JPH04217997A - ペプチド誘導体 - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド誘導体
に関する。詳しくは新規な副甲状腺ホルモンアンタゴニ
ストに関する。
に関する。詳しくは新規な副甲状腺ホルモンアンタゴニ
ストに関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】副
甲状腺ホルモン(PTH)は、生体のカルシウム代謝を
司る重要なホルモンであるが、最近PTHと類似した作
用を持つペプチド、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(P
THrP)が発見された。ヒトPTHrPは141個の
アミノ酸より成るポリペプチドで、そのPTHと類似し
た生物活性、すなわち、血中カルシウムの上昇、骨吸収
促進、血中リン低下、尿中カルシウムの低下、尿中cA
MPの増加、腎臓でのビタミンDの1位水酸化酵素の活
性化などを有することが最近報告された(ホリウチらサ
イエンス(Science)第238巻:1988;ケ
ンプ(Kemp)ら、サイエンス(Science)第
238巻:1988)。PTHのアミノ末端およびカル
ボキシル末端を欠くフラグメント〔PTH(3−34)
、PTH(7−34)やその誘導体〕はPTHの作用を
抑制することが知られているが、PTHrPフラグメン
トについても同様の知見が得られている(スバ(suv
a)ら、サイエンス(Science)第237巻、8
93(1987))。(ラバニ(Rabbani)ら、
アメリカ骨代謝学会発表、1988)。
甲状腺ホルモン(PTH)は、生体のカルシウム代謝を
司る重要なホルモンであるが、最近PTHと類似した作
用を持つペプチド、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(P
THrP)が発見された。ヒトPTHrPは141個の
アミノ酸より成るポリペプチドで、そのPTHと類似し
た生物活性、すなわち、血中カルシウムの上昇、骨吸収
促進、血中リン低下、尿中カルシウムの低下、尿中cA
MPの増加、腎臓でのビタミンDの1位水酸化酵素の活
性化などを有することが最近報告された(ホリウチらサ
イエンス(Science)第238巻:1988;ケ
ンプ(Kemp)ら、サイエンス(Science)第
238巻:1988)。PTHのアミノ末端およびカル
ボキシル末端を欠くフラグメント〔PTH(3−34)
、PTH(7−34)やその誘導体〕はPTHの作用を
抑制することが知られているが、PTHrPフラグメン
トについても同様の知見が得られている(スバ(suv
a)ら、サイエンス(Science)第237巻、8
93(1987))。(ラバニ(Rabbani)ら、
アメリカ骨代謝学会発表、1988)。
【0003】一方、欧州公開特許341962号にもP
THに拮抗するペプチド誘導体、すなわちhPTHrP
(8−34)NH2 〜hPTHrP(14−34)N
H2 が開示されているが、その効果は必ずしも十分な
ものとは言えなかった。本発明者らは、公知のPTH誘
導体である〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−N
H2 、ならびにPTHrP誘導体であるhPTHrP
(3−34)−NH2 および〔Leu11、D−Tr
p12〕−hPTHrP(7−34)−NH2 に比較
してより強いPTH拮抗作用を有するPTHrP誘導体
を得るべく鋭意検討した結果、特定のペプチド誘導体に
より初期の目標が達成されることを見いだし、本発明を
完成するに至った。
THに拮抗するペプチド誘導体、すなわちhPTHrP
(8−34)NH2 〜hPTHrP(14−34)N
H2 が開示されているが、その効果は必ずしも十分な
ものとは言えなかった。本発明者らは、公知のPTH誘
導体である〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−N
H2 、ならびにPTHrP誘導体であるhPTHrP
(3−34)−NH2 および〔Leu11、D−Tr
p12〕−hPTHrP(7−34)−NH2 に比較
してより強いPTH拮抗作用を有するPTHrP誘導体
を得るべく鋭意検討した結果、特定のペプチド誘導体に
より初期の目標が達成されることを見いだし、本発明を
完成するに至った。
【0004】
即ち、本発明の要旨は、下記一般式(I) AA
A BBB CCC DDD EEE FF
F His GGG HHH 1
5 Gly Lys Ser Ile G
ln Asp Leu Arg Arg
10
15 Arg
Phe Phe Leu III JJJ
Leu Ile Ala
20
25 Glu I
le His Thr Xaa ・・・ (
I) 30
A BBB CCC DDD EEE FF
F His GGG HHH 1
5 Gly Lys Ser Ile G
ln Asp Leu Arg Arg
10
15 Arg
Phe Phe Leu III JJJ
Leu Ile Ala
20
25 Glu I
le His Thr Xaa ・・・ (
I) 30
【
0005】(上記式中、AAAは欠失またはSer、B
BBは欠失またはGlu、CCCは欠失、Ile、Ph
e、Leu、シクロヘキシルアラニン、D−alleま
たはε位が炭素数6〜18のアルキルカルボニル基で置
換されたLys、DDDはGlyまたはGln、EEE
はLeu、NleまたはPhe、FFFはMet、Le
uまたはNle、GGGはAla、Ser、Leu、A
sn、AspまたはGln、HHHはLeu、Gluま
たはLys、IIIはHis、LysまたはArg、J
JJはHis、LysまたはArg、Xaaはカルボキ
シル末端がアミノ基で修飾されたAlaを表わし、CC
CおよびDDDはそれぞれ独立してそのアミノ末端が炭
素数2〜18のアルキルカルボニル基で修飾されていて
もよい。但し、同時にEEEがLeu、FFFがMet
、GGGがAsn、HHHがLeu、IIIおよびJJ
JがHisを表わすことはない。)で表わされるペプチ
ドおよびその塩に存する。
0005】(上記式中、AAAは欠失またはSer、B
BBは欠失またはGlu、CCCは欠失、Ile、Ph
e、Leu、シクロヘキシルアラニン、D−alleま
たはε位が炭素数6〜18のアルキルカルボニル基で置
換されたLys、DDDはGlyまたはGln、EEE
はLeu、NleまたはPhe、FFFはMet、Le
uまたはNle、GGGはAla、Ser、Leu、A
sn、AspまたはGln、HHHはLeu、Gluま
たはLys、IIIはHis、LysまたはArg、J
JJはHis、LysまたはArg、Xaaはカルボキ
シル末端がアミノ基で修飾されたAlaを表わし、CC
CおよびDDDはそれぞれ独立してそのアミノ末端が炭
素数2〜18のアルキルカルボニル基で修飾されていて
もよい。但し、同時にEEEがLeu、FFFがMet
、GGGがAsn、HHHがLeu、IIIおよびJJ
JがHisを表わすことはない。)で表わされるペプチ
ドおよびその塩に存する。
【0006】以下、本発明につき詳細に説明するに、本
発明のペプチド誘導体は前記一般式 (I)すなわち配列番号:1で表わされる。上記式中に
おける炭素数2〜18のアルキルカルボニル基としては
、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ
リル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、
ヘキサノイル基、3−メチルバレリル基(3−メチルペ
ンタノイル基)、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノ
ナノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイ
ル基、パルミトイル基、ステアロイル基等が挙げられ、
炭素数5〜18のアルキルカルボニル基としては、前記
に挙げたアルキルカルボニル基の中で炭素数が5〜18
のものが挙げられる。
発明のペプチド誘導体は前記一般式 (I)すなわち配列番号:1で表わされる。上記式中に
おける炭素数2〜18のアルキルカルボニル基としては
、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ
リル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、
ヘキサノイル基、3−メチルバレリル基(3−メチルペ
ンタノイル基)、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノ
ナノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイ
ル基、パルミトイル基、ステアロイル基等が挙げられ、
炭素数5〜18のアルキルカルボニル基としては、前記
に挙げたアルキルカルボニル基の中で炭素数が5〜18
のものが挙げられる。
【0007】前述のようにPTHやPTHrPのアミノ
末端の2−13残基を除くことによって得られるフラグ
メントは、それらの生理作用に対する拮抗作用を示すこ
とが知られている。しかし、その作用は一般的に弱く、
実用的ではないため、強い作用を持つ誘導体の開発が期
待されている。このような作用の増強は一般に各アミノ
酸残基の置換によって行なわれるが、それぞれの置換の
効果は容易に予想し難い。また、それぞれの置換の効果
は相加的あるいは相乗的とは限らず、それぞれの置換の
組合せが重要な要素となる。本発明者は様々な誘導体の
合成の結果、前記一般式(I)に示された様な置換によ
り高活性の誘導体が得られることを見いだした。
末端の2−13残基を除くことによって得られるフラグ
メントは、それらの生理作用に対する拮抗作用を示すこ
とが知られている。しかし、その作用は一般的に弱く、
実用的ではないため、強い作用を持つ誘導体の開発が期
待されている。このような作用の増強は一般に各アミノ
酸残基の置換によって行なわれるが、それぞれの置換の
効果は容易に予想し難い。また、それぞれの置換の効果
は相加的あるいは相乗的とは限らず、それぞれの置換の
組合せが重要な要素となる。本発明者は様々な誘導体の
合成の結果、前記一般式(I)に示された様な置換によ
り高活性の誘導体が得られることを見いだした。
【0008】本発明のひとつの側面は5位及び8位(ア
ミノ酸置換位置は対応する天然PTHrPの1次構造に
基づく)に適当な疎水的置換を導入することであり、ま
たこれによる拮抗活性の上昇を保持、あるいは増強し得
るようなアミノ酸置換を他の部位に行なうことである。 もうひとつの側面はN末端に強い疎水性を有する置換基
を導入することであり、これは種々の疎水性アシル基で
修飾されたアミノ酸をN末端に導入する事により成し遂
げられる。このような置換は活性の増強とともに生体内
での安定性を向上させることが期待される。
ミノ酸置換位置は対応する天然PTHrPの1次構造に
基づく)に適当な疎水的置換を導入することであり、ま
たこれによる拮抗活性の上昇を保持、あるいは増強し得
るようなアミノ酸置換を他の部位に行なうことである。 もうひとつの側面はN末端に強い疎水性を有する置換基
を導入することであり、これは種々の疎水性アシル基で
修飾されたアミノ酸をN末端に導入する事により成し遂
げられる。このような置換は活性の増強とともに生体内
での安定性を向上させることが期待される。
【0009】具体的には表1に示すようなペプチドが挙
げられるが、これらの代表例は本発明を限定するもので
はない。また、これらペプチド誘導体は塩酸塩、酢酸塩
などの薬理学的に許容される塩として利用され得る。尚
本明細書中に記載の略号は次の意味を有する。また、と
くに記さない限りアミノ酸はすべてL体である。
げられるが、これらの代表例は本発明を限定するもので
はない。また、これらペプチド誘導体は塩酸塩、酢酸塩
などの薬理学的に許容される塩として利用され得る。尚
本明細書中に記載の略号は次の意味を有する。また、と
くに記さない限りアミノ酸はすべてL体である。
【0010】
Asp ;アスパラギン酸
Thr ;トレオニン Ser
;セリン Glu
;グルタミン酸 Asn
;アスパラギン Gln ;グル
タミン Gly ;グリシン
Ala ;アラニン Met
;メチオニン Met(o)
;メチオニンスルホキシド Ile
;イソロイシン Leu
;ロイシン Phe ;フェニル
アラニン Tyr ;チロシン
Lys ;リジン His
;ヒスチジン Arg
;アルギニン Cha
;β−シクロヘキシルアラニン Nle
;ノルロイシン aIle
;アロイソロイシン Lys(Pal);ε−パルミ
トイルリジン Lys(Myr);ε−ミリストイル
リジン Lys(Cap);ε−デカノイルリジン
Lys(Hex);ε−ヘキサノイルリジン Ac
;アセチル Mpa
;3−メチルペンタノイル Hex
;n−ヘキサノイル Cap
;n−デカノイル Myr
;ミリストイル Pal
;パルミトイル Boc
;t−ブチルオキシカルボニル Z
;ベンジルオキシカルボニル OcHx
;シクロヘキシルエステル OBz
l ;ベンジルエステル Bzl
;ベンジル Bom
;ベンジルオキシメチル Tos
;p−トルエンスルホニル Cl−Z
;2−クロロベンジルオキシカルボニル
Bop試薬 ;ベンゾトリアゾ−1−イル−
トリス−(ジメチルアミノ)
−ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート
Thr ;トレオニン Ser
;セリン Glu
;グルタミン酸 Asn
;アスパラギン Gln ;グル
タミン Gly ;グリシン
Ala ;アラニン Met
;メチオニン Met(o)
;メチオニンスルホキシド Ile
;イソロイシン Leu
;ロイシン Phe ;フェニル
アラニン Tyr ;チロシン
Lys ;リジン His
;ヒスチジン Arg
;アルギニン Cha
;β−シクロヘキシルアラニン Nle
;ノルロイシン aIle
;アロイソロイシン Lys(Pal);ε−パルミ
トイルリジン Lys(Myr);ε−ミリストイル
リジン Lys(Cap);ε−デカノイルリジン
Lys(Hex);ε−ヘキサノイルリジン Ac
;アセチル Mpa
;3−メチルペンタノイル Hex
;n−ヘキサノイル Cap
;n−デカノイル Myr
;ミリストイル Pal
;パルミトイル Boc
;t−ブチルオキシカルボニル Z
;ベンジルオキシカルボニル OcHx
;シクロヘキシルエステル OBz
l ;ベンジルエステル Bzl
;ベンジル Bom
;ベンジルオキシメチル Tos
;p−トルエンスルホニル Cl−Z
;2−クロロベンジルオキシカルボニル
Bop試薬 ;ベンゾトリアゾ−1−イル−
トリス−(ジメチルアミノ)
−ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート
【0011】本発明のPTHrP誘導体は前記
一般式(I)で示されるアミノ酸の順序に、各々保護さ
れたアミノ酸を、一般的に行われているペプチド固相合
成法に従い、C末端側から縮合を繰り返すことにより保
護ペプチドを得、さらに酸分解、アミノリシスなどの既
知手段により保護基、及び担体を除去することにより得
られる。また、種々のペプチドの小フラグメントの縮合
による、いわゆる液相合成法によっても合成され得る。 これら一般的合成法については数多くの参考書に詳しく
述べられている。〔“ペプチド合成の基礎と実際”、泉
屋ら、丸善、1985;“ザペプチデス(The P
eptides)”、グロス(Gross)及びマイエ
ンホッファー(Meienhofer)共編、第2巻、
アカデミックプレス(Academic Press
)、1980〕。
一般式(I)で示されるアミノ酸の順序に、各々保護さ
れたアミノ酸を、一般的に行われているペプチド固相合
成法に従い、C末端側から縮合を繰り返すことにより保
護ペプチドを得、さらに酸分解、アミノリシスなどの既
知手段により保護基、及び担体を除去することにより得
られる。また、種々のペプチドの小フラグメントの縮合
による、いわゆる液相合成法によっても合成され得る。 これら一般的合成法については数多くの参考書に詳しく
述べられている。〔“ペプチド合成の基礎と実際”、泉
屋ら、丸善、1985;“ザペプチデス(The P
eptides)”、グロス(Gross)及びマイエ
ンホッファー(Meienhofer)共編、第2巻、
アカデミックプレス(Academic Press
)、1980〕。
【0012】本発明のペプチドの合成に用いられる固相
担体は通常ペプチド合成で使用されるものであり、例え
ば、置換ベンジル型ポリスチレン樹脂、置換ベンズヒド
リルポリスチレン樹脂、あるいはペプチドとの結合基を
有するポリアクリルアミド系樹脂が挙げられる。アミノ
酸の縮合法は通常ペプチド合成で使用される方法、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、酸
無水物法、活性エステル法、あるいはBop試薬などを
使用することができる。
担体は通常ペプチド合成で使用されるものであり、例え
ば、置換ベンジル型ポリスチレン樹脂、置換ベンズヒド
リルポリスチレン樹脂、あるいはペプチドとの結合基を
有するポリアクリルアミド系樹脂が挙げられる。アミノ
酸の縮合法は通常ペプチド合成で使用される方法、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、酸
無水物法、活性エステル法、あるいはBop試薬などを
使用することができる。
【0013】本ペプチドの原料として使用される保護ア
ミノ酸の保護基はペプチド合成において既知のもの、従
って、酸分解などの既知の手段によって容易に除去でき
るものが用いられる。例えば、側鎖アミノ基はベンジル
オキシカルボニル基、o−またはp−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、o−またはp−ブロモベンジルオキ
シカルボニル基などの置換ベンジルオキシカルボニル基
が挙げられる。また、α−アミノ基はt−ブチルオキシ
カルボニル基、t−アミルオキシカルボニル基、パラ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基などの、酸に比較
的不安定なものが用いられる。カルボキシル基はエステ
ル基により保護される。例えば、ベンジルエステルなど
の置換ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、シ
クロヘプチルエステルなどのアルキルエステルが用いら
れる。グアニジノ基は無保護のまま、あるいはニトロ基
、トシル基などのアリルスルホニル基で保護して用いる
。イミダゾール保護基としては、トシル基、ベンジル基
、ジニトロフェニル基、ベンジルオキシメチル基などが
用いられる。セリンおよびトレオニンのヒドロキシル基
は、無保護あるいはベンジル基、置換ベンジル基で保護
される。トリプトファンのインドール基は無保護のまま
あるいはホルミル基などで保護したものを用いる。
ミノ酸の保護基はペプチド合成において既知のもの、従
って、酸分解などの既知の手段によって容易に除去でき
るものが用いられる。例えば、側鎖アミノ基はベンジル
オキシカルボニル基、o−またはp−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、o−またはp−ブロモベンジルオキ
シカルボニル基などの置換ベンジルオキシカルボニル基
が挙げられる。また、α−アミノ基はt−ブチルオキシ
カルボニル基、t−アミルオキシカルボニル基、パラ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基などの、酸に比較
的不安定なものが用いられる。カルボキシル基はエステ
ル基により保護される。例えば、ベンジルエステルなど
の置換ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、シ
クロヘプチルエステルなどのアルキルエステルが用いら
れる。グアニジノ基は無保護のまま、あるいはニトロ基
、トシル基などのアリルスルホニル基で保護して用いる
。イミダゾール保護基としては、トシル基、ベンジル基
、ジニトロフェニル基、ベンジルオキシメチル基などが
用いられる。セリンおよびトレオニンのヒドロキシル基
は、無保護あるいはベンジル基、置換ベンジル基で保護
される。トリプトファンのインドール基は無保護のまま
あるいはホルミル基などで保護したものを用いる。
【0014】ペプチドの最終的な脱保護基及び支持体か
らの遊離は、例えば、様々なスカベンジャーを含む無水
フッ化水素により行われる。スカベンジャーとしては通
常ペプチド合成に使用されるもの、例えばアニソール、
o−、m−、p−クレゾール、ジメチルスルフィド、チ
オクレゾール、エタンジチオール、メルカプトピリジン
などが使用される。また、これらのペプチド鎖の延長並
びに脱保護についてはFMOC法(フィールズ(Fie
lds)ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・
ペプチド・プロティンリサーチ(Int.J.Pept
.Protein Res.)35巻,161(19
90))によっても行うことが出来る。
らの遊離は、例えば、様々なスカベンジャーを含む無水
フッ化水素により行われる。スカベンジャーとしては通
常ペプチド合成に使用されるもの、例えばアニソール、
o−、m−、p−クレゾール、ジメチルスルフィド、チ
オクレゾール、エタンジチオール、メルカプトピリジン
などが使用される。また、これらのペプチド鎖の延長並
びに脱保護についてはFMOC法(フィールズ(Fie
lds)ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・
ペプチド・プロティンリサーチ(Int.J.Pept
.Protein Res.)35巻,161(19
90))によっても行うことが出来る。
【0015】ペプチドの精製には、一般的に使われるゲ
ル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、高圧及び低圧
の逆相クロマトグラフィーが適している。精製されたペ
プチドは、酸性水溶液で平衡化されたゲルクロマトグラ
フィーにより、目的とする塩に変換することができる。 このようにして得られた本発明のPTHrP誘導体はh
PTHに対して強い阻害活性を有するので高カルシウム
血症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症
など、カルシウム、リン酸の関与する代謝疾患に対する
治療薬として、あるいはPTHおよびPTHrPの関与
する疾患の治療薬として有用である。
ル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、高圧及び低圧
の逆相クロマトグラフィーが適している。精製されたペ
プチドは、酸性水溶液で平衡化されたゲルクロマトグラ
フィーにより、目的とする塩に変換することができる。 このようにして得られた本発明のPTHrP誘導体はh
PTHに対して強い阻害活性を有するので高カルシウム
血症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症
など、カルシウム、リン酸の関与する代謝疾患に対する
治療薬として、あるいはPTHおよびPTHrPの関与
する疾患の治療薬として有用である。
【0016】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに具体的に説
明するが、これら実施例により本発明は何ら制限を受け
るものではない。 (実施例) Ile−Gln−Leu−Met−His−Asp−L
ys−Gly−Lys−Ser−Ile−Gln−As
p−Leu−Arg−Arg−Arg−Phe−Phe
−Leu−His−His−Leu−Ile−Ala−
Glu−Ile−His−Thr−Ala−NH2 (
〔Ile5 、Met8 〕−hPTHrP(5−34
)−NH2 ;表1中の化合物No. 15)の合成
明するが、これら実施例により本発明は何ら制限を受け
るものではない。 (実施例) Ile−Gln−Leu−Met−His−Asp−L
ys−Gly−Lys−Ser−Ile−Gln−As
p−Leu−Arg−Arg−Arg−Phe−Phe
−Leu−His−His−Leu−Ile−Ala−
Glu−Ile−His−Thr−Ala−NH2 (
〔Ile5 、Met8 〕−hPTHrP(5−34
)−NH2 ;表1中の化合物No. 15)の合成
【
0017】本ペプチドは、前述の固相合成法に従い、1
%架橋4−メチルベンズヒドリルアミンポリスチレン固
相担体(アミノ基含有0.5mmol)上で合成した。 本ペプチドの合成に使用したアミノ酸誘導体は以下の通
りである。Boc−Ala、Boc−Asp(OcHx
)、Boc−Asn、Boc−Arg(Tos)、Bo
c−Gly、Boc−Glu(OcHx)、Boc−G
ln、Boc−His(Bom)、Boc−Ile、B
oc−Leu、Boc−Lys(Cl−Z)、Boc−
Met、Boc−Phe、Boc−Ser(Bzl)、
Boc−Thr(Bzl)。
0017】本ペプチドは、前述の固相合成法に従い、1
%架橋4−メチルベンズヒドリルアミンポリスチレン固
相担体(アミノ基含有0.5mmol)上で合成した。 本ペプチドの合成に使用したアミノ酸誘導体は以下の通
りである。Boc−Ala、Boc−Asp(OcHx
)、Boc−Asn、Boc−Arg(Tos)、Bo
c−Gly、Boc−Glu(OcHx)、Boc−G
ln、Boc−His(Bom)、Boc−Ile、B
oc−Leu、Boc−Lys(Cl−Z)、Boc−
Met、Boc−Phe、Boc−Ser(Bzl)、
Boc−Thr(Bzl)。
【0018】ペプチド鎖の延長は基本的には表1に示し
た操作の繰り返しにより行った。
た操作の繰り返しにより行った。
【0019】
【表1】
【0020】支持体及び保護基の除去は既知のHF法に
より行った。さらに詳しくは、保護ペプチドポリスチレ
ンを10%p−クレゾール、5%ジメチルスルフィド、
85%無水フッ化水素で0℃、1時間処理した。反応液
を減圧除去した後、樹脂を酢酸エチルで洗浄、1M酢酸
で抽出し、凍結乾燥により粗ペプチドを得た。粗ペプチ
ドは逆相高速液体クロマトグラフィーにかけ、0.1%
トリフルオロ酢酸−アセトニトリルの直線濃度勾配によ
り溶出した。凍結乾燥後、さらに20mM酢酸アンモニ
ウム、pH6.0中のCMトヨパール650S(1.5
×20cm)にかけ、20mM−1.0M酢酸アンモニ
ウムの直線イオン濃度勾配により分離精製した。目的物
を含むフラクションを凍結乾燥後、さらに2%酢酸で平
衡化したセファデックスG25(1.5×40cm)で
ゲル濾過することにより酢酸塩に変換し凍結乾燥し純粋
な目的物を得た。
より行った。さらに詳しくは、保護ペプチドポリスチレ
ンを10%p−クレゾール、5%ジメチルスルフィド、
85%無水フッ化水素で0℃、1時間処理した。反応液
を減圧除去した後、樹脂を酢酸エチルで洗浄、1M酢酸
で抽出し、凍結乾燥により粗ペプチドを得た。粗ペプチ
ドは逆相高速液体クロマトグラフィーにかけ、0.1%
トリフルオロ酢酸−アセトニトリルの直線濃度勾配によ
り溶出した。凍結乾燥後、さらに20mM酢酸アンモニ
ウム、pH6.0中のCMトヨパール650S(1.5
×20cm)にかけ、20mM−1.0M酢酸アンモニ
ウムの直線イオン濃度勾配により分離精製した。目的物
を含むフラクションを凍結乾燥後、さらに2%酢酸で平
衡化したセファデックスG25(1.5×40cm)で
ゲル濾過することにより酢酸塩に変換し凍結乾燥し純粋
な目的物を得た。
【0021】収量:40.0mg
アミノ酸分析:5.5M HCl中110℃で48時
間加水分解したものをアミノ酸分析系で定量。( )
内は理論値。加水分解中のアミノ酸の分解に対する補正
は行っていない。 Asp:1.97(2)、Thr:0.93(1)、S
er:0.80(1)、Glu:3.11(3)、Gl
y:1.02(1)、Ala:2.10(2)、Met
:0.94(1)、Ile:3.74(4)、Leu:
3.98(4)、Phe:2.06(2)、Lys:1
.91(2)、His:3.79(4)、Arg:3.
27(3) 旋光度:〔α〕D 25−57.4°(C=0.1、1
M酢酸) 同様にして、下記表2に示すペプチドを得た。
間加水分解したものをアミノ酸分析系で定量。( )
内は理論値。加水分解中のアミノ酸の分解に対する補正
は行っていない。 Asp:1.97(2)、Thr:0.93(1)、S
er:0.80(1)、Glu:3.11(3)、Gl
y:1.02(1)、Ala:2.10(2)、Met
:0.94(1)、Ile:3.74(4)、Leu:
3.98(4)、Phe:2.06(2)、Lys:1
.91(2)、His:3.79(4)、Arg:3.
27(3) 旋光度:〔α〕D 25−57.4°(C=0.1、1
M酢酸) 同様にして、下記表2に示すペプチドを得た。
【0022】
【表2】
【0023】試験例
PTH拮抗作用の測定(方法)マウス由来培養骨芽細胞
MC3T3−E1を用いて、cAMP産生量を指標とし
て本発明のペプチド誘導体のPTH拮抗作用を測定した
。培養細胞を12穴のマルチウェルカルチャープレート
(multiwellculture plate)
に1×105 細胞/穴で播種し、10%ウシ準胎児血
清を含むα−モディファイドMEMを培地として、37
℃、95%air−5%CO2 の条件下、3日間培養
した。次いで1%ウシ血清アルブミンを含むα−モディ
ファイドMEMは培地交換して6時間インキュベートし
た後、種々の濃度の本発明物質と5×10−9MのhP
TH(1−34)、1%ウシ血清アルブミン、1mMイ
ソブチルメチルキサンチンを含むα−モディファイドM
EMに換え、インキュベートした。1時間後、培地及び
細胞を分取し、培地はそのままcAMP測定試料とし、
細胞はヤマグチらの方法(ジャーナル オブ バイ
オロジカルケミストリー(J.Biol.Chem.)
262、7711−7718(1987)に従い、90
%n−プロピルアルコールでcAMPを抽出して試料を
調製した。
MC3T3−E1を用いて、cAMP産生量を指標とし
て本発明のペプチド誘導体のPTH拮抗作用を測定した
。培養細胞を12穴のマルチウェルカルチャープレート
(multiwellculture plate)
に1×105 細胞/穴で播種し、10%ウシ準胎児血
清を含むα−モディファイドMEMを培地として、37
℃、95%air−5%CO2 の条件下、3日間培養
した。次いで1%ウシ血清アルブミンを含むα−モディ
ファイドMEMは培地交換して6時間インキュベートし
た後、種々の濃度の本発明物質と5×10−9MのhP
TH(1−34)、1%ウシ血清アルブミン、1mMイ
ソブチルメチルキサンチンを含むα−モディファイドM
EMに換え、インキュベートした。1時間後、培地及び
細胞を分取し、培地はそのままcAMP測定試料とし、
細胞はヤマグチらの方法(ジャーナル オブ バイ
オロジカルケミストリー(J.Biol.Chem.)
262、7711−7718(1987)に従い、90
%n−プロピルアルコールでcAMPを抽出して試料を
調製した。
【0024】cAMP測定は、市販のcAMP−ラジオ
イムノアッセイキットを使用して行った。5×10−9
MのhPTH(1−34)により生産されるcAMP量
を100%として、本発明化合物によるcAMP生産量
の50%阻害率(IC50)を下記表3及び表4に示し
た。 表中の化合物No. は表1に対応する。尚、比較対照
物質としては、従来からPTHの拮抗物質として知られ
ている〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−NH2
、及びhPTHrP(3−34)−NH2 (表3)
または本発明化合物No. 15(表4)を用いた。
イムノアッセイキットを使用して行った。5×10−9
MのhPTH(1−34)により生産されるcAMP量
を100%として、本発明化合物によるcAMP生産量
の50%阻害率(IC50)を下記表3及び表4に示し
た。 表中の化合物No. は表1に対応する。尚、比較対照
物質としては、従来からPTHの拮抗物質として知られ
ている〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−NH2
、及びhPTHrP(3−34)−NH2 (表3)
または本発明化合物No. 15(表4)を用いた。
【0025】
【表3】
【0026】
【表4】
【0027】(結果)上記表3に示すようにMC3T3
−E1においては、例えば本発明の化合物No. 1は
〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−NH2 の約
300分の1以下の濃度で50%阻害を示し、hPTH
rP(3−34)−NH2 の約29分の1の濃度で5
0%阻害を示した。
−E1においては、例えば本発明の化合物No. 1は
〔Tyr34〕−hPTH(3−34)−NH2 の約
300分の1以下の濃度で50%阻害を示し、hPTH
rP(3−34)−NH2 の約29分の1の濃度で5
0%阻害を示した。
【本発明の効果】本発明物質はhPTHに対して強い阻
害活性を有しており、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄
養症、高カルシウム血症、骨粗鬆症などカルシウム、リ
ン酸の関与する代謝疾患に対する治療薬として、あるい
は、PTH及びPTHrPの関与する疾患に対して有用
である。
害活性を有しており、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄
養症、高カルシウム血症、骨粗鬆症などカルシウム、リ
ン酸の関与する代謝疾患に対する治療薬として、あるい
は、PTH及びPTHrPの関与する疾患に対して有用
である。
【配列表】配列番号:1
配列の長さ:29〜32
トポロジー:直鎖状
配列の種類:ペプチド
配列
AAA BBB CCC DDD EEE
FFF His GGG HHH 1
5 Gly Lys Ser Il
e Gln Asp Leu Arg Ar
g 10
15 A
rg Phe Phe Leu III J
JJ Leu Ile Ala
20
25 Gl
u Ile His Thr Xaa
30(上記式中、A
AAは欠失またはSer、BBBは欠失またはGlu、
CCCは欠失、Ile、Phe、Leu、シクロヘキシ
ルアラニン、D−alleまたはε位が炭素数6〜18
のアルキルカルボニル基で置換されたLys、DDDは
GlyまたはGln、EEEはLeu、NleまたはP
he、FFFはMet、LeuまたはNle、GGGは
Ala、Ser、Leu、Asn、AspまたはGln
、HHHはLeu、GluまたはLys、IIIはHi
s、LysまたはArg、JJJはHis、Lysまた
はArg、Xaaはカルボキシル末端がアミノ基で修飾
されたAlaを表し、CCCおよびDDDはそれぞれ独
立してそのアミノ末端が炭素数2〜18のアルキルカル
ボニル基で修飾されていてもよい。 但し、同時にEEEがLeu、FFFがMet、GGG
がAsn、HHHがLeu、IIIおよびJJJがHi
sを表すことはない。)
FFF His GGG HHH 1
5 Gly Lys Ser Il
e Gln Asp Leu Arg Ar
g 10
15 A
rg Phe Phe Leu III J
JJ Leu Ile Ala
20
25 Gl
u Ile His Thr Xaa
30(上記式中、A
AAは欠失またはSer、BBBは欠失またはGlu、
CCCは欠失、Ile、Phe、Leu、シクロヘキシ
ルアラニン、D−alleまたはε位が炭素数6〜18
のアルキルカルボニル基で置換されたLys、DDDは
GlyまたはGln、EEEはLeu、NleまたはP
he、FFFはMet、LeuまたはNle、GGGは
Ala、Ser、Leu、Asn、AspまたはGln
、HHHはLeu、GluまたはLys、IIIはHi
s、LysまたはArg、JJJはHis、Lysまた
はArg、Xaaはカルボキシル末端がアミノ基で修飾
されたAlaを表し、CCCおよびDDDはそれぞれ独
立してそのアミノ末端が炭素数2〜18のアルキルカル
ボニル基で修飾されていてもよい。 但し、同時にEEEがLeu、FFFがMet、GGG
がAsn、HHHがLeu、IIIおよびJJJがHi
sを表すことはない。)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3078914A JPH04217997A (ja) | 1990-04-12 | 1991-04-11 | ペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9695290 | 1990-04-12 | ||
JP2-96952 | 1990-04-12 | ||
JP3078914A JPH04217997A (ja) | 1990-04-12 | 1991-04-11 | ペプチド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04217997A true JPH04217997A (ja) | 1992-08-07 |
Family
ID=26419970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3078914A Pending JPH04217997A (ja) | 1990-04-12 | 1991-04-11 | ペプチド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04217997A (ja) |
-
1991
- 1991-04-11 JP JP3078914A patent/JPH04217997A/ja active Pending
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