JPH04217997A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド誘導体
に関する。詳しくは新規な副甲状腺ホルモンアンタゴニ
ストに関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、生体のカルシウム代謝を
司る重要なホルモンであるが、最近ＰＴＨと類似した作
用を持つペプチド、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（Ｐ
ＴＨｒＰ）が発見された。ヒトＰＴＨｒＰは１４１個の
アミノ酸より成るポリペプチドで、そのＰＴＨと類似し
た生物活性、すなわち、血中カルシウムの上昇、骨吸収
促進、血中リン低下、尿中カルシウムの低下、尿中ｃＡ
ＭＰの増加、腎臓でのビタミンＤの１位水酸化酵素の活
性化などを有することが最近報告された（ホリウチらサ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３８巻：１９８８；ケ
ンプ（Ｋｅｍｐ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第
２３８巻：１９８８）。ＰＴＨのアミノ末端およびカル
ボキシル末端を欠くフラグメント〔ＰＴＨ（３−３４）
、ＰＴＨ（７−３４）やその誘導体〕はＰＴＨの作用を
抑制することが知られているが、ＰＴＨｒＰフラグメン
トについても同様の知見が得られている（スバ（ｓｕｖ
ａ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２３７巻、８
９３（１９８７））。（ラバニ（Ｒａｂｂａｎｉ）ら、
アメリカ骨代謝学会発表、１９８８）。

【０００３】一方、欧州公開特許３４１９６２号にもＰ
ＴＨに拮抗するペプチド誘導体、すなわちｈＰＴＨｒＰ
（８−３４）ＮＨ２　〜ｈＰＴＨｒＰ（１４−３４）Ｎ
Ｈ２　が開示されているが、その効果は必ずしも十分な
ものとは言えなかった。本発明者らは、公知のＰＴＨ誘
導体である〔Ｔｙｒ３４〕−ｈＰＴＨ（３−３４）−Ｎ
Ｈ２　、ならびにＰＴＨｒＰ誘導体であるｈＰＴＨｒＰ
（３−３４）−ＮＨ２　および〔Ｌｅｕ１１、Ｄ−Ｔｒ
ｐ１２〕−ｈＰＴＨｒＰ（７−３４）−ＮＨ２　に比較
してより強いＰＴＨ拮抗作用を有するＰＴＨｒＰ誘導体
を得るべく鋭意検討した結果、特定のペプチド誘導体に
より初期の目標が達成されることを見いだし、本発明を
完成するに至った。

【０００４】

【問題点を解決するための手段】

　　即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）　　ＡＡ
Ａ　　ＢＢＢ　　ＣＣＣ　　ＤＤＤ　　ＥＥＥ　　ＦＦ
Ｆ　　Ｈｉｓ　　ＧＧＧ　　ＨＨＨ　　　　１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５　　Ｇｌｙ　　Ｌｙｓ　　Ｓｅｒ　　Ｉｌｅ　　Ｇ
ｌｎ　　Ａｓｐ　　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　　Ａｒｇ　　　
　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　Ａｒｇ　　
Ｐｈｅ　　Ｐｈｅ　　Ｌｅｕ　　ＩＩＩ　　ＪＪＪ　　
Ｌｅｕ　　Ｉｌｅ　　Ａｌａ　　　　　　　　　　　　
２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２５　　Ｇｌｕ　　Ｉ
ｌｅ　　Ｈｉｓ　　Ｔｈｒ　　Ｘａａ　　・・・　　（
Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０

【
０００５】（上記式中、ＡＡＡは欠失またはＳｅｒ、Ｂ
ＢＢは欠失またはＧｌｕ、ＣＣＣは欠失、Ｉｌｅ、Ｐｈ
ｅ、Ｌｅｕ、シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ａｌｌｅま
たはε位が炭素数６〜１８のアルキルカルボニル基で置
換されたＬｙｓ、ＤＤＤはＧｌｙまたはＧｌｎ、ＥＥＥ
はＬｅｕ、ＮｌｅまたはＰｈｅ、ＦＦＦはＭｅｔ、Ｌｅ
ｕまたはＮｌｅ、ＧＧＧはＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ａ
ｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｎ、ＨＨＨはＬｅｕ、Ｇｌｕま
たはＬｙｓ、ＩＩＩはＨｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇ、Ｊ
ＪＪはＨｉｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇ、Ｘａａはカルボキ
シル末端がアミノ基で修飾されたＡｌａを表わし、ＣＣ
ＣおよびＤＤＤはそれぞれ独立してそのアミノ末端が炭
素数２〜１８のアルキルカルボニル基で修飾されていて
もよい。但し、同時にＥＥＥがＬｅｕ、ＦＦＦがＭｅｔ
、ＧＧＧがＡｓｎ、ＨＨＨがＬｅｕ、ＩＩＩおよびＪＪ
ＪがＨｉｓを表わすことはない。）で表わされるペプチ
ドおよびその塩に存する。

【０００６】以下、本発明につき詳細に説明するに、本
発明のペプチド誘導体は前記一般式 （Ｉ）すなわち配列番号：１で表わされる。上記式中に
おける炭素数２〜１８のアルキルカルボニル基としては
、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチ
リル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、
ヘキサノイル基、３−メチルバレリル基（３−メチルペ
ンタノイル基）、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノ
ナノイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイ
ル基、パルミトイル基、ステアロイル基等が挙げられ、
炭素数５〜１８のアルキルカルボニル基としては、前記
に挙げたアルキルカルボニル基の中で炭素数が５〜１８
のものが挙げられる。

【０００７】前述のようにＰＴＨやＰＴＨｒＰのアミノ
末端の２−１３残基を除くことによって得られるフラグ
メントは、それらの生理作用に対する拮抗作用を示すこ
とが知られている。しかし、その作用は一般的に弱く、
実用的ではないため、強い作用を持つ誘導体の開発が期
待されている。このような作用の増強は一般に各アミノ
酸残基の置換によって行なわれるが、それぞれの置換の
効果は容易に予想し難い。また、それぞれの置換の効果
は相加的あるいは相乗的とは限らず、それぞれの置換の
組合せが重要な要素となる。本発明者は様々な誘導体の
合成の結果、前記一般式（Ｉ）に示された様な置換によ
り高活性の誘導体が得られることを見いだした。

【０００８】本発明のひとつの側面は５位及び８位（ア
ミノ酸置換位置は対応する天然ＰＴＨｒＰの１次構造に
基づく）に適当な疎水的置換を導入することであり、ま
たこれによる拮抗活性の上昇を保持、あるいは増強し得
るようなアミノ酸置換を他の部位に行なうことである。 もうひとつの側面はＮ末端に強い疎水性を有する置換基
を導入することであり、これは種々の疎水性アシル基で
修飾されたアミノ酸をＮ末端に導入する事により成し遂
げられる。このような置換は活性の増強とともに生体内
での安定性を向上させることが期待される。

【０００９】具体的には表１に示すようなペプチドが挙
げられるが、これらの代表例は本発明を限定するもので
はない。また、これらペプチド誘導体は塩酸塩、酢酸塩
などの薬理学的に許容される塩として利用され得る。尚
本明細書中に記載の略号は次の意味を有する。また、と
くに記さない限りアミノ酸はすべてＬ体である。

【００１０】 　　Ａｓｐ　　　　　　　　　　；アスパラギン酸　　
Ｔｈｒ　　　　　　　　　　；トレオニン　　Ｓｅｒ　
　　　　　　　　　；セリン　　Ｇｌｕ　　　　　　　
　　　；グルタミン酸　　Ａｓｎ　　　　　　　　　　
；アスパラギン　　Ｇｌｎ　　　　　　　　　　；グル
タミン　　Ｇｌｙ　　　　　　　　　　；グリシン　　
Ａｌａ　　　　　　　　　　；アラニン　　Ｍｅｔ　　
　　　　　　　　；メチオニン　　Ｍｅｔ（ｏ）　　　
　；メチオニンスルホキシド　　Ｉｌｅ　　　　　　　
　　　；イソロイシン　　Ｌｅｕ　　　　　　　　　　
；ロイシン　　Ｐｈｅ　　　　　　　　　　；フェニル
アラニン　　Ｔｙｒ　　　　　　　　　　；チロシン　
　Ｌｙｓ　　　　　　　　　　；リジン　　Ｈｉｓ　　
　　　　　　　　；ヒスチジン　　Ａｒｇ　　　　　　
　　　　；アルギニン　　Ｃｈａ　　　　　　　　　　
；β−シクロヘキシルアラニン　　Ｎｌｅ　　　　　　
　　　　；ノルロイシン　　ａＩｌｅ　　　　　　　　
；アロイソロイシン　　Ｌｙｓ（Ｐａｌ）；ε−パルミ
トイルリジン　　Ｌｙｓ（Ｍｙｒ）；ε−ミリストイル
リジン　　Ｌｙｓ（Ｃａｐ）；ε−デカノイルリジン　
　Ｌｙｓ（Ｈｅｘ）；ε−ヘキサノイルリジン　　Ａｃ
　　　　　　　　　　　　；アセチル　　Ｍｐａ　　　
　　　　　　　；３−メチルペンタノイル　　Ｈｅｘ　
　　　　　　　　　；ｎ−ヘキサノイル　　Ｃａｐ　　
　　　　　　　　；ｎ−デカノイル　　Ｍｙｒ　　　　
　　　　　　；ミリストイル　　Ｐａｌ　　　　　　　
　　　；パルミトイル　　Ｂｏｃ　　　　　　　　　　
；ｔ−ブチルオキシカルボニル　　Ｚ　　　　　　　　
　　　　　　；ベンジルオキシカルボニル　　ＯｃＨｘ
　　　　　　　　；シクロヘキシルエステル　　ＯＢｚ
ｌ　　　　　　　　；ベンジルエステル　　Ｂｚｌ　　
　　　　　　　　；ベンジル　　Ｂｏｍ　　　　　　　
　　　；ベンジルオキシメチル　　Ｔｏｓ　　　　　　
　　　　；ｐ−トルエンスルホニル　　Ｃｌ−Ｚ　　　
　　　　　；２−クロロベンジルオキシカルボニル　　
Ｂｏｐ試薬　　　　　　；ベンゾトリアゾ−１−イル−
トリス−（ジメチルアミノ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　−ホスホニウム−ヘキサフルオロホス
フェート

【００１１】本発明のＰＴＨｒＰ誘導体は前記
一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸の順序に、各々保護さ
れたアミノ酸を、一般的に行われているペプチド固相合
成法に従い、Ｃ末端側から縮合を繰り返すことにより保
護ペプチドを得、さらに酸分解、アミノリシスなどの既
知手段により保護基、及び担体を除去することにより得
られる。また、種々のペプチドの小フラグメントの縮合
による、いわゆる液相合成法によっても合成され得る。 これら一般的合成法については数多くの参考書に詳しく
述べられている。〔“ペプチド合成の基礎と実際”、泉
屋ら、丸善、１９８５；“ザペプチデス（Ｔｈｅ　　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ）”、グロス（Ｇｒｏｓｓ）及びマイエ
ンホッファー（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）共編、第２巻、
アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ
）、１９８０〕。

【００１２】本発明のペプチドの合成に用いられる固相
担体は通常ペプチド合成で使用されるものであり、例え
ば、置換ベンジル型ポリスチレン樹脂、置換ベンズヒド
リルポリスチレン樹脂、あるいはペプチドとの結合基を
有するポリアクリルアミド系樹脂が挙げられる。アミノ
酸の縮合法は通常ペプチド合成で使用される方法、例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法、酸
無水物法、活性エステル法、あるいはＢｏｐ試薬などを
使用することができる。

【００１３】本ペプチドの原料として使用される保護ア
ミノ酸の保護基はペプチド合成において既知のもの、従
って、酸分解などの既知の手段によって容易に除去でき
るものが用いられる。例えば、側鎖アミノ基はベンジル
オキシカルボニル基、ｏ−またはｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ｏ−またはｐ−ブロモベンジルオキ
シカルボニル基などの置換ベンジルオキシカルボニル基
が挙げられる。また、α−アミノ基はｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、パラ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基などの、酸に比較
的不安定なものが用いられる。カルボキシル基はエステ
ル基により保護される。例えば、ベンジルエステルなど
の置換ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、シ
クロヘプチルエステルなどのアルキルエステルが用いら
れる。グアニジノ基は無保護のまま、あるいはニトロ基
、トシル基などのアリルスルホニル基で保護して用いる
。イミダゾール保護基としては、トシル基、ベンジル基
、ジニトロフェニル基、ベンジルオキシメチル基などが
用いられる。セリンおよびトレオニンのヒドロキシル基
は、無保護あるいはベンジル基、置換ベンジル基で保護
される。トリプトファンのインドール基は無保護のまま
あるいはホルミル基などで保護したものを用いる。

【００１４】ペプチドの最終的な脱保護基及び支持体か
らの遊離は、例えば、様々なスカベンジャーを含む無水
フッ化水素により行われる。スカベンジャーとしては通
常ペプチド合成に使用されるもの、例えばアニソール、
ｏ−、ｍ−、ｐ−クレゾール、ジメチルスルフィド、チ
オクレゾール、エタンジチオール、メルカプトピリジン
などが使用される。また、これらのペプチド鎖の延長並
びに脱保護についてはＦＭＯＣ法（フィールズ（Ｆｉｅ
ｌｄｓ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・
ペプチド・プロティンリサーチ（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ
．Ｐｒｏｔｅｉｎ　　Ｒｅｓ．）３５巻，１６１（１９
９０））によっても行うことが出来る。

【００１５】ペプチドの精製には、一般的に使われるゲ
ル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、高圧及び低圧
の逆相クロマトグラフィーが適している。精製されたペ
プチドは、酸性水溶液で平衡化されたゲルクロマトグラ
フィーにより、目的とする塩に変換することができる。 このようにして得られた本発明のＰＴＨｒＰ誘導体はｈ
ＰＴＨに対して強い阻害活性を有するので高カルシウム
血症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症
など、カルシウム、リン酸の関与する代謝疾患に対する
治療薬として、あるいはＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの関与
する疾患の治療薬として有用である。

【００１６】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに具体的に説
明するが、これら実施例により本発明は何ら制限を受け
るものではない。 （実施例） Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓ
ｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−
Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−ＮＨ２　（
〔Ｉｌｅ５　、Ｍｅｔ８　〕−ｈＰＴＨｒＰ（５−３４
）−ＮＨ２　；表１中の化合物Ｎｏ．　１５）の合成

【
００１７】本ペプチドは、前述の固相合成法に従い、１
％架橋４−メチルベンズヒドリルアミンポリスチレン固
相担体（アミノ基含有０．５ｍｍｏｌ）上で合成した。 本ペプチドの合成に使用したアミノ酸誘導体は以下の通
りである。Ｂｏｃ−Ａｌａ、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ
）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｙ、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｃＨｘ）、Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｎ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）、Ｂｏｃ−Ｉｌｅ、Ｂ
ｏｃ−Ｌｅｕ、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）、Ｂｏｃ−
Ｍｅｔ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）。

【００１８】ペプチド鎖の延長は基本的には表１に示し
た操作の繰り返しにより行った。

【００１９】

【表１】

【００２０】支持体及び保護基の除去は既知のＨＦ法に
より行った。さらに詳しくは、保護ペプチドポリスチレ
ンを１０％ｐ−クレゾール、５％ジメチルスルフィド、
８５％無水フッ化水素で０℃、１時間処理した。反応液
を減圧除去した後、樹脂を酢酸エチルで洗浄、１Ｍ酢酸
で抽出し、凍結乾燥により粗ペプチドを得た。粗ペプチ
ドは逆相高速液体クロマトグラフィーにかけ、０．１％
トリフルオロ酢酸−アセトニトリルの直線濃度勾配によ
り溶出した。凍結乾燥後、さらに２０ｍＭ酢酸アンモニ
ウム、ｐＨ６．０中のＣＭトヨパール６５０Ｓ（１．５
×２０ｃｍ）にかけ、２０ｍＭ−１．０Ｍ酢酸アンモニ
ウムの直線イオン濃度勾配により分離精製した。目的物
を含むフラクションを凍結乾燥後、さらに２％酢酸で平
衡化したセファデックスＧ２５（１．５×４０ｃｍ）で
ゲル濾過することにより酢酸塩に変換し凍結乾燥し純粋
な目的物を得た。

【００２１】収量：４０．０ｍｇ アミノ酸分析：５．５Ｍ　　ＨＣｌ中１１０℃で４８時
間加水分解したものをアミノ酸分析系で定量。（　　）
内は理論値。加水分解中のアミノ酸の分解に対する補正
は行っていない。 Ａｓｐ：１．９７（２）、Ｔｈｒ：０．９３（１）、Ｓ
ｅｒ：０．８０（１）、Ｇｌｕ：３．１１（３）、Ｇｌ
ｙ：１．０２（１）、Ａｌａ：２．１０（２）、Ｍｅｔ
：０．９４（１）、Ｉｌｅ：３．７４（４）、Ｌｅｕ：
３．９８（４）、Ｐｈｅ：２．０６（２）、Ｌｙｓ：１
．９１（２）、Ｈｉｓ：３．７９（４）、Ａｒｇ：３．
２７（３） 旋光度：〔α〕Ｄ　２５−５７．４°（Ｃ＝０．１、１
Ｍ酢酸） 同様にして、下記表２に示すペプチドを得た。

【００２２】

【表２】

【００２３】試験例 ＰＴＨ拮抗作用の測定（方法）マウス由来培養骨芽細胞
ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を用いて、ｃＡＭＰ産生量を指標とし
て本発明のペプチド誘導体のＰＴＨ拮抗作用を測定した
。培養細胞を１２穴のマルチウェルカルチャープレート
（ｍｕｌｔｉｗｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ　　ｐｌａｔｅ）
に１×１０５　細胞／穴で播種し、１０％ウシ準胎児血
清を含むα−モディファイドＭＥＭを培地として、３７
℃、９５％ａｉｒ−５％ＣＯ２　の条件下、３日間培養
した。次いで１％ウシ血清アルブミンを含むα−モディ
ファイドＭＥＭは培地交換して６時間インキュベートし
た後、種々の濃度の本発明物質と５×１０−９ＭのｈＰ
ＴＨ（１−３４）、１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭイ
ソブチルメチルキサンチンを含むα−モディファイドＭ
ＥＭに換え、インキュベートした。１時間後、培地及び
細胞を分取し、培地はそのままｃＡＭＰ測定試料とし、
細胞はヤマグチらの方法（ジャーナル　　オブ　　バイ
オロジカルケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）
２６２、７７１１−７７１８（１９８７）に従い、９０
％ｎ−プロピルアルコールでｃＡＭＰを抽出して試料を
調製した。

【００２４】ｃＡＭＰ測定は、市販のｃＡＭＰ−ラジオ
イムノアッセイキットを使用して行った。５×１０−９
ＭのｈＰＴＨ（１−３４）により生産されるｃＡＭＰ量
を１００％として、本発明化合物によるｃＡＭＰ生産量
の５０％阻害率（ＩＣ５０）を下記表３及び表４に示し
た。 表中の化合物Ｎｏ．　は表１に対応する。尚、比較対照
物質としては、従来からＰＴＨの拮抗物質として知られ
ている〔Ｔｙｒ３４〕−ｈＰＴＨ（３−３４）−ＮＨ２
　、及びｈＰＴＨｒＰ（３−３４）−ＮＨ２　（表３）
または本発明化合物Ｎｏ．　１５（表４）を用いた。

【００２５】

【表３】

【００２６】

【表４】

【００２７】（結果）上記表３に示すようにＭＣ３Ｔ３
−Ｅ１においては、例えば本発明の化合物Ｎｏ．　１は
〔Ｔｙｒ３４〕−ｈＰＴＨ（３−３４）−ＮＨ２　の約
３００分の１以下の濃度で５０％阻害を示し、ｈＰＴＨ
ｒＰ（３−３４）−ＮＨ２　の約２９分の１の濃度で５
０％阻害を示した。

【本発明の効果】本発明物質はｈＰＴＨに対して強い阻
害活性を有しており、副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄
養症、高カルシウム血症、骨粗鬆症などカルシウム、リ
ン酸の関与する代謝疾患に対する治療薬として、あるい
は、ＰＴＨ及びＰＴＨｒＰの関与する疾患に対して有用
である。

【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：２９〜３２ トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 　　配列 　　ＡＡＡ　　ＢＢＢ　　ＣＣＣ　　ＤＤＤ　　ＥＥＥ
　　ＦＦＦ　　Ｈｉｓ　　ＧＧＧ　　ＨＨＨ　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５　　Ｇｌｙ　　Ｌｙｓ　　Ｓｅｒ　　Ｉｌ
ｅ　　Ｇｌｎ　　Ａｓｐ　　Ｌｅｕ　　Ａｒｇ　　Ａｒ
ｇ　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　Ａ
ｒｇ　　Ｐｈｅ　　Ｐｈｅ　　Ｌｅｕ　　ＩＩＩ　　Ｊ
ＪＪ　　Ｌｅｕ　　Ｉｌｅ　　Ａｌａ　　　　　　　　
　　　　２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　Ｇｌ
ｕ　　Ｉｌｅ　　Ｈｉｓ　　Ｔｈｒ　　Ｘａａ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３０（上記式中、Ａ
ＡＡは欠失またはＳｅｒ、ＢＢＢは欠失またはＧｌｕ、
ＣＣＣは欠失、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、シクロヘキシ
ルアラニン、Ｄ−ａｌｌｅまたはε位が炭素数６〜１８
のアルキルカルボニル基で置換されたＬｙｓ、ＤＤＤは
ＧｌｙまたはＧｌｎ、ＥＥＥはＬｅｕ、ＮｌｅまたはＰ
ｈｅ、ＦＦＦはＭｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅ、ＧＧＧは
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｎ
、ＨＨＨはＬｅｕ、ＧｌｕまたはＬｙｓ、ＩＩＩはＨｉ
ｓ、ＬｙｓまたはＡｒｇ、ＪＪＪはＨｉｓ、Ｌｙｓまた
はＡｒｇ、Ｘａａはカルボキシル末端がアミノ基で修飾
されたＡｌａを表し、ＣＣＣおよびＤＤＤはそれぞれ独
立してそのアミノ末端が炭素数２〜１８のアルキルカル
ボニル基で修飾されていてもよい。 但し、同時にＥＥＥがＬｅｕ、ＦＦＦがＭｅｔ、ＧＧＧ
がＡｓｎ、ＨＨＨがＬｅｕ、ＩＩＩおよびＪＪＪがＨｉ
ｓを表すことはない。）