどが報告され、これら病態におけるエンド
セリンの関与が示唆されている（Ｙ、Ｈｉｒａｔａ、実
験医学；８．２８−３５　（１９９０））。

このことは、エンドセリンの作用を抑制する、すなわち
エンドセリン拮抗作用を持つ、物質が上記の病態に対す
る治療薬となる可能性を示唆している。

〔発明の概要〕

く要　旨〉 本発明は、エンドセリンの血管収縮作用に対して拮抗作
用を示す新規なペプチドを提供することを目的とするも
のである。

本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意研究を
行った結果、エンドセリンの特定部位のアミノ酸を他の
特定アミノ酸におきかえた新規なペプチドおよびその薬
理学的に許容しうる塩が、エンドセリンの血管収縮作用
に対して拮抗作用を示すことを見出し、この知見をもと
に本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明による新規ペプチドは、次式（１）で
示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩であ
る。

く効　果〉 本発明による新規ペプチドは、エンドセリンの血管収縮
作用に対する拮抗作用を有している。

本発明によるこのペプチドは、基本的にはエンドセリン
のアミノ酸構成における２つのアミノ酸が他のアミノ酸
とおきかわったものであるか、このような構成によって
上記のようなエンドセリンに対する拮抗作用を有すると
いう特性は当業者にとって思いがけなかったことと解さ
れる。

〔発明の詳細な説明〕

く化合物（Ｉ）およびその塩〉 本発明によるペプチドは、次式（１）で示される化合物
またはその薬理学的に許容しつる塩であることは前記し
たところであり、基本的にはエンドセリンのアミノ酸構
成における特定位置の２つのアミノ酸、すなわち第８位
のＡｓｐおよび第１０位のＧ　ｌ　ｕ　ｓが他の特定の
アミノ酸、すなわちそれぞれＡｓｎおよびＧｌｎ、にお
きかわったものである。

本発明によるペプチドを構成するアミノ酸の光学的配置
は、すべてＬ型であることが好ましい。

前記の式において、アミノ酸は次に示すような当該技術
分野で慣用されている略号あるいはＩＵＰＡｃ−ＩＵＢ
の命名委員会で採用された略号が使用されている。

Ａｓｐ＋アスパラギン酸 Ａｓｎ：アスパラギン Ｓｅｒ：セ　リ　ン Ｇｌｕ：グルタミン酸 Ｇｉｎ＋グルタミン Ｃｙｓニジスティン Ｖａｌ：バ　リ　ン Ｍｅｔ：メチオニン １１ｅ：イソロイシン Ｌｅｕ：ロイシン Ｔｙｒ：チロシン Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｌｙｓ：　　リ　　ジ　　ン Ｈｉｓ：ヒスチジン Ｔｒｐ：）リブトファン 本発明によるペプチドは、遊離のアミノ基およびカルボ
キシル基の部位において酸付加塩および塩基性塩が存在
する。酸付加塩としては、たとえば無機酸（たとえば、
塩酸、硫酸、硝酸、燐酸）あるいは有機酸（たとえば酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸）などの塩が挙げられる。また
、塩基性塩としては、たとえば無機塩基との塩（たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩）あるい
は有機塩基との塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジイ
ソプロピルアミン塩、Ｎ−メチルモルフォリン塩）など
が挙げられる。

くペプチドの製造法〉 本発明によるペプチドは、合目的的な任意の方法によっ
て製造することかできる。たとえば、式（１）で示され
るアミノ酸の順序で、それぞれ保護されたアミノ酸を一
般的に行われているペプチド固相合成法に従い、Ｃ末端
側から縮合を繰り返すことにより保護ペプチドを得、さ
らに酸分解、アミツリシスなどの既知手段により、保護
基および担体を除去することによって製造することがで
きる。このようなペプチドの合成法および使用され得る
原料アミノ酸誘導体は、数多くの参考書に詳しく述べら
てれおり、たとえば、Ｇｒｏｓｓ　ａｎｃ１Ｍｅｉｅｎ
ｈｏｆｅｒ著「ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ）　Ｊ第２巻、＾ｃａｄｅａｊｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、１９８０年、泉屋信夫ら
著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善（株）、１９８５
年などを参照することができる。

本発明によるペプチドの合成に用いられる固相担体は、
通常ペプチド合成で使用されるものが可能であり、例え
ば、クロルメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメ
チル樹脂、４〜　（オキシメチル）−フェニルアセトア
ミドメチル樹脂などである。

アミノ酸の縮合法は、通常ペプチド合成で使用される方
法、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）法、酸無水物法、活性エステル法などを使用すること
ができる。

本発明によるペプチドの原料として使用される保護アミ
ノ酸の保護基は、ペプチド合成において既知のもの、す
なわち、酸分解、還元、アミツリシスのような既知の手
段によって容易に除去できるものを用いることができる
。

アミノ基の保護基としては、たとえばベンジルオキシカ
ルボニル基、オルト−（またはバラ−）クロロベンジル
オキシカルボニル基、オルト（またはバラ−）ブロモベ
ンジルオキシカルボニル基などの置換ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミル
オキシカルボニル基などの脂肪族オキシカルボニル基な
どがあげられる。カルボキシル基はエステル基によって
保護される。従って、カルボキシル基の保護基としては
、例えば、ベンジルエステル、メトキシベンジルエステ
ル、などの置換ベンジルエステル、シクロヘキシルエス
テル、ｔ−ブチルエステルなどのアルキルエステル基が
用いられる。ヒスチジンのイミダゾール基は、トシル基
、ベンジル基、ジニトロフェニル基などで保護される。

システィンのメルカプト基は、アセトアミドメチル基、
ベンジル基、バラ−メトキシベンジル基、メチルベンジ
ル基などで保護される。チロシンのフェノール性水酸基
は、ベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２−ブ
ロモベンジルオキシカルボニル基などで保護される。メ
チオニンは、無保護のまま、あるいはあらかじめ酸化し
メチオニンスルホキシド体とするなどチオメチル基を保
護した形で使用することができる。セリンのアルコール
性水酸基は、ベンジル基、置換ベンジル基、ｔブチル基
などで保護される。トリプトファンは無保護のまま、あ
るいはホルミル基、メシチレン２−スルホニル基などで
インドール基を保護した形のものを用いることができる
。

本発明によるペプチドの最終的な脱保護基および支持体
からの遊離は、例えば、様々なスカベンジャーを含むト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、無水フッ化水素などにより行
うことができる。スカベンジャーとしては、通常ペプチ
ド合成に使用されるもの、例えば、アニソール、チオア
ニソール、クレゾール、エタンジチオールなどが使用さ
れる。

このようにして合成された本発明によるペプチドを精製
するためには、一般的に用いられる精製法、例えば、ゲ
ルろ過、イオン交換クロマトグラフィー、高圧および低
圧における逆相クロマトグラフィーなどが適している。

また、本発明ペプチドは、それ自体公知の方法により、
前記のようなそれらの薬理学的に許容しうる塩の形にす
ることができる。

くペプチドの用途〉 本発明によるペプチドは、後述する実験例に示すように
エンドセリン受容体へ特異的に結合し、大動脈において
エンドセリンの血管収縮作用に対して拮抗作用を示す。

従って、本発明によるペプチドは、エンドセリンおよび
エンドセリン関連ペプチドによって媒介され、生起され
、または支持される病理学的状態に対する治療薬、例え
ば、高血圧、腎不全などの病理学的状態に対する治療薬
となり得る。

く実　験　例〉 以下の実験例は本発明をさらに具体的に説明するための
ものであるが、これらによって本発明はなんら限定され
るものではない。

なお、以下の実験例の記載において、アミノ酸に関して
は前記したと同様に当該技術分野で慣用されている略号
、あるいはＩＵＰＡｃ−ＩＵＢの命名委員会で採用され
た略号か使用されている。また、保護基に関しては、下
記のような略号が使用されている（アミノ酸については
すでに前記した通りである）。

Ｂｏｃ　　： Ａｃｍ　　： ＭＢｚｌ： Ｂｚｌ　　： ＣＩ−Ｚ： ｔ−ブチルオキシカルボニル アセトアミドメチル バラメトキシベンジル ベンジル ２−クロロベンジルオキシカルボ ニル Ｂｒ−Ｚ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル Ｔｏｓ　　：バラトルエンスルホニル ＯＢｚ　ｌ　：ベンジルエステル 実験例１ ラット大動脈由来の平滑筋細胞を培養して実験に用いた
。細胞に放射活性を有したヨウ素（１２５Ｉ）で標識し
たエンドセリン、および本発明ペプチド（１−１０００
０ｎＭ）を同時に投与し、４℃で６時間放置して、細胞
膜上のエンドセリン受容体に放射標識したエンドセリン
を結合させた。

放置後、細胞膜に結合している放射活性を測定すること
で、エンドセリン受容体へのエンドセリン結合に対する
本発明ペプチドの阻害作用を測定した。

（実験結果１） 本発明ペプチドによるエンドセリンの特異的結合阻害率
を第１図に示す。本発明ペプチドは、エンドセリン受容
体へのエンドセリンの結合を阻害し、そのＩＣ５ｏ値（
エンドセリンの特異的結合を５０％阻害する濃度）は、
１．３Ｘ１０’Ｍであった。

実験例２ 放血致死させたウィスター系雄性ラット（体重２５０〜
３５０ｓｒ）より速やかに胸部大動脈を摘出し、幅３１
■の輪切り標本を作成した。標本を、混合ガス（９５％
０２＋５％Ｃ０２）を通気した３７℃のクレブス−リン
ゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）液を満たした１０ｍ
１のオルガンバス（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中に静止張
力１ｇを負荷して、懸垂した。

標本の張力が安定した後、本発明ペプチド（０，３，１
，０μＭ）をオルガンバス内に添加し、２０分間前処理
した。その後、さらにエンドセリンを累積的にオルガン
バス内に添加し、発生する張力をトランスジューサーを
介して等氏姓に記録した。収縮率は、同標本における４
０＋ａＭＫ”による最大収縮を１００％として表した。

（実験結果２） 本発明ペプチド存在下、非存在下におけるエンドセリン
の収縮率を第２図に示す。本発明ペプチドは、ラット胸
部大動脈においてエンドセリンの血管収縮作用に対して
競合的拮抗作用を示し、その効力をあられす指標ｐ　Ａ
　２値（エンドセリンの濃度作用曲線を２倍だけ高用量
側に移動させるのに必要な本発明ペプチドのモル濃度の
ｎｅｇａｔｊＶｅｌｏｇａｒｉｔｈＩｌｌ）は６．８８
であった。

実施例１ 市販の保護トリプトファン樹脂（Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　（Ｃ
ＨＯ）−ＰＡＭ樹脂、アプライド・バイオシステムズ社
製）　０．　７ｇ　（０，５Ｉｌａ＋ｏｌ）を用い、ペ
プチド合成機（アプライド・バイオシステムズ社製、モ
デル４３０Ａ）を使用し、通常の方法により合成した。

縮合方法は、樹脂上のＢｏｃ基を塩化メチレン中、５０
％トリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）で処理し、末端アミ
ノ基を遊離させ、この遊離のアミノ基にＢｏｃ−１ｉｅ
。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　１）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ。

Ｂｏｃ−Ｈｉ　ｓ　　（Ｔｏｓ）　、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（
Ａ　ｃ　ｍ）　　（１位と１５位のＣｙｓ残基）、Ｂｏ
ｃ−Ｃｙｓ　（ＭＢｚ　１）（３位と１１位のＣｙｓ残
基）　、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｔｙ　ｒ（Ｂｒ−Ｚ
）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　１、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ。

Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（Ｃ１−Ｚ）　、Ｂｏｃ−Ａｓｎ。

Ｂｏｃ　−Ｍｅ　ｔ　　（０）　、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　
（Ｂｚ　ｌ）をＣ末端側より本発明のペプチドのアミノ
酸配列通りに、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）の存在下に縮合させる反応を繰り返した。このよう
にして得られた保護ペプチド樹脂１．９ｇのうち５００
■ｇをメタクレゾール７５０μｍ、エタンジチオール３
７５μｌの存在下、２０ｍ１の１Ｍトリメチルシリルブ
ロマイド−チオアニソール／ＴＦＡ系の脱保護基試薬で
０℃、１時間処理し、Ａｃｍ以外の保護基を除去した。

ペプチド樹脂をＴＦＡで洗浄後、メタクレゾール７５０
μ１１エタンジチオール３７５μｍの存在下、２０ｍ１
の１Ｍトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト−チオアニソール／ＴＦＡ系の脱保護基試薬で０℃、
２，５時間処理し、ペプチド鎖を樹脂より切り離した。

これを６Ｍグアニジン・塩酸溶液１０ｍ１に溶解し、５
％アンモニア水でｐＨ８，０に調整した後、フッ化アン
モニウムを加え、０℃で３０分間処理し、トリメチルシ
リル化された化合物を加水分解するとともに、Ｓｅｒ残
基において考えられるＮ−ｈＯシフトを戻した。次にＩ
Ｎ酢酸でｐＨ６，０に調整し、ジチオスレイトール（Ｄ
ＴＴ）を加え、室温に一晩放置した。これを５０％酢酸
水を溶出液とする５ｅｐｈａ−ｄｅｘ　Ｇ−２５（商品
名；ファルマシア社製）を用いてケルろ過し、主分画を
集め、凍結乾燥した。次に、これを高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ＹＭＣＤ−ＯＤＳ−５、溶媒＝Ａ液
−０．１％トリフルオロ酢酸水とＢ液−０，１％トリフ
ルオロ酢酸含有アセトニトリルの直線型濃度勾配溶出）
で分取した後、５％アンモニア水でＩ）Ｈ８，０に調整
し、晩空気酸化に付した。これに酢酸を加え、ｐｎ４．
０とした後、凍結乾燥した。これをＩＮ酢酸を溶出液と
する５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１０（商品名；ファルマシ
ア社製）を用いてゲルろ過し、主要分画を集め、凍結乾
燥した。この３０ｍｇを６Ｎ塩酸３０μｌを加えた８０
％メタノール１５ｍ１に溶解し、０．１Ｍヨウ素のメタ
ノール溶液１．８１ｍ１を加え、室温で１分間攪拌し、
その後、１５分間放置した。これに１Ｍアスコルビン酸
のクエン酸溶液を添加後、高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ＹＭＣＤ−ＯＤＳ−５、溶媒＝Ａ液−０．１
％トリフルオロ酢酸水とＢ液−０，１％トリフルオロ酢
酸含有アセトニトリルの直線型濃度勾配溶出）にて分取
し、目的物として本発明ペプチドを得た。

実施例２ 市販の保護トリプトファン樹脂（Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　（Ｃ
ＨＯ）−ＰＡＭ樹脂、アプライド・バイオシステムズ社
製）０．７ｇ　（０，５−■ｏｆ）を用い、ペプチド合
成機（アプライド・バイオシステムズ社製、モデル４３
０Ａ）を使用し、通常の方法により合成した。縮合方法
は、樹脂上のＢｏｃ基を塩化メチレン中、５０％トリフ
ルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）で処理し、末端アミノ基を遊
離させ、この遊離のアミノ基にＢｏｃ−１１ｅ。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚ　ｌ）　、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ。

Ｂｏｃ−Ｈｉ　ｓ　　（Ｔｏｓ）　、Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（
ＭＢｚ　り　、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ
−Ｚ）　、Ｂｏｃ−Ｖａ　Ｌ　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ。

Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　　（ＣＩ　−Ｚ）　、Ｂｏｃ−Ａｓｎ
。

Ｂｏｃ−Ｍｅ　ｔ　　（０）　、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（
Ｂｚ　１）をＣ末端側より本発明ペプチドのアミノ酸配
列通りに、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
の存在下に縮合させる反応を繰り返した。このようにし
て得られた保護ペプチド樹脂１．９ｇのうち５００■を
メタクレゾール７５０μｍ、エタンジチオール３７５μ
ｌの存在下、２０ｍ１の１Ｍトリメチルシリルブロマイ
ド−チオアニソール／ＴＦＡ系の脱保護基試薬で０℃、
１時間処理し、全保護基を除去した。ペプチド樹脂をＴ
ＦＡで洗浄後、メタクレゾール７５０μｍ、エタンジチ
オール３７５μｌの存在下、２０ｍ１の１Ｍトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート−チオアニソー
ル／ＴＦＡ系の脱保護基試薬で０℃、２．５時間処理し
、ペプチド鎖を樹脂より切り離した。これを６Ｍグアニ
ジン・塩酸溶液１０ｍ１に溶解し、５％アンモニア水で
ｐＨ８，０に調整した後、フッ化アンモニウムを加え、
０℃で３０分間処理し、トリメチルシリル化された化合
物を加水分解するとともに、Ｓｅｒ残基において考えら
れるＮ→Ｏシフトを戻した。次にＩＮ酢酸でｐＨ６，０
に調整し、ジチオスレイトール（Ｄ　Ｔ　Ｔ）を加え、
室温に一晩放置した。これを５０％酢酸水を溶出液とす
る５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５（商品名：ファルマシア
社製）を用いてゲルろ過し、主分画を集め、凍結乾燥し
た。次に、これを高速液体クロマトグラフィー（カラム
：　ＹＭＣＤ−ＯＤＳ−５、溶媒・Ａ液−０，１％トリ
フルオロ酢酸水とＢ液−０，１％トリフルオロ酢酸含有
アセトニトリルの直線型濃度勾配溶出）で分取した後、
５％アンモニア水でｐＨ８，０に調整し、−晩空気酸化
に付した。これに酢酸を加え、ｐＨ４，０とした後、凍
結乾燥した。これを高速液体クロマトグラフィー（カラ
ム：東ソーＤＥＡＥ−５ＰＷ、溶媒：Ａ液−２０％アセ
トニトリル含有５０ｍＭトリス塩酸とＢ液−１ＭＮａＣ
１含有Ａ液の直線型濃度勾配溶出）で分取し、凍結乾燥
した。これをＩＮ酢酸を溶出液とする５ｅｐｈａｄｅｘ
Ｇ−１０（商品名：ファルマシア社製）ヲ用いてゲルろ
過し、目的物として本発明ペプチドを得た。

本発明ペプチドの物性値 （１）　　アミノ酸分析 試料を６Ｎ　　ＭＣＩで１１０℃、２４時間加水分解し
、これを日立アミノ酸分折機Ｌ−８５００型で分析した
。この結果は次長の通りである。

但し、 本条件下ではＴｒｐは分解されてしまい、検出するとは
できない。

Ｎ、Ｄ。

非検出 （２）　　高速液体クロマトグラフィーカラム：ケムコ
社製 ヌクレオシル３００−５Ｃ１８（４，６關φ×１５０關
） 溶出液：Ａ液−０，１％トリフルオロ酢酢酸水液液−０
，１トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル を用いて、Ｂ液３０％から４５％へ直線型濃度勾配溶出
（３０分）を行った。

流　速：　ｌ、　Ｑｗｌ／１ｎ、　　検出：ＵＶ２８０
ｎｍ上記の条件により行なった高速液体クロマトグラフ
ィーによるクロマトグラムを第３図に示す。

（３）　　アミノ酸配列の分析 本発明ペプチドを直接、もしくは、 ｅｎｄｏｐｅｐｔｔｄａｓｅ　Ａｓｐ−Ｎて切断後、各
ペプチド断片を分離し、以下の条件で気相プロテインシ
ークエンサーにより分析を行なった。

分析条件：シークエンサー；アプライド・バイオシステ
ムズ社　４７０型 ＰＴＨ〜アミノ酸の同定系 その結果、 溶離液　１０　ｍＭギ酸ナナトリウム 緩衝液ｐＨ３，１）−アセト ニトリル（８０５／４００容量 比、０．０６％　ＳＤＳ含有） カラムＹＭＣＡＭ−３０２ ０Ｄ　Ｓ　　（４，６Ｘ　１５０　ｍ＋ｎ）流　　　速
　０．７１／ａｋｉｎ 温　　　度　３８℃ 内部標準　ＰＴＨ−ノルバリン （Ｐｈｅｎｙｌ−ｔｈｊｏ−ｈｙｄａｎｔｏｉｎノルバ
リン） 次のような配列が確認された。

アミノ酸西己ダリ： ｙｉ ｅｒ ｙｓ ｅｔ ｅｒ ｅｕ Ｍｅ＋ ＾ｓｎ ｙｓ ｌｎ ｙｓ １）ＩＩｉ接分析　　２）　ｅｎｄｏｐｅｐｔｌｄａｓ
ｅ　Ａｓｐ−Ｎで切断後、分析（車：エドマン反応中の
分解により同定不可能）ａ ｙｒ ｈｅ ｙｓ ｅｕ Ａｓｐ ｒｐ

【図面の簡単な説明】

第１図は、平滑筋細胞膜上のエンドセリン受容体へのエ
ンドセリンの結合に対する本発明ペプチドの阻害作用を
結合阻害率として示したグラフである。 第２図は、摘出ラット大動脈標本におけるエンドセリン
の収縮作用に対する本発明ペプチドの拮抗作用を示した
グラフである。 第３図は、本発明ペプチドを高速液体クロマトグラフィ
ーにより精製した場合のクロマトグラムを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式（ I ）で示されるペプチドまたはその薬理学的に
   許容しうる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）