CN104876852B - 凡德他尼中间体化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了凡德他尼中间体化合物及其制备方法。化合物I的制备方法包括下述步骤:有机溶剂中,在硼氢化物和碘的作用下,化合物V发生还原反应,即可。本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、成本低,更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,具体涉及凡德他尼中间体化合物及其制备方法。
背景技术
凡德他尼(英文名:Vandetani),化学名为:4-(4-溴-2-氟苯胺)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-甲氧基)喹唑啉,其结构如式1所示。凡德他尼是阿斯利康公司研制开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,临床上用于治疗成年患者晚期的甲状腺癌。
阿斯利康公司在专利CN100376567C中报道了凡德他尼的合成方法如下:
该路线以4-哌啶甲酸乙酯为起始原料,经Boc(叔丁氧羰基)保护氨基、酯基还原得到4-叔丁氧羰基哌啶甲醇,再用对甲苯磺酰氯活化羟基制得1-叔丁氧羰基-4-对甲苯磺酰氧甲基哌啶,再与3-甲氧基-4-羟基苯甲酸乙酯缩合、脱Boc保护,还原氨化得到关键中间体I,之后经硝化,还原、合环、氯化,再与4-溴-2-氟苯胺发生取代反应得到凡德他尼。上述路线中关键中间体I的合成发生了Boc保护反应、脱Boc保护反应,再用还原氨化方法在哌啶1位引入甲基,反应步骤较多,Boc保护基分子量大,原子经济性较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中凡德他尼中间体制备方法复杂、反应步骤多、成本高的缺陷,而提供了一种新的凡德他尼中间体化合物及其制备方法。本发明的制备方法原料价廉易得、避免Boc酸酐的使用、操作简单,成本低,更适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了化合物I的制备方法,其包括下述步骤:有机溶剂中,在硼氢化物和碘的作用下,化合物V发生还原反应,即可;
其中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚,更佳地为四氢呋喃。所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比较佳地为5~20mL/g。
其中,所述的硼氢化物较佳地为硼氢化钠和/或硼氢化钾。
其中,所述的硼氢化物、碘与化合物V的摩尔比较佳地为(1:1:1)~(3.6:1.5:1),更佳地为(2:1.2:1)~(3.6:1.5:1)。
其中,所述的还原反应的温度较佳地为0~25℃,更佳地为0~10℃。
其中,所述还原反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物V的GC<0.5%作为反应的终点;所述的还原反应的时间优选1~6h。
其中,所述的制备方法优选包括下述步骤:0~25℃条件下,向化合物V与硼氢化物的混合物中,滴加碘与有机溶剂的混合物,进行还原反应,即可。
其中,所述的还原反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:与甲醇混合,回流过夜,浓缩反应液,乙酸乙酯萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,除去溶剂即可。
其中,所述的化合物V可由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物III与化合物IV进行缩合反应,即制得化合物V;
其中,L为或溴。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比较佳地为5~20mL/g。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的碱较佳地为无机碱,更佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比较佳地为(1:1)~(1.3:1)。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的温度较佳地为60~105℃,更佳地为90~95℃。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物III的GC<0.5%作为反应的终点;所述的缩合反应的时间优选2~6h。
其中,所述的缩合反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:用二氯甲烷萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂即可。
其中,所述的化合物III可由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物II与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷进行反应,即可,
其中,L为或溴。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比较佳地为5~15mL/g。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的碱较佳地为有机碱和/或无机碱,所述的有机碱较佳地为三乙胺和/或吡啶,所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的化合物II与所述的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷的摩尔比较佳地为(1:1)~(1:1.3)。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的温度较佳地为20~70℃。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物II的GC<0.5%作为反应的终点;所述的反应的时间优选2~12h。
其中,所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:用二氯甲烷萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂即可。
本发明还提供了化合物V,
本发明还提供了上述化合物V的制备方法,其包括下述步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物III与化合物IV进行缩合反应,即制得化合物V;
其中,L为或溴。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比较佳地为5~20mL/g。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的碱较佳地为无机碱,更佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比较佳地为(1:1)~(1.3:1)。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的温度较佳地为60~105℃,更佳地为90~95℃。
其中,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物III的GC<0.5%作为反应的终点;所述的缩合反应的时间优选2~6h。
其中,所述的缩合反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:用二氯甲烷萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂即可。
其中,所述的化合物III可由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物II与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷进行反应,即可,
其中,L为或溴。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比较佳地为5~15mL/g。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的碱较佳地为有机碱和/或无机碱,所述的有机碱较佳地为三乙胺和/或吡啶,所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的化合物II与所述的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷的摩尔比较佳地为(1:1)~(1:1.3)。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的温度较佳地为20~70℃。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物II的GC<0.5%作为反应的终点;所述的反应的时间优选2~12h。
其中,所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:用二氯甲烷萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂即可。
本发明还提供了化合物III,
其中,L为或溴。
本发明还提供了所述的化合物III的制备方法,其包括下述步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物II与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷进行反应,即可,
其中,L为或溴。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规有机溶剂,较佳地为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比较佳地为5~15mL/g。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的碱较佳地为有机碱和/或无机碱,所述的有机碱较佳地为三乙胺和/或吡啶,所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的化合物II与所述的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷的摩尔比较佳地为(1:1)~(1:1.3)。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的温度较佳地为20~70℃。
其中,在化合物III的制备方法中,所述的反应的进程可通过HPLC或GC进行监测,一般以化合物II的GC<0.5%作为反应的终点;所述的反应的时间优选2~12h。
其中,所述的反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤:用二氯甲烷萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂即可。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、成本低,更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1
N-甲酰基-4-(对甲苯磺酰氧基甲基)哌啶的制备(化合物III-1)
将N-甲酰基-4-哌啶甲醇(12.8g,86.5mmol)与三乙胺(15g,149mmol)加入250mL反应瓶中,溶于120mLCH2Cl2。冰水浴降温至0℃,分批加入4-甲苯磺酰氯(16g,83.9mmol),控制温度在5℃以下,加料完毕后,恢复室温搅拌。过夜反应。停止反应后,将反应液用0.5N HCl水溶液(40mL)洗涤,水(20mL)洗三次,饱和食盐水(20mL)洗三次,无水Na2SO4干燥。旋干后得到23g红色油状物,甲基叔丁基醚重结晶。得到白色固体21.3g,收率83%。1H-NMR(CDCl3):1.0-1.1(2H,m);1.6-1.83(2H,dd);1.9(1H,s);2.4(3H,s);2.5-2.6(1H,t);3.0-3.1(1H,t);3.5-3.6(1H,d);3.87-3.89(2H,d);4.3-4.4(1H,d);7.2-7.8(4H,m);8(1H,s)。
实施例2
N-甲酰基-4-(对甲苯磺酰氧基甲基)哌啶的制备(化合物III-1)
向含有N-甲酰基-4-哌啶甲醇(10.1g,6.9mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(17.1g,9mmol),室温加入无水碳酸钾20g,恢复室温搅拌过夜,过滤,饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次,旋干后得到白色固体,甲基叔丁基醚重结晶。得到白色固体11.4g,收率56%。
实施例3
N-甲酰基-4-(对甲苯磺酰氧基甲基)哌啶的制备(化合物III-1)
向含有N-甲酰基-4-哌啶甲醇(8.2g,57mmol)的甲苯溶液中加入对甲苯磺酰氯(16.3g,85.5mmol),再加入10mol/L的氢氧化钠溶液20ml,加热至70℃反应5小时,分相,有机相用水,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,旋干,甲基叔丁基醚重结晶,得到白色固体8.1g,收率60%。
实施例4
N-甲酰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶的制备(化合物III-2)
在冰水浴中,向含有化合物II(1g,6.9mmol)的吡啶(5ml)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.88g,7.6mmol),室温下搅拌过夜,将反应液加入50ml水中,用乙酸乙酯10ml萃取三次,合并有机相用5%的盐酸、水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂得到白色固体0.62g,收率41%。1H-NMR(CDCl3):1.34(dd,2H);1.59(dd,2H);1.64(m,1H);2.91(m,2H);3.01(m,2H);3.16(s,3H);3.49(d,2H);8.02(s,1H)。
实施例5
N-甲酰基-4-(溴甲基)哌啶的制备(化合物III-3)
向含有N-甲酰基-4-哌啶甲醇(5g,35mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加PBr3(14.2g,52.5mmol),滴加完毕后升至室温过夜反应,反应完毕后用饱和碳酸氢钠淬灭,水相用二氯甲烷提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,旋干得到黄色油状物4.1g,收率53%。1H-NMR(CDCl3):1.35(dd,2H);1.62(dd,2H);1.91(m,1H);2.91(m,2H);3.01(m,2H);3.26(d,2H);8.02(s,1H)。
实施例6
4-(1-(甲酰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯的制备(化合物V)
将化合物III-1(5g,16.61mmol)和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯溶于25mL DMF中,加入4.17g(30.2mmol)无水碳酸钾,加热至90℃反应2小时,降至室温,用125mL二氯甲烷和125mL水分相,水相用CH2Cl2(25mL)提取三次,合并有机相,用水(25mL)洗三次,饱和食盐水(25mL)洗三次。无水Na2SO4干燥。旋干后得到黄色油状物4.5g,收率92.9%。1H-NMR(CDCl3):1.2-1.35(2H,m);1.35-1.4(3H,t);1.9-2.0(2H,dd);2.2(2H,m);2.6-2.7(1H,m);3.1-3.2(1H,m);3.6-3.7(1H,d);3.8-4.0(5H,m);4.3-4.4(2H,m);4.5(1H,d);6.8-7.6(3H,m);8(1H,s)。
实施例7
4-(1-(甲酰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯的制备(化合物V)
将化合物III-1(5g,16.61mmol)和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯溶于25mlN,N-二甲基乙酰胺中,加入氢氧化钠(1.2g,30.2mmol),加热至60℃反应6小时,降至室温,用125mL二氯甲烷和125mL水分相,水相用CH2Cl2(25mL)提取三次,合并有机相,用水(25mL)洗三次,饱和食盐水(25mL)洗三次。无水Na2SO4干燥。旋干后得到黄色油状物4.06g,收率84%。
实施例8
3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯的制备(化合物I)
将4-(1-(甲酰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1g,3.12mmol)溶于10mL四氢呋喃中,加入硼氢化钾(0.17g,3.12mmol),冰水浴降温至0℃,缓慢滴加碘的四氢呋喃溶液(20mL,0.8g碘)约1.5h,反应6h,加入5mL甲醇,回流过夜。旋干反应液,用乙酸乙酯萃取10mL提取三次,合并有机相,用水(10mL)洗三次,饱和食盐水(10mL)洗三次,无水Na2SO4干燥,旋干得到白色固体0.6g。收率64%。1H-NMR(CDCl3):1.29-1.37(5H,m);1.72-1.75(3H,m);1.91-1.96(2H,m);2.2(3H,s);2.8(2H,d);3.8(3H,s);3.88-3.89(2H,d);4.2-4.3(2H,q);6.9-7.6(3H,m)。
实施例9
3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯的制备(化合物I)
将4-(1-(甲酰基)哌啶-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯(1g,3.12mmol)溶于10mL甲基叔丁基醚中,加入硼氢化钠(0.43g,11.23mmol),冰水浴降温至0℃,缓慢滴加碘的甲基叔丁基醚溶液(20mL,1.2g碘单质)约1.5h,反应6h,加入5mL甲醇,回流过夜。旋干反应液,用乙酸乙酯萃取10mL提取三次,合并有机相,用水(10mL)洗三次,饱和食盐水(10mL)洗三次,无水Na2SO4干燥,旋干得到白色固体0.8g。收率84.2%。
Claims (16)
1.凡德他尼中间体化合物I的制备方法,其包括下述步骤:有机溶剂中,在硼氢化物和碘的作用下,化合物V发生还原反应,所述的还原反应的温度为0~25℃,即可;
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚,所述的有机溶剂与所述的化合物V的体积质量比为5~20mL/g;
和/或,所述的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾;
和/或,所述的硼氢化物与所述的碘摩尔比为1:1~3.6:1.5;
和/或,所述的碘与所述的化合物V摩尔比为1:1~1.5:1。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的硼氢化物与所述的碘的摩尔比为2:1.2~3.6:1.5;
和/或,所述的碘与所述的化合物V摩尔比为1.2:1~1.5:1;和/或,所述的还原反应的温度为0~10℃;
和/或,所述的还原反应的时间为1~6h。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括下述步骤:0~25℃条件下,向化合物V与硼氢化物的混合物中,滴加碘与有机溶剂的混合物,进行还原反应,即可。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的还原反应结束后还包括后处理过程;所述后处理过程包括如下步骤:与甲醇混合,回流过夜,浓缩反应液,乙酸乙酯萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,除去溶剂即可。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的化合物V由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物III与化合物IV进行缩合反应,即制得化合物V;
其中,L为或溴。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,在化合物V的制备方法中,所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺;所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比为5~20mL/g;
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的碱为碳酸钾和/或氢氧化钠;
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为(1:1)~(1.3:1);
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的温度为60~105℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述的缩合反应的温度为90~95℃。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的化合物III由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物II与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷进行反应,即可,
其中,L为或溴。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,在化合物III的制备方法中,所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种;所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比为5~15mL/g;
和/或,在化合物III的制备方法中,所述的碱为有机碱和/或无机碱,所述的有机碱为三乙胺和/或吡啶,所述的无机碱为碳酸钾和/或氢氧化钠;
和/或,在化合物III的制备方法中,所述的化合物II与所述的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷的摩尔比为(1:1)~(1:1.3);
和/或,在化合物III的制备方法中,所述的反应的温度为20~70℃。
11.化合物V,
12.如权利要求11所述的化合物V的制备方法,其包括下述步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物III与化合物IV进行缩合反应,即制得化合物V;
L为或溴。
13.如权利要求12所述的化合物V的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺;所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比为5~20mL/g;
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的碱为碳酸钾和/或氢氧化钠;
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的化合物III与所述的化合物IV的摩尔比为(1:1)~(1.3:1);
和/或,在化合物V的制备方法中,所述的缩合反应的温度为60~105℃。
14.如权利要求12所述的化合物V的制备方法,其特征在于,所述的缩合反应的温度为90~95℃。
15.如权利要求12所述的化合物V的制备方法,其特征在于,所述的化合物III由下述方法制得:有机溶剂中,在碱的作用下,将化合物II与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷进行反应,即可,
其中,L为或溴。
16.如权利要求15所述的化合物V的制备方法,其特征在于,在化合物III的制备方法中,所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种;所述的有机溶剂与所述的化合物II的体积质量比为5~15mL/g;
和/或,在化合物III的制备方法中,所述的碱为有机碱和/或无机碱,所述的有机碱为三乙胺和/或吡啶,所述的无机碱为碳酸钾和/或氢氧化钠;
和/或,在化合物III的制备方法中,所述的化合物II与所述的对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三溴化磷的摩尔比为(1:1)~(1:1.3);
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