JPH04139188A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗腫瘍剤として、またその中間体として有用
な新規なカンプトテシンの誘導体、詳しくは７−ニチル
ー１０−　〔１−（４−ピペリジノ）ピペリジノ〕カル
ポニルオキシカンプトテンンの光照射分解物に関するも
のである。

［１１１−技術］ 本発明者らは、長年カンプトテシン誘導体の癌治療への
応用をめざし、カンプトテシンに種種の化学修飾を施す
ことによって、活性に優れ、毒性の点で改善され、かつ
、製剤化にも適した物性を有する多くのカンプトテシン
誘導体の合成を行なってきた（特公昭６２−４７１９３
など）。就中、下記式（ＩＩ）で表わされる７−ニチル
ー１Ｏ−（１−（４−ピペリジノ）ピペリジノ〕カルボ
ニルオキシカンプトテシン（以下ＣＰＴ−１１という）
はｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて上記の緒特性に優れている
ことが確認され（特開昭６Ｏ−１９７９０）　、抗腫瘍
剤として有用な化合物である。

本発明者らは、ＣＰＴ−１１の水溶液もしくは、粉体そ
れ自体に光を照射すると、特異な分解反応が起り、新規
なカンプトテシン誘導体が生成す為、Ｐ月１い出Ｉ、た
− ０２丁−１１は酸性もしくはアルカリ性の水溶液中では
、カルバメート結合の開裂を伴う分解反応が起り、ＣＰ
Ｔ−１１の原料である７−エチル−１０−ヒドロキシカ
ンプトテシンが生成するが、上記のＣＰＴ−１１の、水
溶液もしくは粉体上に強い光をあてた場合に生起する反
応は、前記カルバメート結合の分解反応とは異なる分解
反応によるものである。すなわち、この反応においては
、Ｅ環うクトン部分が開裂、脱炭酸、再閉環を経由して
本発明に係る一般式（Ｉ）で表わされる新規化合物が生
成したと考えられる。

本発明は、かかる知見にもとづくものである。

〔発明の開示〕

本発明は、下記一般式 （式中、 ＸおよびＲは前記定義に同じ） で表わされる、新規なカンプトテシン誘導体を提供する
ものである。この構造については、ＣＰＴ−１１を原料
に別途下記反応工程に従って化学合成した化合物と物性
値が一致し、上記の如き構造が決定された。

〔反応工程〕

カンプトテシン骨格のＤ環、Ｅ環のみをもって表わす。

ＣＰＴ−１１ ＾ 上記反応工程においては、ＣＰＴ−１１を適当な溶媒（
アルコール、エーテル、クロロポルム、塩化メチレン等
）中、還元試薬（例えば、水素化ホウ素系、水素化アル
ミニウム系）で処理し、Ｅ環（ラクトン部分）をラクト
ール型に還元しく化合物Ａ）、次に、過ヨウ素酸酸化（
ケトン型、化合物Ｂ）を経て、アンモニア水処理ラスる
ことにより、５員環ヘミアセタール型の化合物Ｄ−２（
Ｘ−ＣＨ，、Ｒ−ＯＨ）が得らｎる。

一方、上記反応工程における化合物Ｂを還元反応（例え
ば、水素化ホウ素系、水素化アルミニウム系還元剤）に
付し、ジヒドロキシ体（化合物Ｃ）とし、そのヒドロキ
シメチル基をクロム酸硫酸酸化等の酸化反応でカルボキ
シル基とすることにより、その結果、再閉環して５員環
ラクトン型の化合物Ｄ−１（Ｘ−＞Ｃ＝０．　Ｒ−Ｈ）
　カ得られる。

前述の光をあてた場合に生起する分解反応では、本発明
に係る式（Ｉ）においてＲが水素である化合物（Ｄ−１
）およびＲがＯＨである化合物（Ｄ−２）が、この光分
解反応の生成物中に混在した状態で存在する。これを例
えば、クロマトグラフィーに付することにより、Ｄ−１
化合物および叶２化仝物めｊ−？Ｉｉね値（］ちハ入６
；　μυの仝言Ｌ−ヒり得られたＤ−１化合物および叶
２化合物ともに光分解反応で得られたＤ−１化合物およ
びＤ−２化合物とそのＩＲ，ＮＭＲなどの分析データが
一致した。

本発明に係る化合物は、ＣＰＴ−１１と同様に強い抗腫
瘍活性を有するカンプトテシンの水溶性誘導体でもあり
、新規なカンプトテシン誘導体の合成用の重要な中間体
である。

次に、実施例を掲げ、本発明の詳細な説明する。

〔実施例〕

（］）光分解反応による例 ＣＰＴ−１１（１，０９）の水溶液（４０１ＩＩＱ）（
ｐＨ約４）に対し、２５００ルクスの条件下ＩＯ日日間
光照射を行う。被照射物をクロロホルムに溶解し、次い
で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬ
Ｃで分離精製することにより、Ｄ−１化合物（Ｘ＝　＞
Ｃ＝Ｏ１Ｒ＝Ｈ）およびＤ−２化合物（Ｘ＝ＣＨ，、Ｒ
＝ＯＨ）がそれぞれ得られた。これらの化合物について
は、それぞれ、機器分析により、各種分析データが得ら
れた。

（２）化学合成による例 ａ、Ｄ−１化合物の合成 化合物Ｂ　Ｃ２０９，３４ｒｓｒａｏ＋２）をメタノー
ル−クロロホルム　Ｉ：ｌ　混液（１２００＋＊Ｑ）に
溶解し、水浴中で、水素化ホウ素ナトリウム（２，５２
ｇ、６６．７＋ａ＋ｍｏ（１）を少量ずつ加え、室温に
戻し１．５時間撹拌した。反応液にアセトンを加えて残
留水素化ホウ素ナトリウムを反応させたのち、減圧濃縮
し、ついでクロロホルム（５００＋＋１２）に溶解して
、飽和食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し化合物Ｃを得た。ＩＲ（ＫＢｒ）　；　
３３９３．　２９３１．　１７００゜１５８６、１４２
７．１１０３）　。

化合物Ｃ（８Ｊｇ、１５．９ｍ＋＊ｏｆ２）ヲ酢酸（１
２０ｔＱ）、ＨｚＯ（５０ｍｆｆ）混液に溶解し、水浴
中クロム酸硫酸（８，９＋＊Ｉ２）を滴下し室温に戻し
て３０分撹拌した。反応液にメタノールを加えて残留ク
ロム酸硫酸を反応させたのち、減圧濃縮し、この濃縮物
を水に溶解し、１．Ｎ水酸化ナトリウムで中和後、クロ
ロホルムで抽出した。こす。

れを硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、ノリ力ゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒５％メタノール
−クロロホルム）ＴＭＷし、さらにクロロホルム−ヘキ
サンにて再結晶してＤ−１化合物（Ｘ−＞Ｃ＝Ｏ１Ｒ−
Ｈ）を得た。

化合物Ｄ−１（５員環ラクトン銹導体）ＩＨ−ＮＭＲ（
ｉｎ　ＣＤＣｌ２３）　；　１．０６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ２む、Ｊ□７Ｈｚ）、　１．
５０−１．７５（ＩＯＨ，ｍ）、　１．９５−２．２５
（４Ｈ，ｏ）、２．６０（５Ｈ，ｍ）、２．９０−３．
２５（３Ｈ。

ｍ）、４．３５−４．５０（ＩＨ，ｍ）、５．３４（２
Ｈ，ｓ）、５．３９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈｚ
）、７．３０（ＩＨ，ｓ）、７．６３（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ）、７．８７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

ＭＳ　ｔｍ／　ｚ　；　５５６　ＣＭ”）Ｄ−２化合物
の合成 ＣＰＴ−１１（５ｇ、３．５ｍｍｏ１２）をクロロホル
ム（２５０ｍ（２）　、）夕／　−Ｌ　（１００ｍＩ２
）　混液に溶解し、ＮａＢＨ，（６５０ｍｉ、１７−２
１１１１０＜１）を加えて１時間室温で撹拌した。反応
液にアセトンを加えて残留ＮａＢＨ、を反応させた後減
圧濃縮し、これに水を加えてセライト上に枦取した。枦
取物を２０％メタノール−クロロホルムで溶出し、減圧
濃縮後乾燥して化合物Ａ　（５，０３ｇ、８．５ｍｍｏ
Ｑ）を定量的に得た。

化合物Ａ　（５，０３ｇ、３．５＋ｍｏ１２）を水（２
５０ｔＱ）に懸濁させ、ＩＮ塩酸（８，５＋ｍＱ）を加
えて溶解し、ついで過ヨウ素酸ナトリウム（２，２８ｇ
、１０．７ｍｍｏｆ２）の水（２５ｍＱ）溶液を滴下し
、室温で３．５時間撹拌した。

反応液に、ｌＮ水酸化ナトリウム（８，５ｍＱ）を加え
て中和し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、ざらにｖＬ酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して化合物Ｂ（４−８８９，８，３ｍ＋ａｏＱ）を得た
。

化合物Ｂ　（４−８８ｇ、８．３ｍｍｏ１２）を、クロ
ロホルム−メタノール　１：ｌ　混液（１００肩Ｑ）に
溶解し、アンモニア水（３ｍＱ）を徐々に加え、室温で
２時間４０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホ
ルムに溶解して飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒５％メタノール−クロロホルム）テｅｌｔ
し、エタノールで再結晶し、Ｄ−２化合物（Ｘ−ＣＨ，
、Ｒ−ｏＨＸ２．８８ｇ、５．２ｍｍｏ１２）を得た。

化合物Ｄ−２（５員環アセタール誘導体）ＩＨ−ＮＭＲ
（ｉｎ　Ｃ，ＤＣＬ）　；　０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．４１（３Ｂ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４
５−１．６５（ＩＯＨ，ｍ）、１．９５２．１０（４Ｈ
，ｓ）、２−５７（５Ｈ，ｂｒ）、２．９０−３．１５
（３Ｈ。

ｂｒ）、４−３５−４−４５（ＩＨ，ｍ）、４．９５−
５．２５（４Ｈ，ｍ）、７．２４（ＩＨ，ｓ）、７．５
０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、９Ｈｚ）、７．７５（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、８．０１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　；　２９６０．１７１６．１６６５．
１６０８．１４４８゜１１８６、２０１９゜ ＭＳ　ｔｍ／　ｚ　；　５５８　（Ｍ”）特許出願人　
　株式会社　ヤクルト本社同　　第一製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸはＣＨ＿２又は＞Ｃ＝Ｏ、ＲはＨ又はＯＨを
   意味する） で表わされる、カンプトテシン誘導体。