JPH0390080A - 色彩的に改善された純粋なグアニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２，４．５−トリアズノー６−ヒドロキシビ
リ安シンースルフニー）　（ＴＡＨＩ’　−スルフェー
ト）と、ギ酸ナトリウムと、ギ酸とから、色彩的に改善
ｅｔした純粋なグアニン七製造する方法に関する０ 〔従来の技術〕 グアニンは核酸・塩基であり、多様な医薬品に対する中
間体として使用されるＯグアニンは、たとえばアシクロ
ビル（Ａｏｙａｌｏｖｉｒ　）の２−（２−ヒドロキシ
エト中ジメチル＞−ｙアニン用の館駆体であり、これは
、西ドイツ＠特許第３５４４４６１号明細書によシウイ
ルス感染の治療に適している０ グアニン七、２，４．５−）リア（）−６−ヒトロキシ
ビリミクン塩から、ａＬＩｌｔ或ｌ！素で縮合させる己
とにより合成することは公知であるＯこのように％　　
Ｗ、Ｔｒａｕｂｅ、Ｂｅｒｉａｈｔｅ　５６．１３７１
（１９００）により、ＴＡ五Ｐ−スルフェート七、８〜
１０倍量のギ酸中で、当量のヤ酸す）　ＩＪウムの添加
後に、４〜５時間煮沸している〇その際グアニンは理論
値の６５〜７５９にの収率で得られている０ ホルムアくドの使用により反応時間は短縮され、収率も
改善することができるｏ　Ｒ，ＩＣ，ＲＯｂｉｎａａｔ
　ａｌｌＪ、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｂｏａ、　７５．２６３
　（１９５５）によると、グアニンは、ホルムアミド中
でＴＡＲＰスルフニー）ｔ−３０分間煮沸することによ
り９６％の収率で得ることができる〇 一般に、グアニン七高収率で高純度で製造するのが目標
である０若干の明細書は粗製グアニンの脱色釦よび精製
に関している０特開昭６３−５４３７３号公報によると
、ＴＡＲＰスルフエートカよびホルムアミドから製造し
たグアニンを、水性苛性ソーダ液に溶かし、アルコール
て処理し、次いで酸によう沈殿させることによシｎ製し
ている口 西ドイツ＠特許第３２５５５７２４！Ｉ明細簀によると
、不純物ｔ−＠苛性ノーダ液からナトリウム塩として沈
殿させることにより１グアニンから除去しているＯ ｗ、’ｒｒａｕｂ・のギ１ｌｔ−用いる方法によれば、
不純物を含１ない澄んだ生成物を高い収率で得ることは
不可能である０ 他方でホルムアくドは２００℃を越える沸点で一酸化炭
素とアンモニアに分解する性質がある。ホルムアミドを
このように高温で蒸留する場合、著しく着色されたグア
ニン粗製生成物が得られる。ホルムアミドは少なくとも
１５０’０の反応＠度を必要とするＯこの温度にかいて
も一酸化炭素とアンモニアの発生が藩しいＯさらに、’
＊４Ｃ高価な和製費用のかかる生成物が得られる。色彩
的＆？：要求されるグアニンｔａ造するために、たとえ
ば２＠以上Ｏ沈ｍ浄化およびグアニンに対してそれぞれ
５０ｍｆｆ１％の活！！炭を用いる２回以上の活性炭処
理ＩＩ−実施しなければなら々い０ ２．４．５−）リアさノー６−ヒトロキシビリミンンは
着しく％ＴＡＪｉＰ−スルフェートはわずかに酸化に敏
感な程度であるＯ従って、ＴＡＲＰ−スルフェートは、
西ドイツ国特許第３６３８６３５号明細’（ｌｆｃよる
２　、４−Ｐ７きノー６−ヒドロキシ−５−二トロビリ
オクンの水素化において紫がかった結晶の形で得られる
０無色のＴＡｎＩ’−スルフェートｔ″製造することは
極めて費用がかかるｏ　Ｗ、Ｔｒａｕｌｌｅによシ製造
したグアニンの色はこのことによｐ決定的に改４Ｉされ
ていない。

〔発明が解決しようとするａｍｌ） 従って、本発明の課題は、縮合を１５０℃より下の温ｇ
ｔ”ｔ：実施することがてき、生成物を高い収率で良好
な色彩で高い純度で提供するよう危資用のかかりすぎな
いグアニンの製造方法であった口 〔諏ａｔ−解決するための手段〕 創記ｌＩＩｍは請求項１により解決される０この場合、
ａ製の、不純物乞含むが水不含の少なくとも９５ｇ６の
Ｔ朋アースルアエートおよび水含量１多未満七有する実
際に水不含のギ酸七使用する０ １０時間を下回る反応時間にかいて収率は低下する０３
０時間七越える反応時間は原則として可能であるが、さ
らに著しい改善にはならない０反応時間は１６〜２５時
間が好ましい〇ヤ酸は、ＴＡＲＰ−スルフェートに対し
て４〜７倍の重量で使用するのが有利である０９５〜９
８％のＴＡＥアースルアエートを使用するのが好ましい
０ この反応は、一般に常圧で、ギ酸が煮沸還流する際に調
節される温度で実施ｅれる０この温度は１０５〜１１０
℃であるのが好ましい０反応を促進するために、わずか
な過圧を適用してもよい０従って総圧は特に１〜２　’
ｂａｒである。

アルカリ金属ギ酸塩として、価格の塩出からギ酸す）　
リウムを使用するのが好ましい０ギ酸［ハＴＡＲＰ−ス
ルフェートに対してほぼ当量で使用される、つま、ｐ　
’１’ＡＲＰ−スルフェートに対してギｗＲ塩約２モル
七使用する口 縮合反応で生じる水を、水吸収性の桑剤、たとえば無Ｘ
酢＠′ｔたはオルトゼ酸エステルにより捕捉するかまた
は共沸の連行剤によシ除去する場合、反応混合物の水含
ｔｔ−低く保つことができる・しかし水は反応の終了後
にギ酸と一緒に蒸留してもよい０＊含有のギ酸は著しく
純粋であｐ５他の工程で使用するか脱水後に決してもよ
い０ ネ留の残分は結晶泥であり、これは主にグアニンホルメ
ート、クアエンスル７エート、アルカリ金属硫酸塩およ
びアルカリ金属ギ酸塩からなる０この決晶泥は水性苛性
アルカリ液に浴かされる０ このアルカリ性水溶液七引き続き活性炭で処理する０こ
の場合、グアニンに対して２−３０優の活性炭を使用す
る０この量は特に所望の白さに依存する・活性炭が２％
よ９少ない場合、色彩的改善効果は少ない０活性炭が３
０優七越える場合、グアニンの損失が著しくなる０グア
ニンの収率は１０傷の活性炭で処理することによｐ、た
とえば９８鋒から約９６嘩に減少することが予想される
。

活性炭を除去した後に、溶けたグアニンは無機ｌ１２ま
たは有機酸で酸処理することにより、有利に西ドイツ＠
特許出願公開第５７２５８７４号明細書によシ酢酸エス
テルｔたはギ酸エステルでけん化沈殿させることにより
沈殿する。酸性に反応する塩またはＩｌ＆衛作用を有す
るような４０、たとえばＮＨ４０ｊ　％ＮａＨ８Ｏ４ｔ
　タハ酢酸ナトリウムはグアニンの沈殿のために用いら
れる・それというのもグアニンは１０より下ｏｐＨ値に
かいてすでに完全に沈殿するためである０濾過し、洗浄
し、乾燥させた後に純粋な明色の生成物が得られる〇 縮合反応において化学童論的愈の水が生じるにもかかわ
らず、水不含のヤ！！七用いることで粗製生成物として
約９８％の極めて良好な収率で得られ、′！′ｌＩ製後
に最終生成物として９２％を上回る収率で得られること
は意想外でかつ予見できなかった０グアニンの色彩の質
は、反応にかいて粗−ａｌｌ　ＴＡＥＥＰ−スルフェー
ト七使用し、しかも浄化にかいて一定量の活性炭會使用
するにすぎないにもかかわらず極めて良好である。

この方法は、高純度のＴＡＰＩＰ出発物質を必要としな
い０畜らにこの方法は簡単な装置で実施できるという利
点七百する〇 グアニンの純度は滴定または高圧液体クロマトグラフィ
ー（ＲＰＬｏ　）によシ測定し〜常に９９．０噂七上回
る。

ＴＡ１！ｍ’−スルフェートとグアニントＯ色差ｔ−評
価するために、下記の実施例においてＤ工Ｎ５５４０９
　（ＡＰＨＡ法）によるハーゼン（Ｈａｚｅｎ）色指数
測定上行う０色指数測定のため、この場合、ＴＡＩＩＰ
’−スルフェートに訃いてＩＮＲ（Ｊ１００ｄ中１００
■の溶液、グアニンにおいて２ＮＮａＯＨ１００−中５
９の溶液を使用する。

色の三刺＆ｍは視覚的比ＩＲｉたはデシタル７オトメー
タを用いて測光的に測定する。

【実施例〕

次に本発明による例は数字で、比較例はアルファベット
で表わす〇 例１ 攪拌機、温度計および蒸留装置を備えた２ｊの４つロフ
ラスコ甲で、色指数５〜１０、純度９７〜９８　＊　（
ＨＰＬＯＫ：よる）上音するＴＡＨ’Ｐ　−スルフェー
ト１５０９　（０，６２７ｍｏｌ）　ｆ、ギｉ！ｉ！７
５ＣＩＩＩ（７？Ｃ含ｉ：０．７％）ＧＦＣ”、ｊｒ’
酸す）リウム８５．５　＆と共に２ｏ時間加熱還流させ
、その際温度は１０５・から１１０’ｏにゅっくシと上
昇した。！１ｉａ１にギ酸かよぎ水を水流ポンプによる
Ｘ！２甲で完全に留去した。

残分を水９６０−に懸濁させ、次いで５０多のＮａＯＨ
１８０１ｔ−用いて溶かした０この溶液に活性炭２２．
５９　（ｐｍｅｕｓｏＲ−、デグツサ社、：ｏ　−６４
５０Ｈａｎａｕ　）　ｋ添加し、次いで室温で１５分間
攪拌した０ 活性炭の濾別後に、溶液のＰＨ位に酢酸エチルエステル
２２０Ｉｌで１０より下に調節し、その際グアニンが沈
殿した０沈殿したグア＝ン１！Ｉ−濾取し〜木で洗浄し
、次いで水流ポンプによる真空中で４０〜１００℃で乾
燥させた０ 収量：／７＝ン８Ｂ。０．９（理論値０９２．９％）色
指数：　１０９（４００−５００ｎｍで測光的に測定） 純度：　９９．８％（ＨＰＬＯによる）比較例Ａ　（Ｗ
、Ｔｒａｕｂｅ、Ｂ＠ｒｉａｈｔ＊　３３．１３７１□
よる） 例１に記載した装置中で、’ｌ’ＡＥ？−スル７エー）
１２０＆Ｃ色指数５〜１０、ＨＰＬＯＫよる純度９７〜
９８％）’ｋギ酸ナトリ９ムロＢ＆と一緒にギ＠１０８
０９（水含量：１０多）甲で４．５時間煮沸３を流させ
た０ この反応混合物ｔ−濃縮乾固した０残分を水４００ｄｔ
’Ｐに水れ％５０　ｆｋ　ＮａＯＨ９５ｄ　”ｔ’　１
’ｌカし、次いで活性炭１８ｇを用いて例１とＦｊ様□
処理した０活性炭七濾別した後、グアニンを酢酸エチル
エステルで沈殿ぢぜ、濾通し、本で洗浄し、′１ｉＬ燥
させたＯ 収量ニゲアニン５　Ｂ、０．９　（理論値の７６．５多
）との生成物は着しく黄色に着色しているため、ＡＰＩ
！Ａ色指数測定は不可能であった０例２ 例１のように方法上行うが、反応時間に５０分間延長し
た０さらにグアニン’１ｓｏｓのＮＨ４０ｊ　＊　浴液
により水性アルカリ溶液から沈殿させｆｃ。

収量ニゲアニン８７．７　＆　（理論値の９２．５％）
色指数：　１０８　（ＡＰＨＡ　） 比較例Ｂ 例１のように方法を行うが、反応時間を８時間ぺ短縮し
た０ 収量ニゲアニン５７．３＃　（３！論値の６０．５鋒）
色指数：５０６（ＡＰＨＡ） 例３ 例１のバッチを２倍にした一２０時間反応させ、ギ酸お
よび水を蒸物した後に、このバッチを２つの向じ部に分
けた・次いで両方の部にかいて、例１のよ５に方法上行
うが、別の活性次倉を使用した０ 表１ 両刀の後処理の総収量；グアニン１８２．９．９（理論
値の９６．５％） 例４および５、比較例０シよびＤ 例１０方法に従うが、多様な純度のＴＡＲＰ　−スルフ
ニー ト と異なる水含量ヲ頁するギ酸とを 使用した０ 表２ 本発明による方法によシ改善された収率および着しく改
善された色指数が得られた０例、６〜８ 例１のように方法上行つ７ｔａ＃酸の量シよび水含食上
それぞれ変えたＯその他に、浄化のために、グアニンに
対して活性＆２５Ｓｔ−使用した・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２，４，５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジ
   ン−スルフエートをアルカリ金属ギ酸塩と、３〜１０倍
   の重量のギ酸と反応させることにより色彩的に改善され
   た純粋なグアニンを製造する方法において、 −少なくとも９５％の水不含の２，４，５−トリアミノ
   −６−ヒドロキシピリミジン− スルフエートを使用し、 −１％を下回る水を有するギ酸を使用し、 −反応を１〜３ｂａｒで１００〜１３０℃で１０〜３０
   時間で実施し、 −粗製生成物を水溶液中で活性炭で浄化し、次いで −生成物の沈殿後に常法で単離する ことを特徴とする色彩的に改善された純粋なグアニンの
   製造方法。 ２、４〜７倍の重量のギ酸を使用する請求項１記載の方
   法。 ３、９５〜９８％の２，４，５−トリアミノ−６−ヒド
   ロキシピリミジン−スルフエートを使用する請求項１記
   載の方法。 ４、反応時間が１６〜２５時間である請求項１記載の方
   法。 ５、圧力を１〜２ｂａｒに調節する請求項１記載の方法
   。 ６、アルカリ金属ギ酸塩としてギ酸ナトリウムを使用す
   る請求項１記載の方法。