JPH0395156A - β―ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、Ｒ１は独立に抗バクテリア活性を有する環状また
は第２非環状アミノ基であり、Ｒ２は水素、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオまたはホルムアミドであり、Ｒ
３は水素であるか、あるいは炭素、酸素、イオウまたは
窒素を通して結合した有機基であり、Ｒ４は電気陰性酸
性基であるか、あるいはＲ，およびＲ．は一緒になって
複素環を形成し、モしてＲ，は水素または低級アルキル
であり、ただしＲ，およびＲ，が複素環を形戊するとき
、Ｒ，は水素のみである、 のβ−ラクタム誘導体に関する。

また、本発明の範囲内に、対応する加水分解容易なエス
テル、製剤学的に許容されうる塩、および前記化合物の
水和物が包含される。

これらの化合物は、抗バクテリア剤として、予防および
治療の両者の目的に有用である。

抗バクテリア量のこのような化合物を含有する製剤は、
本発明の追加の面を構成する。

この開示において使用する種々の用語の定義を下に記載
する。これらの定義は、特記しない限り、この明細書を
通じて適用される。

用語「アルキル」および「低級アルキル」は、１〜７、
好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分
枝鎖状の両者の、飽和炭化水素基、例えば、メチル、エ
チル、プロビル、インプロビル、ｔ−ブチルなどを意味
する。

用語「低級アルコキシ」および「アルコキシ」は、アル
キル部分が上に定義したアルキル基である、直鎖状もし
くは分枝鎖状のヒドロカーポノオキシ基を意味する。例
はメトキシ、エトキシ、プロポキシなどを包含する。

用語「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキ
ニル」は、直鎖状および分枝鎖状の両者の基を意味する
。２〜８個の炭素原子を有するものは好ましい。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ここで使用すると
きは、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味す
る。

用語「電気陰性酸性基Ｊ　　（Ｒ４）は、負に帯電した
基を形戊することができる酸性基を意味する。

用語「アリール」は、７エニルおよび１。２または３個
のアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アルキル、アルコキシまたはカルポキシ基で置換され
たフェニルを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族である５一６−また
は７一員の複素環を意味する。

「５−　６−または７一員の複素環」という表現は、窒
素、酸素およびイオウから或る群より選択される１また
は２以上、好ましくは１つまたは２つのへテロ原子を含
有する、置換および非置換の、芳香族および非芳香族の
基を意味する。置換基の例は、次の通りである：オキソ
（一〇）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、ア
ノレキノレスノレホニノレ、７エニノレ、置換７二ニノ
レなど。

非芳香族複素環は、完全に置換されるか、あるいは部分
的に置換されることができる。非芳香族複素環の例は、
次の通りである：置換および非置換のビベリニル、ピベ
ラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、ビロリ
ジニル、テトラヒドロピリミジニル、およびジヒドロチ
アゾリル。置換された５−　６−または７一員の複素環
の例は、次の通りである＝２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−アルキルスルホニルー２−オキソ−ｌーイ
ミダゾリジニル、３−ペンジルイミノ−２−オキソ−ｌ
−イミダゾリジニル、３−アルキルー２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−アリールー２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−（２一ヒドロキシエチル）−２−
才キソー１−イミダゾリジニル、３−　［（１−メチル
エチリジン）アミノ１−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３一ベンジルー２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニ
ル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル、３−［（２−アルキルアミノ）エチル］
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［（２−ジ
アルキルアミノ）エチル１−２−オキソ−１−イーミダ
ゾリジニル、３−アミノー２オキソーエーイミダゾリジ
ニル、３−ウレイド−２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニ
ル、３−［（アルコキシカルポニル）アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−　［２−　［（アル
コキシ力ルポニル）アミノ１エチル］−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、
２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４一ヒドロキシー
６−メチル−２−ビリミジニル、２−オキソ−３−ピロ
リジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル、２
．３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２、３５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル、４−アルキルー２．３−ジオキ
ソーｌ−ビベラジニル、および４−フェニル−２．３−
ジオキソー１−ビペラジニル。芳香族複素環（ヘテロア
リール基）の例は、次の通りである：置換および非置換
のピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル、ｌ．２
．３−テトラゾリル、ｌ，２．４−テトラゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ビリミジニル
、オキサゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル。

用語「置換アルキル」は、１または２以上のアジド、ア
ミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カノレポキシ、シアノ、
アルコキシ力ルポニル、アミノカルボニル、アルカノイ
ルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカブト、
アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスル７イニル、
またはアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を
意味する。

表現「酸素、窒素およびイオウから戊る群より選択され
るｌまｔ；は２個のへテロ原子を含有する５−または６
一員の複素環」は、ビシクロベーターラクタム抗生物質
（用語「抗生物質」は抗バクテリア剤と互換的にこの開
示において使用する）において普通に見いだされる次の
環系を表すことを意図する：すなわち、チアゾリジン（
ペナム）、２．３−ジヒドロチアゾール（ベナム）、２
．３−シヒドロビロール（カルバペナム）、２．３−ジ
ヒドロ−１．３−チアジン（セファロスポリン）、２．
３−ジヒドロ−１．３一才キサジン（オキサセファロス
ボリン）、およびｌ．２．３．４−テトラヒドロピリジ
ン（カルバセファロスボリン）。これらの複素環の各々
は、この分野において例示されているように普通のベー
ターラクタム抗生物質の方法でさらに置換することがで
きる：参照、例えば、ベーターラクタム抗生物質の化学
における最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　　Ａｄｖａｎｃｅ
　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　　Ｂ
ｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ）
、Ｊ．Ｅｌｋｓ編、Ｒｏｙａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ，ロ
ンドン（１９７７）ｉベーターラクタム抗生物質の化学
における最近の進歩一第２回国際シンポジウム−１９８
０　（ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅ　　ｉｎ　　ｔｈｅ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｂｅｔａ−Ｌａｃ
ｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ｓｅｃｏｎｄ　　
　Ｉｎｅｔｒｎａｔｉｏｎａｌ　　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ）、Ｇ．Ｉ．Ｇｒｅｇｏｒｙ編、Ｒｏｙａｌ　　Ｓｏ
ｃｉｅｔｙ，ロンドン（１９８１）ｉベーターラクタム
抗生物質の化学における最近の進歩一第３回国際シンポ
ジウム−１９８０　（Ｒｅｃｅｎｔ　　Ａｄｖａｎｃｅ
　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆＢ
ｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ｔ
ｈｉｒｄ　　ＩｎｅｔｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓ
　ｉｕｍ）、Ａ．Ｇ．ＢｒｏｗｎおよびＳ．Ｍ．Ｒｏｂ
ｅｒｔｓ編、Ｒｏｙａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｏンドン
（１９８５）；ベーターラクタム抗生物質の化学におけ
る最近の進歩一第４回国際シンポジウム−１９８０　（
ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　　　　ｏｆ　　　　　Ｂｅｔａ−
Ｌａｃｔａｍ　　　　Ａｎ　　セ　　１ｂｉｏｔｉｃｓ
−Ｆｏｕｒｔｈ　　Ｉｎｅｔｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍ），Ｐ．Ｈ．ＢｅｎｔｒｙおよびＲ．
Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ編１Ｒｏｙａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ
ｑ　ロンドン（１９８９）；ペーターラクタム抗生物質
の化学および生物学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　
　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔｕｍ
　　Ａｎｔｉｂ　ｉ　ｏ　ｔ　ｉ　ｃ　ｓ）　、Ｖｏ　
Ｉ、１−３、Ｒ．Ｂ．ＭａｒｉｎおよびＭ．Ｇｏｒｄｍ
ａｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，ニューヨー
ク（ｌ９８２）；セファロスポリンおよびペニシリン。

化学および生物学（Ｃｅｐｈｌｏｓｐｏｒｉｎ　　ａｎ
ｄ　　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ．ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｅ．Ｈ．Ｆｌｙｎｎ編
、Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓｓニューヨーク（１
９７２）；ベーターラクタム抗生物質、採用のモード、
新しい発展および将来の展望（Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ
　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｍｏｄｅ　　ｏｆ　　Ａ
ｃｔｉｏｎ．ＮｅｗＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　　ａｎ
ｄ　　Ｆｕｔｕｒｅ　　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ）、Ｍ．Ｒ
．Ｊ．ＳａｌｔｏｎおよびＧ．Ｄ．Ｓｈｏｃｍａｎ，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ，＝ユーヨーク（１９８
１）；臨床的使用のためのベーターラクタム抗生物質（
Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
　　　ｆｏｒ　　　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　　　Ｕｓｅ）、
　Ｓ．Ｆ．　　Ｑｕｅｅｎｅ　　ｒＳ　Ｓ．Ｗ．　　Ｑ
ｕｅｅｎｅ　　ｒ　およびＪ．’Ａ．Ｗｅｂｂｅｒ編、
Ｍ　ａ　ｒ　ｃ　ｅ　ＩＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニュ
ーヨーク（ｌ９８６）。

式工の好ましい化合物は、次の特性を有する：Ｒ１、Ｒ
２およびＲ３は前に定義した通りであり、Ｒ，は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ．−ル、５−
　６−または７一員の複素環、アジド、ハロメチル、ジ
ハロメチル、トリハロメチル、アルコキシ力ルポニル、
アミノ力ルポニル、一ＣＨ，Ｘ．、−ｓ−ｘ２、−ｏ−
ｘ２、Ｘ．　　　　　　　　　　ＸＳ であり、Ｘｌはアジド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノ
イルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスル
ホニルオキシ、アリール、シアノ、−Ｓ−Ｘ２、または
−ｏ　−　ｘ　２−ｃ’あり、Ｘ２はアルキル、置換ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、
置換アルカノイル、アリールカルボニル、またはへテロ
アリールカルポニル、アリールアルキノレ力ルボニル、
カルボキシル、アルコキシカルポニル、アミノ力ルポニ
ル、（ｆｆｉｌアミノ）カルポニル、またはシアノであ
り、Ｘ３は水素であり、そしてＸ．は水素またはアルキ
ルであるか、あるいはＸ，およびｘ４はそれらが結合す
る炭素厚子と一緒になってシクロアルキル環を形戊し、
ｘｓはホルミル、アルカノイル、アリーノレカノレボニ
ノレ、アリーノレアノレキノレカノレポニノレ、カルポ
キシル、アルコキシカルポニル、アミノカルボニル、（
置換アミノ）カルポニル、またはシアノであり、Ａはー
ＣＨ＝ＣＨ−　　−ＣＨ，−ＣＨ＝　Ｃ　Ｈ　　　　（
Ｃ　Ｈ　ｉ）ｍ　　　　（Ｃ　Ｈ　ｘ）　ｎ　　Ｏ−（
ＣＨｚ）ｎ　　ＮＨ　　　　（ＣＨ２）ｎ　　Ｓ　　Ｃ
Ｈ２−またはー（　Ｃ　Ｈ　２　）　ｎ　　Ｏ　　Ｃ　
Ｈ　２　　；であり、ｍは０、１，２または３であり、
ｎはｌまたは２であり、ＸＳおよびｘ７同一であるか、
あるいは異なり、そして各々は水素またはアルキル？あ
るか、あるいはＸ６は水素でありそしてＸ７はアミノ、
置換アミノ、アシルアミノまたはアルコキシであるか、
あるいはＲ４は−Ｓｏ３Ｈ，　一Ｐ○３Ｈ，　−ＰＯ２
ＨＯＲ，−ＰＯ．ＨＮＨＸいーＣＨ　２　Ｃ　Ｏ　２　
Ｈ　，　　Ｏ　Ｓ　Ｏ　３Ｈ　，　　Ｏ　Ｐ　Ｏ　３Ｈ
　，　　Ｏ　ＣＨ，Ｃｏ■Ｈ，−ＣＯＮＨＳ○２Ｎ　Ｘ
　４Ｘ　ａ、Ｃ　ＯＮＨＳＯ■Ｘ６、および−ＳＯｚＮ
ＨＣＯＸ３；であり、Ｘ１およびｘ４は前述した通りで
あり、モしてＸ．は水素、アルキル、アリールまたは５
−６−または７一員の複素環であるか、あるいはＲ，お
よびＲ４は一緒になってカルボン酸置換５−または６一
員の複素環を形戊し、前記複素環は酸素、イオウおよび
窒素から成る群より選択される１または２個のへテロ（
非炭素）原子を含有し、ただしただ１つのへテロ原子が
存在するとき、それは窒素でなくてはならなず、Ｒ５は
水素または低級アルキルであり、ただしＲ３およびＲ，
が一緒になって複素環を形成するとき、Ｒｆｉは水素の
みである。

本発明のことに好ましい化合物は、次の式を有するもの
である： 式 に見いだされる他の基である。

本発明の式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ１は式 Ｒ４ または式 を表し、ここでＹは０、ＳまたはＣであり、Ｒ７または
Ｒ６は独立に水素または低級アノレキノレであ’）、Ｒ
ｓは水素、ハロゲン、アルケニル、置換アルケニルまた
はＣ　Ｈ　２　Ｘであり、Ｘは水素、一〇〇〇ＣＨ３、
または○、Ｓ，Ｎから選択されるヘテロ原子を経て結合
した５−または６一員の複素環またはセファロスポリン
化学におレ１てその位置員の置換もしくは非置換の環で
あり、ＣＮ−は５−または６一員の置換もしくは非置換
の環であり、Ｒ６は低級アルキルまたは置換低級アルキ
ルであり、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基
であり、そしてｐはＯ，ｌまたは２である、 を有する。

実施例に例示されている、ことに好ましい実施態様にお
いて、Ｒ１は式 の置換ビベラジニルまたは式 の置換ビロリジニルメチルアミノ基であり、式中Ｑは上
に定義した通りであり、ピペラジン、ピロリジンまたは
ジアゼピンの核はｌまたは２以上の低級アルキルまたは
置換低級アルキル基で置換されていてもよく、モしてＲ
６は低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。

例示により％Ｒｌは、なかでも、次の式の化合物を包含
する： 置換ジアゼピニル基または式 の置換ビロリジニルアミノ基または 本発明による好ましいクラスの化合物は、式 式中、 Ｒ２およびＱは上に定義した通りであり、モしてＲは水
素または金属カチオンである、を有するものである。

ま　ｔこ　、 式 式中、 Ｒ２、 Ｒ，、 Ｒ４、 Ｒ，およびＱは上に定義 した通りである、 の化合物は好ましい。

さらに、 式 式中、Ｒ，Ｒ２、Ｒ．およびＱは上に定義した通りであ
る、 の化合物は好ましい。

式ＴＩ，ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、およびＱ
を含む前述の他の式において、Ｑは好ましくは式 を有し、式中ＺはＣ　−　Ｒ　．．またはＮであり、Ｘ
はＳまたは○であり、Ｒ１。は水素、ハロゲンまたは融
合６員環を形或するだめのビペラジン核へのオキシメチ
レン（−ＣＨ２０−）架橋であるか、あるいはＲＩＧは
融合６員環を形戊するためのＮ一置？基の第１厚子への
オキシメチレン架橋でアルコとができ、Ｒ．は水素、低
級アルキル、低級アルケニル、Ｃ．−Ｃ７シクロアルキ
ル、置換低級アルキル（好ましくはハロ置換）、または
モノー、ジーまたはトリハロフエニルであるか、あるい
はＲ，。およびＲｌ１は一緒になって３〜５炭素原子の
低級アルキレン、２〜４炭素原子の低級アルキレンモノ
ーオキシ基、または弐一〇ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ，）一の基
であり、Ｒ．２は水素またはハロゲンであり、モしてＲ
ｌ３は水素またはアミノである。

最も好ましい実施態様において、ＺはＮはＣＲ１。であ
り、ここでＲ１。は水素、塩素、臭素、フッ素またはオ
キシメチレンであり、Ｒ１，は低級アルキル、ことにエ
チルまたはハロゲン低級アルキル、ことにフルオロエチ
ルであり、そしてＲ１■は水素、塩素またはフッ素、こ
とにフッ素である。

弐〇の化合物の加水分解容易なエステルとして、そのカ
ルボキシ基（すなわち、式ＩＡの化合物のペニシリンま
たはセファロスポリン部分中のカルポキシ基および／ま
ｔ；はＲ１中に存在するカルポキシ基）が加水分解容易
なエステル基の形態で存在する、式■の化合物であるこ
とを理解すべきである。普通のタイプであることができ
る、このようなエステルの例は、次の通りである：低級
アルカノイルオキンメチルエステル（例えば、アセトキ
シ、ピバロイルオキシ、ｌ−アセチルエチルおよび１−
ビバロイルオキシエチルオキシ）、低級アルコキシカル
ボニルアルキルエステル（例えば、メトキシ力ルポニル
オキシメチル、■−エトキシ力ルポニルオキシエチルお
よび１−イソプロポキンカルポニルエチルエステル）、
ラクトニルエステル（例えば、フタリジニルおよびチオ
フタリジルエステル）、低級アルコキシメチルエステル
（例えば、メトキシメチルエステル）および低級アルカ
ノイルアミノメチルエステル（例えば、アセトアミドエ
ステル）。他のエステル（例えば、ベンジルおよびシア
ノメチルエステル）ヲ、また、使用することができる。

これらの基は、式Ｉの化合物の最終生成物との反応によ
るよりむしろ中間段階において導入すべきである。

式■の化合物の塩の例は、次の通りである：アルカリ金
属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、
有機塩基との塩、アミン（例えば、Ｎ一エチルーピペリ
ジン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ．Ｎ′　−ジ
ベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジア
ルキルアミン）との塩、ならびにアミノ酸との塩、例え
ば、アルギニンまたはリジンとの塩。

式■の化合物ならびにそれらの塩および加水分解容易な
エステルは水和物であることができる。

永和は製造法の過程において実施するか、あるいは最初
に無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こること
ができる。

前述のβ−ラクタム誘導体は、本発明に従い、ａ）一般
式 式中、Ｒ２〜Ｒ，は上に定義した通りである、の化合物
またはその加水分解容易なエステルを、一般式 Ｒ　．−　Ｒ　． 式中、Ｒｌは上に定義した通りであり、そしてＲ，はア
セタール官能である、 のアセタールまたはその加水分解容易なエステルと反応
させるか、あるいは ｂ）一般式 式中、Ｒ２またはＲ，は上に定義した通りであり、そし
てＲ，。、Ｒ３。およびＲ４。はＲ，Ｒ，およびＲ３と
同一あるが、それらの少なくとも１つは保護されたカル
ポキシ基を含有する、 の化合物中の（ａ）カルポキシ保護基を切り放すか、あ
るいは Ｃ）式Ｉの化合物の塩または水和物または前記塩の永和
物を製造するため、式■の化合物を塩または水和物に転
化するか、あるいは前記塩の水和物に転化する、 からなる方法より製造される。

実施態様（ａ）に従う式ＸＶＩの化合物またはそれらの
加水分解容易なエステルと、式Ｒ　．−　Ｒ　，のアセ
タールまたはそれらの加水分解容易なエステルとの反応
は、それ自体既知の方法において実施することができる
。化合物ＸＶＩ中の酸官能性は、反応を塩基、例えば、
トリエチルアミンまたはジイソプ口ピルアミンの存在下
に進行させることによって中和することは好ましい。こ
の反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルムまたはアセトニトリル中で約１００
０〜約４０°Ｃの温度範囲、好ましくは室温において実
施する。この反応は通常約２〜ＩＯ時間以内で完結する
。

化合物ＸＶＩの加水分解容易なエステルおよび／または
Ｒ．−Ｒ．を使用するとき、式■の化合物について上に
例示したものを使用することができる。このようなエス
テルは反応の概要ｌおよび２においてエステルについて
例示したのと同一の方法で製造される。

実施態様（ｂ）に従うエステルＸＶＩＩの脱保護は、利
用するエステル保護基と適合性の試薬を使用して実施し
、モしてβ−ラクタム環またはアミジノ部分を崩壊する
ために不十分な条件下に実施する。エステル保護基とし
て、温和な条件下に遊離カルボキンル基に容易に転化す
ることができるエステルを利用することができ、エステ
ル保護基は、例えば、し−ブチル、ｐ−ニトロベンジル
、ペンズヒドリル、アリル、２，２．２−ジクロ口エチ
ル、２−トリメチルシリルエチルなどにより例される。

また、前述の加水分解容易なエステルの最終生成物を使
用することができる。例えば、次の試薬およびそれらの
対応する適合性のエステルを利用する：ｐ−ニトロベン
ジル、担持された触媒、例えば、炭素担持パラジウムの
存在下にほぼ室温において溶媒、例えば、テトラヒド口
フラン（水性）中の加水分解により除去される；ｔ−ブ
チルおよびペンズヒドリル、必要に応じてアニソール中
で、約Ｏ℃〜室温において、補助溶媒、例えば、塩化メ
チレンを使用してあるいは使用しないで、トリフルオロ
酢酸との反応により除去される；アリル、２−エチルヘ
キサン酸のナトリウムまたはカリウムの塩の存在下にパ
ラジウム（０）触媒のアリル転位反応により除去される
、参照、例えば、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｏｒα、Ｃｈｅｍ．）、１９８２、土
ユ、５８７；２，２．２−１−リクロ口エチル、必要に
応じて有機溶媒、例えば、テトラヒド口フランまたはジ
エチルエーテル中で、約Ｏ℃〜室温において亜鉛および
水性酸、例えば、水性酢酸により除去される；２−トリ
メチルシリルエチル、テトラヒド口フラン中でほぼ室温
においてテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオライド
により除去される。

本発明により提供される方法の実施態様（ｃ）に従う式
■の化合物の塩および永和物または前記塩の水和物の製
造は、それ自体既知の方法において、例えば、式Ｉのカ
ルポン酸またはその塩を当量の所望の塩基との反応によ
り、好ましくは溶媒、例えば、水または有機溶媒（例え
ば、エタノール、メタノール、アセトンなど）中で実施
することができる。相応して、前記形戊は有機または無
機の塩の添加により生ずる。塩の形成を実施する温度は
臨界的ではない。塩の形或は一般に室温において実施す
るが、室温よりわずかに高いか、あるいは低い温度にお
いて、例えば、００Ｃ〜＋５０゜Ｃの範囲においてこと
ができる。

水和物の生戊は、通常、製造の過程において自動的に起
こるか、あるいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果と
して起こる。水和物の制御した製造のために、式Ｉの完
全にまたは部分的に無水のカルボン酸またはその塩は湿
った雰囲気（例えば、約＋１０’（！〜＋４０゜Ｃ）に
暴露することができる。

次の反応の概要は、式Ｉの最終生成物の製造において有
用な方法および中間体を記載する。特記しない限り、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ．およびＱは上に定義した通りであ
る。

反応の概要ｌ ■ ■ Ｂ Ｒ．は除去容易なアミン窒素保護基である。

Ｒ，はアミジノの形或に要求されるマスクしたカルボニ
ル活性化基、例えば、ジアルキルアセタールである。

Ｑ′はＱのエステル誘導体である。

反応の概要ｌ Ｖ−−一→Ｉ 式Ｖの化合物は第２窒素上で除去容易な保護基、Ｒ．、
例えば、ペプチド化学において普通に使用されている保
護基で選択的に保護する。使用できる保護基のタイプの
例は、次の通りである：アルコキシカルポニル（例えば
、ｔ−プチルオキシカルポニルなど）、置換アルコキシ
カルポニル（例えば、２．２．２−１−リクロ口エトキ
シ力ルポニルなど）、アラルコキシ力ルボニルおよび置
換アラルコキシ力ルポニル（例えば、ｐ−ニトロペンジ
ルオキシ力ルポニルなど）またはアラルキル基（例えば
、トリフエニルメチル）。窒素保護基の実際の選択は次
に工程において要求されるエステル化条件に対して安定
であるようなものあるが、エステル化後、新しく形或す
るエステル官能に影響を与えないで、除去容易でなくて
はならない。

式Ｖの化合物中の第２窒素のための好ましい保護基は、
ｔ−プチルオキシ力ルポニル（ｔ−ＢＯＣ）基である。

■とジーｔ−プチルジカーポ不一トとの反応は式Ｖ■の
化合物を生或し、ここで窒素はｔ−プチルオキシ力ルポ
ニル基で保護されている。

Ｖ−−−→Ｖｌｌ−−一→Ｖｌｌｌ 次いで、化合物Ｖｌはキノリンカルポン酸基、Ｑ　ｌ、
上で除去容易な保護基、例えば、典型的にはペブチドお
よびβ−ラクタム化学において見いだされるもので保護
される。例として、温和な条件下にカルポン酸に容易に
転化しもどすことができるエステル官能を利用すること
ができる。この分野において知られている方法による化
合物Ｖｌのエステル化は、化合物ＶＩＩを提供する。エ
ステル基は、例えば、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル
、ペンズヒドリル、アリル、２．２．２−トリクロロエ
チル、２−トリメチルシリルエチルなどであることがで
きる。また、式■の化合物について上に例示した加水分
解容易なエステル基を使用することができる。エステル
官能の好ましい選択は、化合物Ｖｌｌ中の保護された第
２窒素の脱保護に要求される条件に対して安定であるが
、化合物Ｘ中のβ−ラクタム環またはアミジノ部分を崩
壊しないするために十分に温和な条件下に容易に除去す
ることができるものである。好ましいカルポン酸保護基
はｐ−ニトロベンジル基である。

こうして、好ましくはｔ−ＢＯＣで保護された、化合物
Ｖｌを塩基で処理すると、塩基の対応するカルポン酸が
生戊する。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、こ
れは化合物Ｖｌの対応するナトリウム塩を生戊する。次
いで、この塩を有機溶媒、好ましくはジメチルホルムア
ミド中で、ｐニトロベンジルブロミドで処理し、そして
混合物を周囲温度において３日間撹拌して式ＶＩΣの化
合物を生成する。次いで、アミン窒素保護基を、エステ
ル官能を無傷で残す、この分野において知られている方
法により除去する。ｔ−ＢＯＣ保護およびｐ−ニトロエ
ステル官能の場合において、例えば、ｔ−ＢＯＣ保護基
の除去の好ましい方法は、トリフル才口酢酸およびアニ
ソールで処理して式Ｖｌｌｌの化合物を生戊することで
ある。

ＶＩ　　Ｉ　　Ｉ−−−　→　ＩＸ 次いで、式ＶＩＩＩの化合物を第２窒素原子において反
応させて、それを対応するＮ−ホルミルジアルキルアセ
タール、式ＩＸ，に転化し、これは引き続くアミジンの
形戊に要求される。これは化合物ＶＩＩＩをジメチルホ
ルムアミドジアルキルアセタールで処理することによっ
て達戒される。

アルキル基は低級アルキル、または分枝鎖状のアルキル
であることができる。好ましくは、キノロンエステルが
低級アルキルまたは分枝鎖状のアルキル基から形或され
る場合、このアルキル基はジメチルホルムアミドジアル
キルアセタール中に見いだされるもの同一であることが
できる。こうして、キノロンメチルエステルについて、
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは好ましい試
薬である。他のエステルについて、この転位のために好
ましい試薬はジメチルホルムアミドジエオベンチルアセ
タールである。こうして、式ＶＩＩＩのキノロンエステ
ルを好ましい溶媒として無水クロロホルム中でジメチル
ホルムアミドジェオベンチルアセタールで、好ましくは
還流条件下に５〜１５時間処理すると、式ＩＸの化合物
が生或する。

ＩＸ−−一→Ｘ 式ＩＸの化合物を、式 のβ−ラクタムと、塩基、例えば、トリエチルアミンま
たはジイソプロピルエチルアミノの存在下に、有機溶媒
、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはアセト
ニトリル中で、約２〜ｌＯ時間周囲温度において反応さ
せると、式Ｘのアミジノ化合物が生或する。Ｒ，および
／またはＲ，中の酸性官能を中和するために塩基を必要
とする。Ｒ，および／またはＲ，中に含有される酸性官
能をこの分野において知られている方法により除去容易
な保護基で選択的にプロツキングされている場合、塩基
を省略することができる。例えば、式ＩＸの化合物を６
−アミノペニシラン酸およびジイソブロピルアミノとク
ロロホルム中で約２〜１０時間反応させると、Ｒ２およ
びＲ６が水素でありそしてＲ，およびＲ，が一緒になっ
てペナムのチアゾリン環を形戊する、式Ｘの化合物が生
ずる。

化合物Ｘは、それが遊離酸官能を含有する場合、この分
野において知られている標準の方法により、遊離酸とし
てまたは塩として単離することができる。例えば、６−
アミノペニンラン酸では、２一エチルヘキサン酸のナト
リウム塩を反応に仕上げの間に添加すると、対応する式
Ｘの化合物がナトリウム塩として生或する。

Ｘ−−一→ＩＢ 反応の概要ｌにおける最後の工程において、キノロンエ
ステル（保護されている）官能、Ｑ′は、β−ラクタム
環およびアミジノ官能に影響を与えない、この分野にお
いて知られている方法に従い、遊離カルポン酸（脱保護
された）に転化される。さらに、Ｒ，および／またはＲ
，中の酸官能が保護された形態で存在する場合、それは
、また、この時点において前の基準と適合性のこの分野
において知られている方法により脱保護することができ
る。例えば、好ましいｐ−ニトロベンジルエステル官能
を含有する化合物Ｘの場合Ｉこおいて、遊離カルポン酸
は触媒水素化法により発生させることができる。これは
、好ましくは、大気圧において担持触媒、例えば、炭素
担持パラジウムを使用して、この方法と適合性の適当な
溶媒、例えば、水性テトラヒドロフラン中の実施して式
ＩＢの化合物を生戊する。

反応の概要２ ■ ■ ／ ／ Ｒ８はアセタール官能である。

Ｑ′はＱの塩誘導体である。

反応の概要２ Ｂ 上に定義した通りである式Ｖの化合物は、この分野にお
いて知られている方法により、適当な塩基で処理するこ
とによって遊離カルボン酸の塩に転化する。塩基の選択
は、塩を有機溶媒中に可溶性とするようなものである。

化合物■の好ましい可溶性塩はテトラアルキルアンモニ
ウム塩、例エば、テトラーｎ−プチルアンモニウム塩で
ある。

こうして、例えば、遊離カルポン酸基を含有する式Ｖの
化合物をテトラーｎ−三臭化ホウ素アンモニウムヒドロ
キシドで処理すると、対応するテトラーｎ−プチルアン
モニウム塩、Ｑ′、が生ずる。

あるいは、同一塩は対応するナトリウム塩をテトラーｎ
−プチルアンモニウムビサルファイドで処理することに
よって得ることができる。次いで、生ずる有機溶媒に可
溶性キノロン塩を弐ＸＩのＮホルミルジアルキルてセタ
ール官能化キノロンに転化する。これは有機溶媒可溶性
キノロン塩をジメチルホルムアミドジアルキルアセクー
ルを有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジメチルホルム
アミドまたはメタノールで処理することによって達戊さ
れる。アセタール官能のアルキル基は、前述したように
低級アルキルまたは分枝鎖状アルキルであることができ
る。好ましいアルキルはメチルであり、こうして、この
転位に好ましい試薬はジメチルホルムアミドジメチルア
セクールである。

例えば、化合物■のテトラーｎ−プチルアンモニウム塩
をジメチルホルムアミドジメチルアセタールで還流メタ
ノール中で反応させると、式ＸＩの化合物を生ずる。

Ｘｌ−一一→Ｘ−−−→ＩＢ 弐Ｘｌの化合物を、式 のβ−ラクタムと、塩基，例えば、トリエチルアミンま
たはジイソブロビルエチルアミンの存在下に、有機溶媒
、例えば、ジクロ口メタン、クロロホルム、アセトニト
リルまたはジメチルホルムアミド中で、周囲温度におい
て約２〜１０時間反応させると、式Ｘのアミジノ化合物
が生或する。Ｒ３および／またはＲ，中の酸官能を中和
するために塩基を必要とする。あるいは、Ｒ３および／
またはＲ４中に含有される酸官能が除去容易な保護基で
、例えば、この分野において知られている標準方法によ
り選択的にブロッキングされている場合、塩基は省略す
ることができる。例えば、Ｒ９が一ＣＨ　（ＯＣＨ３）
　２である、弐ＸＩ（７）化合物をデスアセトキシー７
−セファロスポラン酸と無水ジメチルホルムアミドおよ
び塩基、例えば、ジイソプ口ピルエチルアミン中で約４
〜１０時間反応させると、Ｒ２およびＲ，が水素であり
モしてＲ，およびＲ４が一緒になってセファロスポリン
のジヒドロチアジン環、すなわち、 て単離することができる。こうして、上の実施例におい
て、酢酸エチル中のナトリウム−２−エチルヘキサノエ
ートを添加すると、化合物ＩＢの対応するナトリウム塩
が沈澱する。

反応の概要３ ＣＯ２Ｈ を形或する、化合物Ｘが生或する。この順序における最
終生成物は、この分野において知られている標準の方法
により、塩としてまたは遊離酸としＱ’　−Ｑのエステ
ルまたは可溶性塩。

Ｒ，一低級アルキル。

反応の概要３ ＸＩ　Ｉ−−一−ＸＩ　Ｉ　１ 好ましくはＲ，中の酸性基が除去容易な保護基でこの分
野において知られている標準方法により選択的保護され
ている、化合物Ｘｌｌの化合物を、まず対応するイミド
エステルβ−ラクタム、化合物ＸＩＩＩに転化する。こ
れは２つの方法の１つで達戊される。第１は式ＸＩＩの
適当に保護されたβ−ラクタムをα，σ−ジクロロメチ
ルーアルキルエーテル、好ましくはσ．ａ−ジクロロ／
Ｆ−ルーメチルエーテルと、不活性溶媒、例えば、クロ
ロホルム中でｌＯ〜２４時間室温において、第三アミン
、例えば、トリエチルアミンの存在下に反応させること
を包含する。第２の、より好ましい方法は、化合物Ｘｌ
ｌを、式 Ｒ，○−ＣＨ＝ＮＨ．”ＣＩ− のホルミジン酸エステル塩酸塩［アンゲバンテ・ヘミー
（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．゜）、ｌ９６７、７９、５３
１に記載されているようにして調製した］と反応させる
ことを包含する。

こうして、適当にページされたβ−ラクタムＸＩＩ（前
述の）をホルミジン酸エステル塩酸塩を適当な不活性溶
媒中で、１〜５時間室温において反応させると、所望の
式ＸｌｌｌのＮ−アルコキシーメチレンーβ−ラクタム
化合物がすぐれた収率で生戊する。ホルミジン酸エステ
ル塩酸塩は、メチルまたはより好ましくは、イングロビ
ルホルミジン酸エステル塩酸塩、すなわち、ＲｄｈａＣ
Ｈ，またはーＣ　Ｈ　（Ｃ　Ｈ３）　！である、である
。この反応に好ましい溶媒は、テトラヒド口７ランまた
はジクロ口メタンである。

ＸＩＩＩ−−−→Ｘ 次いで、化合物Ｘｌｌｌを、単離しないで、前述したよ
うに第２窒素を含有する適当に保護されたキノロンとの
反応により、式Ｘのアミジノβ一ラクタム化合物に転化
する。この反応は、好ましくは、式ＸＩＩＴのＮ−アル
コキシーメチレン誘導体の生戊に使用したのと同一の溶
媒中で、室温において１〜工０時間実施する。キノロン
上の保護基は、その引き続く除去がβ−ラクタム官能お
よび新しく生或するアミジノ基と適合性であるように選
択する。キノロン中のカルポン酸基のために好ましい保
護基は、ｐ−ニトロベンジルエステル基である。あるい
は、キノロンカルポン酸基は可溶性テトラーアルキルア
ンモニウム塩、好マしいテトラーｎ−プチルアンモニウ
ム塩に、引き続く化合物Ｖｌｌｌと化合物ＸＩＩＩとの
反応のために、転化することができる。

Ｘ−一一→ＩＢ 式Ｘの化合物中の保護されたカルポン酸基は、分子の残
部が影響を受けないように普通の方法を使用して、遊離
カルボン酸基に転化する。さらに、Ｒ４中の酸保護基を
前の限定と適合性の方法により除去する。例えば、キノ
ロンおよびＲ，カルポン酸基の両者上の保護基として好
ましいｐ−ニトロベンジルエステル官能を含有する化合
物Ｘの場合において、そしてＲ２およびＲ，が水素であ
りそしてＲ３およびＲ４が一緒になってベナムのチアゾ
リジン環を形成する、すなわち、 Ｃｏ２Ｈ 場合、両者のカルポン酸基の脱保護は触媒水素化法によ
り同時に実施することができる。これは、好ましくは、
大気圧において担持された触媒、例えば、炭素担持パラ
ジウムの存在下に、適当な溶媒、例えば、水性テトラヒ
ド口フラン中で実施して、式ＩＢの化合物を生或する。

反応の概要４ ■ １Ｂ Ａ＝Ｃｌ　１　０Ｒい　ＳＲ．。

Ｘ＝Ｃ　　Ｉ−、　Ｂ　Ｆ　４−，　　Ｍ　ｅ　　Ｓ　
Ｏ　４−ＯＲ，一低級アルキル。

Ｑ’　−Ｑのエステル誘導体。

反応の概要４ Ｖｌｌｌ−−−→ＸＩＶ エステル誘導体、Ｑ′、としてカルポン酸官能上で選択
的に保護された、式ＶＩＩＩの化合物は、第２窒素原子
上で、ホルミルアセクール無水物との反応により、不活
性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でホルミル化して式
ＸＩＶの化合物を生成する。エステル基は、例えば、ｔ
−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ペンズヒドリル、アリ
ル、２，２．２−１−リクロロエチルまたは２−トリメ
チルシリルエチルであることができる。エステル官能の
好ましい選択は、アミジノ形戊後、β−ラクタムまたは
アミジノ官能に影響を与えないで、容易Ｉこ除去するこ
とができるものである。好ましい力ルポン酸保護基は、
ｐ−ニトロベンジル基である。

ＸＩＶ−−一→Ｘｖ イミニウムクロライドのルート（Ａ−Ｃ　Ｉ，　Ｘ＝Ｃ
Ｉ−）を経る活性化のために、式ＸＩＶの化合物をホス
ゲンまたはオキサリルクロライドで適当な不活性溶媒、
例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジクロ口メタ
ンまたは、好ましくは、クロロホルム中で、−２００Ｃ
〜室温において１〜２４時間処理して、イミニウムクロ
ライド、化合物ＸＶ　（Ａ＝Ｃ　Ｉ、Ｘ＝ＣＩ−）を生
戊する。

ＸＶ−−一→Ｘ 次いで、式ＸＶの化合物を、式 のβ−ラクタムの遊離アミン基と、不活性溶媒、例えは
、クロロホルム中で第三アミン、例えば、トリエチルア
ミンの存在下に反応させて、式Ｘのアミジノーβ−ラク
タムを生戊する。Ｒ，中の酸官能を、好ましくはエステ
ル官能、例えば、ｐーニトロベンジルまたはトリアルキ
ルシリルとして選択的に保護する。こうして、例えば、
式ＶＩＩＩの保護されたＮ−ホルミルキノロンをオキ”
ｌ−　ＩＪルクロライドとジクロロメタン中で−２０°
Ｃにおいて１時間反応させると、式ＸＶの対応するイミ
ニウムクロライド（Ａ−Ｘ−ＣＩ）が生戊する。

次いで、これを６−ＡＰＡのためのトリメチルシリルエ
ステルとトリエチルアミンの存在下に−２０°Ｃにおい
て１時間反応させて、Ｒ２およびＲ５が水素でありモし
てＲ，およびＲ４が一緒になってペナムのチアゾリデン
環を形成する、式Ｘの化合物を生戊する。

イミニウムクロライドを経る活性化の別法は、第３酸ア
ミド基の活性化のためにイミニウムエーテルまたはチオ
エーテルの使用を包含する。こうして、例えば、式ＸＩ
Ｖの保護されたＮ−ホルミルキノロンをメーアウェイン
（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ）試薬（Ｅｚ○′″ＢＦ４″′）で
処理すると、式ＸＶの対応するイミニウムメチルエーテ
ル（Ａ＝ＯＣＨｓ　，　Ｘ　＝　Ｃ　Ｈ　３　Ｓ　Ｏ　
４　）を生戊する。対応するチオアミドをＮ−ホルミル
類似体、化合物ＸＩＶの代わりに使用する場合、イミニ
ウムチオエーテルを得ることができる。次いで、これら
の化合物のいずれかを、イミニウムクロライドの活性化
方法について前述しｔ；ように、式Ｘのアミジノーβ−
ラクタム化合物に転化することができる。

Ｘ−−−→ＩＢ 次いで、化合物Ｘを、反応の概要３に記載するのと同一
の方法で、化合物ＩＢに転化する。

本発明の化合物は、抗バクテリア活性を有し、そして噛
乳動物の種、例えば、イヌ、不コなど、およびヒトにお
けるバクテリアの感染を防除するための因子として使用
することができる。

ブロス希釈方法および寒天ウェル拡教方法を利用して、
種々のバクテリアの微生物に対する最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）（μｇ／ｍａ）により測定した、本発明の化合物の
生体外活性は、次のようにして実証される： 化合物Ａ： ［２５−（２α．５α，６β）］−６−［［［４［１−
エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−３−（メト
キシカルポニル）−４−オキソ−７−キノリニル１−１
−ピベラジニル］　メチレン１アミノ］−３．３−ジメ
チル−６−オキソ−４チアー１−アザビシクロ［３．２
．０］へブタン−２−カルポン酸 化合物Ｂ： ［２Ｓ−（２ａ、５α，６β）］　−７−　［４−　［
［［２−’（カルポキシ）−３．３−ジメチル−７＝オ
キソー４−チア−ｌ−アザヒシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−６−イル１イミノ］　メチル１−ピペラジニル１−
ｌ一エチル−６−フルオロ−ｌ，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸一ナトリウム塩 化合物Ｃ： ［６Ｒ−　［６α，７β（Ｅ）］　］　−７−　［４−
　［［（２−カルボキシ−３−メチル−８−オキソ−５
−チア−ｌ−アザビシクロ［４．２．０］　オクト−２
−エン−７−イル）イミノ１　メチル］−１−ピベラジ
ニル］−１−エチル−６−フルオロ１．４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸二ナトリウム塩 化合物Ｄ： ［２Ｒ　　（２ａ、　５ａ．６β）］　−７−　［４−
　［「（２−力ルボキシ−３．３−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−６−イル）アミノ１メチレン］−１−ピベラジニル］
−６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸一ナトリウム塩化合物Ｅ： （Ｓ）−１−エチル−６−フル才ロー１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−　［４−　［［（１−スルフォ−２
−オキソ−３−アゼチジニノレ）イミノ１メチノレ］−
１−ピペラジニノレ］−３−キノリンカルボン酸二ナト
リウム塩 化合物Ｆ： （２Ｓ−シス）−７−　［４−　［　［　［２−　［　
［（アミノカルボニル）オキシ１　メチル１−４−オキ
ソ−ｌ−スノレフ才−３−アゼチジニノレ１イミノ１メ
チル］−１−ピペラジニル］−１−エチル−６フルオロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸二ナトリウム塩 化合物Ｇ： ［２Ｓ−（２α．５α．６β）］　　−７−　　［４−
　　［［（２−カルボキシ−３．３−ジメチル−７−オ
キソ−４−チア−■−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
ト−６−イル）イミノ１メチル］へキサヒドロ−ＩＨ−
１．４−ジアゼピン−１−イル］−１一エチル−６−７
ルオロー１．４−ジヒドロ−４ーオキソー３−キノリン
カルボン酸二ナトリウム塩 化合物Ｈ： ［２Ｓ−（２ａ、５α，６β）］　−７−［４−　［［
（２−カルボキシ−２．３−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−ｌ−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−
イル）イミノ１メチル］　−１−ビベラジニル］−１−
エチル−６−フル才ロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−１．８−ナフチリジンカルボン酸二ナトリウム塩 化合物Ｉ： ［６Ｒ−［６ａ，７β（Ｚ）］　］　−７−　［４−［
［［３−［（アセチルオキシ）メチル１−２−カルボキ
シル−８−オキソ−５−チア−ｌ−アザヒシクロ　［４
．２．０］　オクト−２−工冫−７−イル１イミノ］メ
チル１−１−ピペラジニル］一ｌエチル−６−フル才ロ
ー１．　　４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸一ナトリウム塩 化合物Ｊ： ［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］　−７−　［４−［
［［２−カルボキシ−３−　［［（１．２．５．６＝テ
トラヒド口−２−メチル−５．６−ジオキソ−１，２．
４−１リアジン−３−イル）チオ１メチル］−８−オキ
ソ−５−チア−ｌ−アザビシクロ　［４．２．０］　オ
クト−７−イル１イミノ］　メチル］−１−ピペラジニ
ル］エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸二ナトリウム塩 化合物Ｋ： ［２Ｓ−（２ａ、５α．６β）］　−７−　［４−　［
［２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−ｌ−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−
イル）イミノ］　メチル］へキサヒド口−ｌＨ−１．４
−ジアゼピンーｌ−イル］一１一エチル−６−フルオロ
−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１．８−ナフチリジ
ンカルボン酸二ナトリウム塩 ブロス希釈方法 ムエラー−ヒントンブロス中で調製した希釈した寒天を
、ダイナテク（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）ＭＩＣ２０００機械
から、１００μＱの体積で、９６ウェルのトレーに分配
し、そして直ちに使用するか、あるいは使用まで−ｌＯ
°Ｃ〜−７０°Ｃで凍結した。一夜の培養物の１．５μ
Ｑの１０−”希釈物をトレーの各ウェルに添加した。次
いで、トレーの上部をテープでシールし、そしてトレー
を３７００において一夜インキユベーションし、次いで
ビューアーで検査した。増殖が観察されない最低Ａ度を
、最小阻止濃度（ＭＩＣ）であると考慮した。

寒天ウエル拡散方法 生体外抗微生物活性をＢＢＬ接種寒天において決定した
。試験化合物の系統的希釈物を寒天ウェルにピペットで
入れた（８０μＱ／ウェル）。インキュベーション後、
阻害ゾーンを示した化合物の最低濃度を、「最小阻止濃
度」と表示した。参照、Ａ．Ｈ．リットン（Ｌｉｔｔｏ
ｎ）、抗生物質：抗微生物活性および抵抗の評価（Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　　ｏｆ　
　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　　Ａｃｔｉｖｉｔｙａ
ｎｄ　　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ　
　Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク、ページ１９−３０（１９
８３）。

啼乳動物におけるバクテリアの感染を防除するため、式
■の治療学的に活性な化合物を約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約
５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／
日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１０ｍｇ
／ｋｇ／日〜約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与すること
ができる。

過去においてペニシリンおよびセファロスポリン抗生物
質を感染部位に供給するために使用さ“れてきている投
与のモードは、また、本発明の化合物とともに使用する
ことが考えられる。例示ため、このような投与方法は、
非経口的、例えば、静脈内または筋肉内、および腸に、
例えば、座薬を包含する。

本発明により提供されるセファロスボリン誘導体は、医
薬として、例えば、それらを適合性の製薬学的担体と一
緒に含有する製剤の形態で使用することができる。この
担体物質は、経腸的または非経口的投与に適当な有機ま
たは無機の不活性担体材料、例えば、水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物性油、ボリアルキレンゲリコール、
石油ゼリーなどであることができる。製剤は固体の形態
（例えば、錠剤、糖剤、座薬またはカプセル剤）または
液体の形Ｂ（例えば、溶液、懸濁液または乳濁液）で構
成することかできる。製剤は無菌であるおよび／または
アジュバント、例えは、防腐剤、安定剤、湿潤剤または
乳化剤、浸透圧変更剤、麻酔剤または緩衝剤を含有する
ことができる。製剤は、また、他の治療学的に価値ある
物質を含有することができる。式Ｉのカルポン酸ならび
にそれらの塩および水和物は非経口的投与にことに適当
でありそしてこの目的で、それらは好ましくは、普通の
試薬、例えば、等張塩化ナトリウム溶液の水ならびに溶
媒、例えば、プロピレングリールで希釈するための凍結
乾燥物または乾燥粉末の形態で構戊する。式Ｉの加水分
解容易なエステルは、また、経腸的投与に適当である。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ １−エチル−６−７ルオロー１．４−ジヒドロ７− ［４一 ［（１ ｌ−ジメチルエトキシ） カル 水性酢酸（５２０ｍ（２）中に懸濁し、ｌ００゜Ｃに数
分間加熱し、冷却し、そして濾過した。生成物をｔ−Ｂ
ＯＣ一ノルフロキサシン（５、２７．０ｇ１８６％の収
率）が白色固体として得られた。

実施例２ ０ ジオキサン（２４０ｍＱ）中のノルフロキサシン（２４
．０ｇ，０．０７５モル）の撹拌した懸濁液に、水（１
３０ｍＱ）およびＩＮの水性水酸化ナトリウム（７９．
９ｒｒｌ，０．０８０モル）を添加し、そして生ずる混
合物を透明溶液が得られるまで（ほぼ３０分）１００℃
に加熱した。次いで、この溶液をＯ０Ｃに冷却し、そし
てジオキサン（５０ｍＱ）中のジーｔ−プチルジカーポ
ネート（１９．２ｇ，０．０８８モル）の溶液を添加し
た。温度を０゜Ｃに３０分間維持し、次いで周囲温度に
上げ、次いで混合物をさらに３時間撹拌した。この混合
物を濾過し、そして沈澱をｌＯ％のメタノール（５０ｍ
ｌ２）中のｔ−ＢＯＣ一ノルフロキサシン（１．０ｇ，
２．４ミリモル）の懸濁液に、過剰のジアゾメタンを添
加し、そしてこの混合物を周囲温度において２．５時間
撹拌した。

溶媒を除去すると、所望の生成物（１．０３ｇ，■００
％の収率）得られた。

実施例３ ステル（０．６８ｇ，８６％の収率）白色固体として得
られた；融点１８９−１９０゜ｃ０実施例４ チルエステル ｔ−ＢＯＣ一ノルフロキサシンメチルエステル（１．２
ｇ、２．７７ミリモル）、アニソール（１０ｍｌ２）お
よびトリ７ルオロ酢酸（１０ｍｆｆ）の混合物をＯ０Ｃ
において３時間撹拌した。この混合物を周囲温度におい
て高い真空下に蒸発すると残留物が得られ、次いでこれ
を水（５０ｍＱ）中に懸濁し、そしてｐＨをｔｏ−１１
ｉ：ＩＮ水酸化ナトリウムで調節した。この混合物をジ
クロロメタン（３Ｘ７５ｍ（１）で抽出した。一緒にし
た有機抽出液を乾燥し（Ｎ　ａ　２３０，）、そして溶
媒を除去すると、生成物、ノルフロキサシンメチルエノ
ルフロキサシンメチルエステル（０．５ｇ，０．００１
５モル）をジメチルホルムアミドジメチルアセクール（
１５．Ｏｒｒｌ）中で６時間還流させた。過剰のＤＭＦ
−アセタールを高い真空下に除去すると、所望のアセタ
ール得られた。

実施例５ ［２Ｓ−′Ｃ２ａ、３５α，６β）］−６−［［［４［
１−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−３−（
メトキシカノレポニル）−４−オキソ−Ｏｍ１２）を添
加し、そしてｐＨをＩＮ塩酸で１６に調節した。生ずる
溶液を凍結乾燥し、そして粗生成物を調製用液体クロマ
トグラフィー（ｃ−１８逆相、勾配水中の０〜１００％
のメタノール）により精製すると、凍結乾燥後、生成物
が白色固体として得られた。

実施例６ クロロホルム（１０ｍｌ２）中の６−アミノペニシラン
酸の懸濁液に、ジイソプ口ピルエチルアミン（０．３０
８ｇＸ　１４．２ミリモル）を添加し、そしてこの混合
物を周囲温度において３０分間撹拌した。この溶液を０
゜Ｃに冷却し、そして無水クロロホルム（１０ｍ＋２）
中の実施例４からのアセタールの溶液を添加しｔ；。こ
の混合物をＯ℃において１時間撹拌し、次いで周囲温度
において４時間撹拌した。溶媒を室温において除去し、
水（５水（４０ｍｆｆ）中のｔ−ＢＯＣ−ノル７ｏキサ
シン（１．０ｇ，２．４ミリモル）の撹拌した懸濁液に
、ＩＮの水酸化ナトリウム（２．５ｍ（２，２．５ミリ
モル）を添加し、そしてこの混合物を透明溶液が得られ
るまで加温した。この溶液を濾過し、凍結乾燥すると、
ナトリウム塩が得られ、次いでこれをジメチルホルムア
ミド（１０ｍｆｆ）中に溶解した。モレキュラーシーブ
（４人型）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌し
、次いでｐ−ニトロベンジルブロミド（０．５５ｇ，２
．５ミリモル）を添加し、次いで反応混合物を周囲温度
において３日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過に
より除去し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物を
７ラッシュクロマトグラ７イ−（シリカゲル、ジクロロ
メタン：酢酸エチルーｌ：２溶離液として）Ｉこより精
製すると、生成物（１．０ｇ，７７％の収率）が白色固
体として得られた。

実施例７ エステル ｔ−ＢＯＣ一ノルフロキサシンーｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ｌｏｇ，０．０１８モル）、アニソール（４０
ｍ４）およびトリ７ルオロ酢酸（４０ｍｆ２）の混合物
をＯ′Ｃにおいて３時間撹拌した。

この混合物を室温において高い真空下に蒸発させ約残留
物ゐジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍ（２）で粉砕した
。エーテル抽出液を水（２Ｘｌ００ｍＱ）で洗浄し、そ
して、粉砕からの残留物および水洗浄液を一緒にし、ｐ
Ｈを１１に調節し（ＩＮの水酸化ナトリウムで）、そし
て水溶液をジクロ口メタン（７Ｘｌ００ｍＱ）で抽出し
た。一緒にした有機抽出液を乾燥し（Ｎａ，Ｓ○，）そ
して溶媒を除去すると、生成物のノルフロキサシンｐ一
ニトロベンジルエステル（７．７ｇ，９５％の収率）が
白色固体として得られた。

実施例８ 一カルボン酸 無水クロロホルム（５ｍＱ）中の４−７エニルピペラジ
ン（０．１６２ｇ，０．００１モル）およびジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール（０．３４６ｇ，０．０
０１５モル）の溶液を、１０時間還流した。溶媒および
過剰の試薬を除去（ｌ　Ｏ　ｏ’ｃ／１ｍｍ）すると、
生成物が定量的収率で得られた。

実施例９ 無水クロロホルム（６ｍＱ）中の６−アミノベニシラン
酸（０．２１６ｇ，０．００１モル）の混合物を周囲温
度において３０分間撹拌し、次いでＱ　’Ｃに冷却した
。この溶液に無水クロロホルム（５ｍｌ中の実施例８か
らのフエニルピペラジンアセタール生成物（０．００１
モル）を添加し、そしてこの混合物を室温において２時
間撹拌した。

溶媒を除去し、水を添加し、そしてｐＨを５に調節した
（ＩＮ塩酸）。水溶液を７ラッシュクロマトグラフィー
のカラム（Ｃ−１８逆相、勾配水中の０〜１００％のア
セトニトリル）に適用して、適当な分画の凍結乾燥後、
生成物が白色固体として得られた。

実施例ｌ０ ［２Ｓ−（２α．５α，６β）］　　−７−　　［４−
　　［小 無水クロロホルム（７５ｍＱ）中のノルフロキサシンー
ｐ−ニトロペンジルエステノレ（２．６ｇ，４．７６ミ
リモル）およびジメチルホルムアミドージ不才ペンチル
アセチル（６．６−ｇ，２８．４ミリモル）の溶液を還
流温度において１２時間撹拌した。溶媒および過剰の試
薬を除去する（９０℃／１ｍｍ）と、所望の生成物が白
色固体として得られた。

実施例ｌ１ 無水クロロホルム（６０ｍＱ）中の６−アミノペニシラ
ン酸のジイソプ口ビルエチルアンモニウム塩の溶液を、
６−アミノベニシラン酸（０．９７ｇ，４．５ミリモル
）およびジイソブロビルエチルアミン（０．７７ｍｆｆ
Ｘ　０．５７ｇ，４．５ミリモル）から調製した。この
溶液に周囲温度において、無水クロロホルム（６０ｍＱ
）中の実施例ＩＯからのキノロンジエノペンチルアセタ
ール生成物（４．７６ミリモル）を添加し、そして生ず
る混合物を４．５時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍα
）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエート（１．８
ｇ，１０．８ミリモル）の溶液を添加し、そして溶媒を
減圧下に除去した。残留物を水中に溶解し、そして調製
用液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、勾配水中の
０−１００％のアセトニトリル）により精製すると、凍
結乾燥後、保護されたキノロンアミジノペニシリンが白
色固体として得られた（１．１ｇ，３５％の収率）。

実施例１２ テトラヒド口７ラン：水（１　：　１，ｌ００ｍＱ）中
の実施例ｌ１からのｐ−ニトロベンジルエステル生成物
（１．０ｇ，２．４２ミリモル）を、大気圧および闇囲
温度において１０％の炭素担持パラジウム（１．０ｇ）
の存在下に２時間水素化−した。触媒を濾過により除去
し、そしてテトラヒドロフランを減圧下に除去した。水
性層を酢酸エチル（２×２５ｍＱ）で洗浄し、そして調
製用液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、勾配水中
の０〜８０％のアセトニトリル）により精製した。

一緒にし適当な分画からアセトニトリルを形戒した後、
水溶液を凍結乾燥すると、所望の生成物が白色固体とし
て得られた。

実施例ｌ３ （６Ｒ−トランス）−７−　［４−　［　［　［３−　
（ア無水クロロホルム（３ｍＱ）中のノル７ロキサシン
ｐ−ニトロベンジルエステルジエノペンチルアセタール
（０．２６ミリモル、ノルフロキサシンｐ一二トロベン
ジルエステル、１２０ｍｇ，０．２６ミリモル、から調
製した）の溶液を、無水クロロホルム（４ｍＱ）中の７
−アミノセファロスポラン酸（７０ｍｇ，０．２６ミリ
モル）の溶液に添加した。ジイソプロビルエチルアミン
（４０ｍｇ，０．３１ミリモル）を添加し、そしてこの
混合物を周囲温度において４時間撹拌した。酢酸エチル
（ｌｍ＋２）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエー
ト（１００ｍｇ，０．６ミリモル）の溶液を添加し、そ
して混合物を４５分間撹拌した。

粗製ナトリウム塩を濾過し、そしてフラッシュクロマト
グラフィー（Ｃ−１８逆相、勾配水中の０〜１００％の
アセトニトリル）により精製した。

アセトニトリルを一緒にした分画から減圧下に除去し、
そして残留する水溶液を凍結乾燥すると、生成物が淡黄
色粉末として得られた（４４．５ｍｇ１２４％の収率）
。

実施例ｌ４ ル］−ピペラジニル１ ｌ一エチル−６−７ ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キモニウ
ム塩 ノリンカルポン酸一ナトリウム塩 テトラヒド口７ラン：水中の実施例ｌ６からのｐ−ニト
ロベンジル保護されたキノロンセフ７ロスポリン（４　
０ｍｇ、０．５３ミリモル）を、１気圧および周囲温度
においてｌＯ％の炭素担持白金の存在下に１．５時間水
素化した。前の実施例におけるように仕上げると、生成
物が白色凍結乾燥固体として得られた（ｌ　Ｏ　ｍ　ｇ
ｓ　３　１％の収率）。

実施例ｌ５ ：　１）Ｎ，Ｎ，Ｎ一トリブチルー１−プチルアンＯｃ
Ｈ３ 水酸化ナトリウム（６．２ｍ４、ＩＮ，６．２ミリモル
）の溶液を、水（２０ｍｆｆ）中のノルフロキサシン（
１．０ｇ１　３．１ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウムビスサル７エート（１．０６ｇ，３．１ミリモ
ル）の混合物に添加した。

この混合物を透明溶液が得られるまで撹拌し、次いで凍
結乾燥した。生ずる固体を無水ジクロロメタン（３Ｘ２
０ｍｌ２）とともに粉砕し、そして不溶性物質を濾過に
より除去した。濾液を減圧下に蒸発乾固すると、キノロ
ンのテトラーｎ−プチルアンモニウム塩が得られた。可
溶性キノロン塩を無水メタノール（２５ｍｌ２）および
ジメチルホルムアミドジメチルアセクール（５ｍＱ）中
′に溶解し、次いでそれを１６時間加熱還流した。溶媒
を減圧（１０ｍｇＨｇ）下に除去し、そして過剰のアセ
タールを５０℃（０．５ｍｍＨｇ）において除去すると
、ノルフロキサシンジメチルアセクールのテトラーｎ−
プチルアンモニウム塩である生成物が得られた。この物
質をカップリング反応に直接使用した。

上の手順の別法は、キノロン塩を単離するためのジクロ
ロメタン粉砕を省略することを含む。その代わりに、凍
結乾燥した物質をメタノールおよびジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール中に懸濁し、そして１６時間還流
加熱し、次いで冷却し、濾過し、そして蒸発すると、所
望の生成物が得られた。

実施例１６ ４ ジヒドロ−４−才キソー３−キノリンカルボン酸二ナト
リウム塩 無水クロロホルム（４０＋ｎＱ）中のノルフロキサシン
（１．６ｇ、３５．０モル）から実施例ｌ５に記載され
ているようにして作った、ノルフロキサシンジメチルア
セタールのテトラーｎ−プチルアンモニウム塩の溶液に
、６−アミノペニシラン酸（０．９７３ｇ＜　４．５ミ
リモル）およびジイソプロビルエチルアミン（０．５８
ｇ，０．７８μｌ，４．５ミリモル）を添加した。生ず
る溶液を室温において４時間撹拌し、次いで酢酸エチル
（３０ｍα）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエー
ト（１．８３ｇ，１１ミ−リモル）の溶液をゆっくり添
加した。粗生成物を濾過により単離し（２．９ｇ，吸湿
性）そして調製用液体クロマトグラフィ−（Ｃ−１８逆
相、勾配水中のＯ−ｔｏＯ％のアセトニトリル）により
精製した。適当な分画を一緒にし、そして凍結乾燥する
と、所望の生成物（１．０６ｇ，３９％の収率）がニナ
｝　ＩＪウム塩として得られた。

実施例ｌ７ 無水ジメチルホルムアミド（０．３２ｇ１　１ミリモル
）中の前述のようにしてノル７ロキサシン（０−　３２
ｇＳ　１ミリモル）からつくった、ノルフロ革サシンジ
メチルアセタールのテトラーｎ　−プチルアンモニウム
塩の溶液に、デスアセトキシ−７−アミノセファロスポ
ラン酸（０．２１ｇ，ｌミリモル）８よびジイソプ口ビ
ルエチルアミン（０．１３ｇ，０．１７４ｍＱ，１ミリ
モル）ヲ添加した。生ずる溶液を周囲温度において４時
間撹拌し、そして酢酸エチル（６ｍ（２）中のナトリウ
ム−２−エチルヘキサノエート（０．３６ｇ、２．２モ
ル）の溶液を添加した。生ずる沈澱を濾過し、酢酸エチ
ルで洗浄し、そして乾燥した（０．５ｇ）。粗生成物を
調製用液体クロマトグラフイ−（Ｃ−１８逆相、勾配水
中のＯ〜５０％のアセトニトリル）により精製した。適
当な分画を凍結乾燥すると、所望のニナトリウム塩が白
色固体として得られた（０．１５５ｇ，２６％の収率）
。

実施例ｌ８ ｌ一エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロ−７−　
［４−　［（１−ホルミル−４−ピペリジニル）メチル
１−１−ピベラジニル］−４−オキソ−３ーキノリンカ
ルポン酸 ン酸一塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ２）中のノル７ロ
キサシン（０．９６ｇ，３ミリモル）、４ープロモメチ
ルーｌ−ホルミルピベリジン（１．２６ｇ，６．１ミリ
モル）およびトリエチルアミン（０．４４ｇ，０．６ｒ
ｒｌ，４．３ミリモノレ）の混合物を１００゜Ｃにおい
て２時間加熱した。溶媒を高い真空下に除去し、そして
残留物をメタノール中に溶解し、濾過し、そしてジエチ
ルエーテルの添加により沈澱させると、生成物が白色固
体として得られた（１．Ｏｇ，７５％の収率）。

実施例１９ ジオキサン（２０ｍ（！）および水性塩酸（ＩＮ，２０
ｍ＋２）中の実施例ｌ８からのＮ−ホルミルキ／ロン（
１．０ｇ，２．２５ミリモル）の溶液を１００℃におい
て３．５時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を
メタノールから再結晶化すると、生成物が白色結晶質固
体として得られた（０−　８５ｇ，８５％の収率）。

実施例２０ ル）−１−ビベラジニル〕−３−キノリンカルポ遊離塩
基を、塩酸塩（実施例１９から）から塩酸塩を水（１５
ｍｆｆ／２ｇの塩酸塩）を溶解し、そして飽和水性重炭
酸ナトリウムをｐＨが８を越えるまで添加することによ
って調製した。ｌ５分間撹拌した後、沈澱を集め、水で
洗浄し、そして乾燥すると、所望の生成物が得られた。

ナトリウム（ＩＮ，２．０ミリモル、２ミリモル）の混
合物を、透明溶液が得られるまで、撹拌し、次いで凍結
乾燥すると、キノロンのテトラーｎ−プチルアンモニウ
ム塩が得られた。凍結乾燥した固体にメタノール（１０
ｍ（２）およびジメチルホルムアミドジメチルアセター
ル（１０ｍｌ２）を添加し、次いで混合物を一夜還流加
熱した（２０時間）。濾過後、溶媒を除去すると、キノ
ロンのテトラーｎ−プチルアンモニウム塩が得られた。

実施例２２ 水（５．０ｍｐ）中の実施例２０において調製した化合
物（０．４１６ｇ，１ミリモル）、テトラーｎ−プチル
アンモニウム水素サルフエート（０．３３９ｇ，１ミリ
モル）および水性水酸化凍結乾燥後、所望のキノロンア
ミジノーβ−ラクタム生成物が白色固体として得られＩ
：．（０．１７ｇ１２６％の収率）。

実施例２３ 無水クロロホルム中の実施例２ｌにおいて調製したキノ
ロンジメチルアセクールのテトラーｎ　−プチルアンモ
ニウム塩（１ミリモル）の溶液に、６−アミノベニシラ
ン酸（０．２１６ｇ，１ミリモル）およびジイソプロビ
ルエチルアミン（０．１３ｇ，０．１７４ｍ＋２、１ミ
リモル）を添加した。この混合物を周囲温度において５
時間撹拌し、そして酢酸エチル（ｌｏｍｆｆ）中のナト
リウムー２−エチルヘキサノエ−１−　（０．３３９ｇ
、２ミリモル）の溶液を添加した。沈澱を濾過し、そし
て乾燥すると、粗生成物（８　０　０ｍｇ）がナトリウ
ム塩として得られた。粗生成物を調製用液体クロマトグ
ラフィ−（Ｃ−１８逆相、勾配水中のＯ〜１００％のア
セトニトリル）により精製すると、ウム塩 ７−クロローｌ一エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸［ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミスト　リ　−　（Ｊ．　
　Ｍｅｄ．　　　Ｃｈｅｍ．　　）　　、　　２３　　
、　　ｌ　３５８　　（１９８０）］　　（０．５２ｇ
，２ミリモル）残留物を酢酸エチル（１０ｍ（２）およ
びクロロホルム（１０ｍＱ）中に溶解し、そして酢酸エ
チル（２０ｍｌ２）中のナトリウム−２−エチルへキサ
ノエート（０．３３ｇ、２ミリモル）の溶液を添加した
。粗生成物を調製用液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８
逆相、勾配水中のＯ〜４０％のアセトニトリル）により
精製すると、淡黄色の凍結乾燥した固体が得られた（０
．５ｇ，７５％の収率）。

実施例２４ ロロメタン（４ＸＩＯｒｔｌ）で抽出することによって
調製した。有機抽出液を乾燥し（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ
　４を使用して）そして溶媒を除去すると、生成物が得
られた。

実施例２５ Ｎ一トリブチルアンモニウム（１：ｌ）塩−キノリンカ
ルボン酸一ナトリウム塩 これは水（２ｍＱ）中の実施例２３において調製したナ
トリウム塩（０．５ｇ，１．５ミリモル）から、水（４
ｍＱ）中に溶解した水性水酸化ナトリウム（ｌ．５ミリ
モル、１．５ｍＱのｌＮ）およびテトラブチルアンモニ
ウム水素サルフェート（０．６　８　ｇ，　２　ミリモ
ル）を添加し、次いでジク魅水メタノール（５．Ｏｒｙ
ｌ）中の実施例２４において調製したテトラブチルアン
モニウム塩（１．５ミリモル）の溶液に、ジメチルホル
ムアミドジメチルアセクール（５．０ｍ４）を添加した
。この混合物を６０時間還流加熱した。過剰の試薬を高
い真空下に除去すると、粗製キノロンジメチルアセクー
ルが得られ、これをクロロホルム（５．０ｍ＋２）中に
溶解し、そしてクロロホルム（２０ｍｌ２）中の６−ア
ミノベニシラン酸（０．４３ｇ，２ミリモル）およびジ
イソプ口ビルエチルアミン（０．２６ｇ，０．３４８ｍ
Ｑ，２ミリモル）の溶液に添加した。生ずる溶液を周囲
温度において４．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２
０ｍＱ）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエート酸
（０．６８ｇ，４ｍＱ）を添加しｔ；。

生ずる沈澱を濾過し、そして調製用液体クロマトグラフ
ィー（Ｃ−１８逆相、勾配水中の０〜１００％のアセト
ニトリル）により精製すると、が白色の凍結乾燥した固
体として得られた。

実施例２６ ６．８−ジヒドロ−ｌ一（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸エチルエステル Ｆ 無水エタノール（２．０１Ｎ）中の６，８−ジヒドロ−
ｌ−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−ピペラジニル）一３−キノリンカルボン
酸（Ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ；ベルギー国特許第８８７、
３５７４号）（３５ｇ，０．０９５モル）の撹拌した懸
濁液に、塩化チオニル（１８４ｍＵ、２−　５２モル）
を２時間かけて少しずつ添加した。次いで、この溶液を
還流加熱し、そして薄層クロマトグラフィーにより、す
べての出発物質が消費されてしまうまで（この時点にお
いて透明溶液が得られる）監視した。この混合物を蒸発
乾固し（３６．３ｇ）そしてエタノールから再結晶化す
ると、白色結晶質固体が得られた（３０．４ｇ，８１％
の収率）。

−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ（３゜
Ｃにおいて、ガスが発生した）。次いで、この混合物を
を還流温度において６時間撹拌し、そして溶媒を除去す
ると、粗生成物（２９．６ｇ）が得られた。粗生成物を
調製用液体クロマトグラフィ−（シリカ、溶離剤として
クロロホルム中の５％のエタノール）により精製すると
、所望のビニル力ルバメート生成物が白色固体として得
られた（２７．１ｇ，７１％の収率）：融点１５１−１
５１．１’Ｃ（エタノールから）。

実施例２８ 無水ジクロロメタン（６５０ｍｌ２）中のビニルクロロ
ホルメート（７．８ｍ４　，０．０８５モル）の撹拌し
、冷却しＩ：．（−６５゜Ｃ）懸濁液に、無水ジクロ口
メタン（５００ｒｒｌ）中の実施例２６からのエチルエ
ステル生成物（２６．０ｇ，０．０６６モル）の溶液を
少しずつ添加した。添加速度は含まれる合計の時間が１
時間であるような速度であり、そしてこの混合物をゆっ
くり室温にしたペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
？ Ｆ 無水ジクロ口メタン（３００ｍ（２）中の実施例２７か
らのビニルカルバメート（ε．Ｏｇ，Ｏ．０１１モル）
の撹拌した溶液を、乾燥塩化水素ガスで飽和した。この
混合物を周囲温度において２時間撹拌し、その間塩化水
素ガスを溶液中に泡立てて通人し、その間深い琥珀色が
発生した。この混合物を濃縮乾固すると、ゴム状固体が
得られ、これを撹拌しながらＩＮ水性塩酸中に懸濁した
。

この混合物を２．５時間加熱還流し、その間物質のすべ
ては溶液となった。この溶液を冷却し、そして冷蔵庫中
に一夜貯蔵した。沈澱を濾過により集め、そして乾燥し
た（３．９ｇ）。この固体を熱水（２００ｍｌ２）中に
溶解し、濾過し、ｐＨを固体の重炭酸ナトリウムで７に
調節し、約生ずる混合物を室温において３時間放置した
。結晶質沈澱を集め、冷水で洗浄し、そして乾燥すると
、白色結晶質固体が得られた（３．４ｇ、８７％の収率
）：融点２７１−２７３℃（分解）。

実施例２９ ヘプト−６−イル）アミノ１メチレン］−１−ピＣＯ２
Ｎａ 水（２．０ｍＱ）中の実施例２８からのトリフノレオ口
キノロン（０．１０６ｇ，０．３ミリ七ノレ）の撹拌し
た懸濁液に、水性水酸化ナトリウム（ｌＮ，０．６ｍｆ
２，０．６ミリモル）を添加した。

透明溶液が得られた後、水（２ｍＱ）中のテトラブチル
アンモニウム水素サルフェート（０．１０１ｇｓ０．３
ミリモル）の溶液を添加し、そしてこの混合物をを凍結
乾燥した。凍結乾燥した物質をジクロロメタン（５０ｍ
Ｃ）とともに撹拌し、そして溶媒を除去すると、テトラ
ブチルアンモニウム塩が得られた。この塩をメタノール
（１　０ｍＱ）中に溶解し、ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール（１０ｍ４）を添加し、そしてこの混合
物を一夜加熱還流した。溶媒および過剰の試薬を高い真
空下に除去すると、キノロンジメチルアセクールが淡黄
色ガムとして得られた。このアセタールを水酸化アンモ
ニウムクロロホルム（８ｍ＋２）中に溶解し、そしてク
ロロホルム（４ｍＱ）中の６−アミノペニシラン酸（６
５ｍｇ，０．３ミリモル）およびジイソプ口ビルエチル
アミン（５３μ２、３　８　．７　ｍｇ，　０　−　３
ミリモル）の溶液に添加した。この溶液を周囲温度にお
いて６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１５ｍＱ）中の
ナトリウム−２−二チルヘキサン酸（０．１２８ｇ，０
．７５ミリモル）の溶液を添加した。生ずる沈澱を希釈
し、そして調製用液体クロマトグラフィ−（Ｃ−１８逆
相、勾配水中のＯ〜５０％のアセトニトリル）により精
製すると、所望の生成物が白色凍結乾燥粉末として得ら
れた（５６ｍｇ，３１％の収率）。

実施例３０ ルボン酸二ナトリウム塩 無水ジメチルホルムアミド（４．０ｍｆｆ）中のキノロ
ンジメチルアセクールテトラブチルアンモニウム塩（実
施例ｌ５に記載されているように調製したが、０．５ミ
リモルの規模で）の溶液に、無水ジメチルホルムアミド
（２．０ｍａ）中の（Ｓ）−３−アミノー２−オキシア
ゼチジンーｌ−スルホン酸［ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミ　ス　ト　リ　−　（Ｊ．　　　Ｏｒα、
　　　Ｃｈｅｍ．　　）　　、　　２６　　、５１６０
　（１９８２）］の溶液を添加した。酢酸エチル（３ｍ
（２）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエート（１
８３ｍα、１．１ミリモル）の溶液を添加した。生ずる
混合物を室温において１０分間撹拌し、次いでジクロロ
メタン（１２ｍＱ）を添加した。沈澱するナトリウム塩
を濾過により集め、そしてジクロ口メタン（３Ｘ４ｍＱ
）で洗浄した。粗製混合物を調製用液体クロマトグラ７
イ−（Ｃ−１８逆相、勾配水中のＯ−１００％のアセト
ニトリル）により精製すると、生成物が凍結乾燥後白色
非晶質粉末として得られ？＝（９６ｍｇ，４０％の収率
）。

実施例２ｌ キノリンカルボン酸二ナトリウム塩 無水ジメチルホルムアミド（３．０ｍｆｆ）中のキノロ
ンジメチルアセタール（実施例ｌ５に記載されているよ
うに調製したが、０．３ミリモルの規模で）の溶液に、
無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ（２）中の（３Ｓ．
４Ｓ）−３−アミノー４−［（カルバモイルオキシ）メ
チル］−２−オキソアゼチジン−１−スノレホン酸［ジ
ャーナノレ・オブ・オーガニツク・ケミストリ−（Ｊ．
Ｏｒα、Ｃｈｅｍ．）、５０、３４６２　（１９８５）
］　８よびジイソブ口ピルエチルアミン（４７μ２、０
，２７ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を室温
において４時間撹拌した後、酢酸エチル（２ｍ４）中の
ナトリウム−２−エチルヘキサン酸（１００ｍｇ，Ｏ．
ａミリモル）の溶液を添加した。

この混合物をさらにｌＯ分間撹拌し、次いでジクロ口メ
タン（ｌｏｍｆｆ）を添加して生成物をニナトリウム塩
として沈澱させた。沈澱を濾過により集め、ジクロロメ
タン（３×４ｍａ）で洗浄し、そして調製用液体クロマ
トグラフイー（Ｃ−１８逆相、勾配水中のＯ〜５０％の
アセトニトリル）により精製すると、生成物が白色凍結
乾燥固体として得られた（９０ｍｇ、３５４％の収率）
。

実施例３２ キノリンカルポン酸二ナトリウム塩 ソ ０−Ｎａ” 無水ジメチルホルムアミド（４．ＯｍＱ）中のキノロン
ジメチルアセクール（実施例１５に記載されているよう
に調製したが、０、５ミリモル）の溶液に、無水ジメチ
ルホルムアミド（１５４μＩＳ　Ｏ．９ミリモル）中の
（６Ｒ一トランス）−７−アミノー８−オキソ−３−　
［［（１，２、３５．６−テトラヒド口−２−メチル−
５　６−ジオキソ−１．２．４−トリアジン−３−イル
）チオ］メチル１−５−チア−ｌ−アザピンク口［４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルポン酸（欧州特許
出願第ＥＰ６５，７４８号）（１６７ｍｇ，０４５ミリ
モル）およびジイソプ口ピルエチルアミン（ｌ５４μＪ
，０．９ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を室
温において４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５ｍＱ）
中のナトリウム−２−エチルヘキサン酸（２　５　５ｍ
ｇ、１．５ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を
さらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍ＜１）
を添加し、生ずる沈澱を濾過し、そしてジクロロメタン
（３×４ｍＱ）で洗浄した。粗生成物を調製用液体クロ
マトグラフィー（Ｃ−１８逆相、勾配水中のＯ〜１００
％のアセトニトリル）により精製すると、所望の生成物
が凍結乾燥後白色結晶質固体として得られた（２５ｍｇ
，８％の収率）。

実施例３３ ７−クロロ−１−エチル一一６−フル才ロー■，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸［ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミスト　リ　−　（Ｊ．
　　Ｍｅ　　ｄ．　　　Ｃｈ　　ｅｍ．　　）　　、　
　２　　３　　、　　■　３５８　（１９８０）］　　
（２．７ｇ，１０ミリモル）およびホモピベラジン（５
．Ｏｇ、３５０ミリモル）の混合物を、ｌ４０゜Ｃにお
いて５．５時間加熱した。過剰のホモピペラジンを蒸留
により８５−９５℃／１０ｍｍＨｇにおいて除去した。

残留物を水とともに粉砕し、そして濾過した。集めた固
体を氷酢酸（１．５ｍ＋２）中に溶解し、水（１　０ｍ
ａ）を添加し、そしてｐＨを固体の重炭酸ナトリウムで
８．０に調節した。生ずる沈澱を濾過により集め、水（
３ｘ５ｍＱ）で洗浄し、そして空気乾燥すると、生成物
が白色結晶質固体として得られた（１．３４ｇ，４０％
の収率）：融点１９６一１９８℃。

実施例３４ ソー４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］トリウ
ム塩 液体クロマトグラ７｛−（Ｃ−１８逆相、勾配水中の０
−ｔｏｏ％のアセトニトリル）により精製すると、生成
物が白色凍結乾燥粉末として得られた（４　１．−３ｍ
ｇｓ　２５％の収率）。

実施例３５ ホモノル７ロキサシンのテトラブチルアンモニウム塩（
実施例３３から）を調製し、そして対応するノルフロキ
サシン類似体について使用した手順によりジメチルアセ
タールに転化した（０．３ミリモルの規模で）。これを
６−アミンベニシラン酸（５８．３ｍｇ，０．２７ミリ
モル）に実施例１６における生成物の合成について記載
した手順に従うことによってカップリングした。調製用
エノキサンンのテトラブチルアンモニウム塩［ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊ．　　Ｍｅ
　ｄ　．　　Ｃ　ｈ　ｅ　ｒｎ．）　、２ユ、２９２（
１９８４）１を調製し、そして実施例ｌ５において対応
するノル７ロキサシン類似体について記載した手順を使
用して（しかし０．１１２モルの規模で）対応するジメ
チルアセクールに転化した。これを６−アミノペニシラ
ン酸（２４．２ｍｇ，０．１１２モル）に、実施例３３
における生成物の調製について記載した手順に従うこと
によってカップリングした。非常に不安定な生成物を、
調製用液体クロマトグラ７イー（Ｃ−１８逆相、勾配水
中のＯ−１００％のアセトニトリル）により精製すると
、非晶質淡黄色粉末が凍結乾燥後得られた（１６、４ｍ
ｇ，２５％の収率）。

実施例３６ 一エチル−６ ７ルオロ−１．４ ジヒドロ−４ −オキソ−１．８−ナフチリジン−３−カルポンホモエ
ノキサシンのテトラブチルアンモニウム塩［ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）　、２７、２９２（１９８４）］　を調製し
、そして実施例１５に記載する手順に類似する方法のジ
メチルアセクール誘導体に転化した（しかし０．２２７
モルの規模で）．，これを６−アミノベニシラン酸（　
６　０　ｍ　ｇ、０．２２７モル）に、実施例３３にお
ける生成物の調製について記載した手順に従うことによ
ってカップリングした。調製用液体クロマトグラフィ−
（Ｃ−１８逆相、勾配水中のＯ−１００％のアセトニト
リル）により精製すると、非晶質淡黄色粉末が凍結乾燥
後得られた（３０ｍｇ，１８％の収率）。

次の実施例は、本発明により提供されるセファロスポリ
ン誘導体を含有する製剤を例示する。

実施例Ａ 筋肉内投与のための乾燥アンプルの製造：Ｉｇの活性戊
分の凍結乾燥物を通常の方法で調製し、そして適用中に
充填する。無菌の水の適用は１０％のプロピレングリコ
ールを含有する。投与前に、凍結乾燥物を２．５ｍαの
２％の水性リドカイン塩酸塩溶液で処置する。

活性或分として、上の実施例に従い調製した最終生成物
の１つを使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は独立に抗バクテリア活性を有する環状ま
   たは第２非環状アミノ基であり、 Ｒ＿２は水素、低級アルコキシ、低級アルキルチオまた
   はホルムアミドであり、Ｒ＿３は水素であるか、あるい
   は炭素、酸素、イオウまたは窒素を通して結合した有機
   基であり、Ｒ＿４は電気陰性酸性基であるか、あるいは
   Ｒ＿３およびＲ＿４は一緒になって複素環を形成し、そ
   してＲ＿５は水素または低級アルキルであり、ただしＲ
   ＿３およびＲ＿４が複素環を形成するとき、Ｒ＿５は水
   素のみである、 のβ−ラクタム誘導体およびこれらの化合物の加水分解
   容易なエステルおよび製剤学的に許容されうる塩、およ
   び前記化合物の水和物。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前に定義した通りで
   あり、Ｒ＿３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アリール、５−、６−または７−員の複素環、アジ
   ド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アル
   コキシカルボニル、アミノカルボニル、−ＣＨ＿２Ｘ＿
   １、−Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、アルカ
   ノイルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールス
   ルホニルオキシ、アリール、シアノ、−Ｓ−Ｘ＿２、ま
   たは−Ｏ−Ｘ＿２であり、Ｘ＿２はアルキル、置換アル
   キル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、置
   換アルカノイル、アリールカルボニル、またはヘテロア
   リールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カル
   ボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
   （置換アミノ）カルボニル、またはシアノであり、Ｘ＿
   ３は水素であり、そしてＸ＿４は水素またはアルキルで
   あるか、あるいはＸ＿３およびＸ＿４はそれらが結合す
   る炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し、
   Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、アリールカルボニル
   、アリールアルキルカルボニル、カルボキシル、アルコ
   キシカルボニル、アミノカルボニル、（置換アミノ）カ
   ルボニル、またはシアノであり、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、
   −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−、−（
   ＣＨ＿２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨ−、−（
   ＣＨ＿２）ｎ−Ｓ−ＣＨ＿２−または−（ＣＨ＿２）ｎ
   −Ｏ−ＣＨ＿２−；であり、ｍは０、１、２または３で
   あり、ｎは１または２であり、Ｘ＿６およびＸ＿７同一
   であるか、あるいは異なり、そして各々は水素またはア
   ルキルであるか、あるいはＸ＿６は水素でありそしてＸ
   ＿７はアミノ、置換アミノ、アシルアミノまたはアルコ
   キシであるか、あるいはＲ＿４は−ＳＯ＿３Ｈ、−ＰＯ
   ＿３Ｈ、−ＰＯ＿２ＨＯＲ、−ＰＯ＿２ＨＮＨＸ＿４、
   −ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ、−ＯＳＯ＿３Ｈ、−ＯＰＯ＿３
   Ｈ、−ＯＣＨ＿２ＣＯ＿３Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ＿２ＮＸ
   ＿４Ｘ＿８、−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｘ３＿８、および−Ｓ
   Ｏ＿２ＮＨＣＯＸ＿３；であり、Ｘ＿３およびＸ＿４は
   前述した通りであり、そしてＸ＿８は水素、アルキル、
   アリールまたは５−、６−または７−員の複素環である
   か、あるいはＲ＿３およびＲ＿４は一緒になってカルボ
   ン酸置換５−または６−員の複素環を形成し、前記複素
   環は酸素、イオウおよび窒素から成る群より選択される
   １または２個のヘテロ（非炭素）原子を含有し、ただし
   ただ１つのヘテロ原子が存在するとき、それは窒素でな
   くてはならなず、Ｒ＿５は水素または低級アルキルであ
   り、ただしＲ＿３およびＲ＿４が一緒になって複素環を
   形成するとき、Ｒ＿５は水素のみである、上記第１項記
   載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ を表し、ここでＹはＯ、ＳまたはＣであり、Ｒ＿７また
   はＲ＿８は独立に水素または低級アルキルであり、Ｒ＿
   ９は水素、ハロゲン、アルケニル、置換アルケニルまた
   はＣＨ＿２Ｘであり、Ｘは水素、−ＯＣＯＣＨ＿３であ
   るか、あるいはＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子を
   経て結合した５−または６−員の複素環またはセフアロ
   スポリン化学においてその位置に見いだされる他の基で
   ある、 の上記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼は５−、６−
   または７− 員の置換もしくは非置換の環であり、そしてＱは置換キ
   ノリニルまたはナフチリジニル基である、 を有する、上記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基であ
   る、 の置換ピペラジニル基である、上記第４項記載の化合物
   。 ６、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基であ
   る、 の置換ピペラジニル基である、上記第４項記載の化合物
   。 ７、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基であ
   る、 の置換ジアゼビニル基である、上記第４項記載の化合物
   。 ８、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼は５−または
   ６−員の置換 もしくは非置換の環であり、Ｒ＿６は低級アルキルまた
   は置換低級アルキルであり、Ｑは置換キノリニルまたは
   ナフチリジニル基であり、そしてｐは０、１または２で
   ある、 を有する、上記第３項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基であ
   り、そしてＲ＿６は低級アルキルまたは置換低級アルキ
   ルである、 の置換ピロリジニルアミノ基である、上記第８項記載の
   化合物。 １０、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼は５−または
   ６−員の置 換の置換もしくは非置換の複素環であり、Ｑは置換キノ
   リニルまたはナフチリジニル基であり、そしてｐは０、
   １または２である、 を有する、上記第３項記載の化合物。 １１、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｑは置換キノリニルまたはナフチリジニル基であ
   り、そしてＲ＿５は低級アルキルまたは置換低級アルキ
   ルである、 の置換ピロリジニルメチルアミノ基である、上記第９項
   記載の化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルキルチオ
   またはホルムアミドであり、Ｑは置換キノリニルまたは
   ナフチリジニル基であり、Ｒ＿７およびＲ＿８は独立に
   水素または低級アルキルであり、そしてＲは水素または
   金属カチオンである、 を有する、上記第１項記載の化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は水素、低級アルキル、低級アルキルチオ
   またはホルムアミドであり、Ｒ＿３は水素であるか、あ
   るいは炭素、酸素、イオウまたは窒素を通して結合した
   有機基であり、Ｒ＿４は電気陰性酸性基であるか、ある
   いはＲ＿３およびＲ＿４は一緒になって複素環であり、
   Ｒ＿５は水素または低級アルキルであるが、ただしＲ＿
   ３およびＲ＿４が複素環を形成するとき、Ｒ＿５は水素
   であり、そしてＱは置換キノリニルまたはナフチリジニ
   ル基である、 を有する、上記第１項記載の化合物。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は水素、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オまたはホルムアミドであり、Ｑは置換キノリニルまた
   はナフチリジニル基であり、Ｒは水素または金属カチオ
   ンであり、 Ｒ＿９は水素、ハロゲン、アルケニル、置換アルケニル
   またはＣＨ＿２Ｘであり、Ｘは水素、−ＯＣＯＣＨ＿３
   であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原
   子を経て結合した５−または６−員の複素環またはセフ
   ァロスポリン化学においてその位置に見いだされる他の
   基である、 の上記第１項記載の化合物。 １５、Ｑは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、式中ＺはＣ−Ｒ＿１＿０またはＮであり、Ｘは
   ＳまたはＯであり、Ｒ＿１＿０は水素、ハロゲンまたは
   融合６員環を形成するためのピペラジン核へのオキシメ
   チレン（−ＣＨ＿２Ｏ−）架橋であるか、あるいはＲ＿
   １＿０は融合６員環を形成するためのＮ−置換基の第１
   原子へのオキシメチレン架橋であることができ、Ｒ＿１
   ＿１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ＿３−
   Ｃ＿７シクロアルキル、置換低級アルキル（好ましくは
   ハロ置換）、またはモノ−、ジ−またはトリハロフェニ
   ルであるか、あるいはＲ＿１＿０およびＲ＿１＿１は一
   緒になって３〜５炭素原子の低級アルキレン、２〜４炭
   素原子の低級アルキレンモノ−オキシ基、または式−Ｏ
   ＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）−の基であり、Ｒ＿１＿２は水
   素またはハロゲンであり、そしてＲ＿１＿３は水素また
   はアミノである、上記第１２、１３または１４項記載の
   化合物。 １６、［２Ｓ−（２α、５α、６β）］−６−［［［４
   −［１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−３
   −（メトキシカルボニル）−４−オキソ−７−キノリニ
   ル］−１−ピペラジニル］メチレン］アミノ］−３，３
   −ジメチル−６−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
   ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸、またはその
   製剤学的に許容されうる塩である、上記第１項記載の化
   合物。 １７、［２Ｓ−（２α、５ａ、６β）］−７−［４−［
   ［［２−（カルボキシ）−３，３−ジメチル−７−オキ
   ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
   −６−イル］イミノ］メチル］−１−ピペラジニル］−
   １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸、またはその製剤学的に
   許容されうる塩である、上記第１項記載の化合物。 １８、［６Ｒ−［６α、７β（Ｅ）］］−７−［４−［
   ［（２−カルボキシ−３−メチル−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
   −７−イル）イミノ］メチル］−１−ピペラジニル］−
   １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−３−キノリンカルボン酸、またはその製剤学的に
   許容されうる塩である、上記第１項記載の化合物。 １９、［２Ｒ−（２α、５α、６β）］−７−［４−［
   ［（２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−
   ４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６
   −イル）アミノ］メチレン］−１−ピペラジニル］−６
   ，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
   またはその製剤学的に許容されうる塩である、上記第１
   項記載の化合物。 ２０、（Ｓ）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−７−［４−［［（１−スルフォ−
   ２−オキソ−３−アゼチジニル）イミノ］メチル］−１
   −ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸、その製剤
   学的に許容されうる塩である、上記第１項記載の化合物
   。 ２１、（２Ｓ−シス）−７−［４−［［［２−［［（ア
   ミノカルボニル）オキシ］メチル］−４−オキソ−１−
   スルフォ−３−アゼチジニル］イミノ］メチル］−１−
   ピペラジニル］−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、また
   はその製剤学的に許容されうる塩である、上記第１項記
   載の化合物。 ２２、［２Ｓ−（２ａ、５α、６β）］−７−［４−［
   ［（２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−
   ４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６
   −イル）イミノ］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
   −ジアゼピン−１−イル］−１−エチル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸、またはその製剤学的に許容されうる塩である、上
   記第１項記載の化合物。 ２３、［２Ｓ−（２ａ、５ａ、６β）］−７−［４−［
   ［（２−カルボキシ−２，３−ジメチル−７−オキソ−
   ４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６
   −イル）イミノ］メチル］−１−ピペラジニル］−１−
   エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −１，８−ナフチリジンカルボン酸、またはその製剤学
   的に許容されうる塩である、上記第１項記載の化合物。 ２４、［６Ｒ−［６α、７β（Ｚ）］］−７−［４−［
   ［［３−［（アセチルオキシ）メチル］−２−カルボキ
   シル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
   ２．０］オクト−２−エン−７−イル］イミノ］メチル
   ］−１−ピペラジニル］−１−エチル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
   酸、またはその製剤学的に許容されうる塩である、上記
   第１項記載の化合物。 ２５、［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］］−７−［４−［
   ［［２−カルボキシ−３−［［（１，２，５，６−テト
   ラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，４
   −トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソ
   −５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−
   ７−イル］イミノ］メチル］−１−ピペラジニル］エチ
   ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸、またはその製剤学的に許容され
   うる塩である、上記第１項記載の化合物。 ２６、［２Ｓ−（２α、３５α、６β）］−７−［４−
   ［［２−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−
   ４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−６
   −イル）イミノ］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
   −ジアゼピン−１−イル］−１−エチル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
   ンカルボン酸、またはその製剤学的に許容されうる塩で
   ある、上記第１項記載の化合物。 ２７、製剤学的に活性な物質としての上記第１〜２６項
   のいずれかに記載の化合物。 ２８、伝染病の処置または予防のための製剤学的に活性
   な物質としての上記第１〜２６項のいずれかに記載の化
   合物。 ２９、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶVI 式中、Ｒ＿２〜Ｒ＿５は上に定義した通りである、の化
   合物またはその加水分解容易なエステルを、一般式 Ｒ＿１−Ｒ＿ｂ 式中、Ｒ＿１は上に定義した通りであり、そしてＲ＿ｂ
   はアセタール官能である、 のアセタールまたはその加水分解容易なエステルと反応
   させるか、あるいは ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII 式中、Ｒ＿２またはＲ＿５は上に定義した通りであり、
   そしてＲ＿１＿０、Ｒ＿３＿０およびＲ＿４＿０はＲ＿
   １、Ｒ＿３およびＲ＿４と同一あるが、それらの少なく
   とも１つは保護されたカルボキシ基を含有す る、 の化合物中の（ａ）カルボキシ保護基を切り放すか、あ
   るいは ｃ）式 I の化合物の塩または水和物また は前記塩の水和物を製造するため、式 I の化合物を塩
   または水和物に転化するか、あるいは前記塩の水和物に
   転化する、 からなる、上記第１〜２６項のいずれかに記載の化合物
   を製造する方法。 ３０、上記第１〜２６項のいずれかに記載の最終生成物
   を含有する製剤。 ３１、上記第１〜２６項のいずれかに記載の最終生成物
   を含有する伝染病の処置または予防のための製剤。 ３２、病気の処置および予防における上記第１〜２６項
   のいずれかに記載の最終生成物の使用。 ３３、伝染病の処置および予防における上記第１〜２６
   項のいずれかに記載の最終生成物の使用。 ３４、伝染病の処置および予防のための薬物の調製のた
   めの上記第１〜２６項のいずれかに記載の最終生成物の
   使用。 ３５、上記第２９項記載の方法またはその明らかな化学
   的に同等の方法に従い調製された、上記第１〜２６項の
   いずれかに記載の最終生成物。