JP2812792B2 - 色彩的に改善された純粋なグアニンの製造方法 - Google Patents
色彩的に改善された純粋なグアニンの製造方法Info
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- JP2812792B2 JP2812792B2 JP2224550A JP22455090A JP2812792B2 JP 2812792 B2 JP2812792 B2 JP 2812792B2 JP 2224550 A JP2224550 A JP 2224550A JP 22455090 A JP22455090 A JP 22455090A JP 2812792 B2 JP2812792 B2 JP 2812792B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、2,4,5−トリアミノ−６−ヒドロキシピリ
ミジン−スルフエート（TAHP−スルフエート）と、ギ酸
ナトリウムと、ギ酸とから、色彩的に改善された純粋な
グアニンを製造する方法に関する。
ミジン−スルフエート（TAHP−スルフエート）と、ギ酸
ナトリウムと、ギ酸とから、色彩的に改善された純粋な
グアニンを製造する方法に関する。
グアニンは核酸・塩基であり、多様な医薬品に対する
中間体として使用される。グアニンは、たとえばアシク
ロビル（Acyclovir）の２−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−グアニン用の前駆体であり、これは、西ドイ
ツ国特許第3544461号明細書によりウイルス感染の治療
に適している。
中間体として使用される。グアニンは、たとえばアシク
ロビル（Acyclovir）の２−（２−ヒドロキシエトキシ
メチル）−グアニン用の前駆体であり、これは、西ドイ
ツ国特許第3544461号明細書によりウイルス感染の治療
に適している。
グアニンを、2,4,5−トリアミノ−６−ヒドロキシピ
リミジン塩から、C1構成要素で縮合させることにより合
成することは公知である。このように、W.Traube,Beric
hte33、1371（1900）により、TAHP−スルフエートを、
８〜10倍量のギ酸中で、当量のギ酸ナトリウムの添加後
に、４〜５時間煮沸している。その際グアニンは理論値
の65〜75％の収率で得られている。
リミジン塩から、C1構成要素で縮合させることにより合
成することは公知である。このように、W.Traube,Beric
hte33、1371（1900）により、TAHP−スルフエートを、
８〜10倍量のギ酸中で、当量のギ酸ナトリウムの添加後
に、４〜５時間煮沸している。その際グアニンは理論値
の65〜75％の収率で得られている。
ホルムアミドの使用により反応時間は短縮され、収率
も改善することができる。R.K.Robins et al.,J.Am.Che
m.Soc.75、263（1953）によると、グアニンは、ホルム
アミド中でTAHPスルフエートを30分間煮沸することによ
り96％の収率で得ることができる。
も改善することができる。R.K.Robins et al.,J.Am.Che
m.Soc.75、263（1953）によると、グアニンは、ホルム
アミド中でTAHPスルフエートを30分間煮沸することによ
り96％の収率で得ることができる。
一般に、グアニンを高収率で高純度で製造するのが目
標である。若干の明細書は粗製グアニンの脱色および精
製に関している。特開昭63−54373号公報によると、TAH
Pスルフエートおよびホルムアミドから製造したグアニ
ンを、水性苛性ソーダ液に溶かし、アルコールで処理
し、次いで酸により沈殿させることにより精製してい
る。
標である。若干の明細書は粗製グアニンの脱色および精
製に関している。特開昭63−54373号公報によると、TAH
Pスルフエートおよびホルムアミドから製造したグアニ
ンを、水性苛性ソーダ液に溶かし、アルコールで処理
し、次いで酸により沈殿させることにより精製してい
る。
西ドイツ国特許第3235372号明細書によると、不純物
を濃苛性ソーダ液からナトリウム塩として沈殿させるこ
とにより、グアニンから除去している。
を濃苛性ソーダ液からナトリウム塩として沈殿させるこ
とにより、グアニンから除去している。
W.Traubeのギ酸を用いる方法によれば、不純物を含ま
ない澄んだ生成物を高い収率で得ることは不可能であ
る。
ない澄んだ生成物を高い収率で得ることは不可能であ
る。
他方でホルムアミドは200℃を越える沸点で一酸化炭
素とアンモニアに分解する性質がある。ホルムアミドを
このように高温で蒸留する場合、著しく着色されたグア
ニン粗製生成物が得られる。ホルムアミドは少なくとも
150℃の反応温度を必要とする。この温度においても一
酸化炭素とアンモニアの発生が著しい。さらに、常に高
価な精製費用のかかる生成物が得られる。色彩的に要求
されるグアニンを製造するために、たとえば２回以上の
沈殿浄化およびグアニンに対してそれぞれ50重量％の活
性炭を用いる２回以上の活性炭処理を実施しなければな
らない。
素とアンモニアに分解する性質がある。ホルムアミドを
このように高温で蒸留する場合、著しく着色されたグア
ニン粗製生成物が得られる。ホルムアミドは少なくとも
150℃の反応温度を必要とする。この温度においても一
酸化炭素とアンモニアの発生が著しい。さらに、常に高
価な精製費用のかかる生成物が得られる。色彩的に要求
されるグアニンを製造するために、たとえば２回以上の
沈殿浄化およびグアニンに対してそれぞれ50重量％の活
性炭を用いる２回以上の活性炭処理を実施しなければな
らない。
2,4,5−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジンは著
しく、TAHP−スルフエートはわずかに酸化に敏感な程度
である。従つて、TAHP−スルフエートは、西ドイツ国特
許第3638635号明細書にある2,4−ジアミノ−６−ヒドロ
キシ−５−ニトロピリミジンの水素化において紫がかつ
た結晶の形で得られる。無色のTAHP−スルフエートを製
造することは極めて費用がかかる。W.Traubeにより製造
したグアニンの色はこのことにより決定的に改善されて
いない。
しく、TAHP−スルフエートはわずかに酸化に敏感な程度
である。従つて、TAHP−スルフエートは、西ドイツ国特
許第3638635号明細書にある2,4−ジアミノ−６−ヒドロ
キシ−５−ニトロピリミジンの水素化において紫がかつ
た結晶の形で得られる。無色のTAHP−スルフエートを製
造することは極めて費用がかかる。W.Traubeにより製造
したグアニンの色はこのことにより決定的に改善されて
いない。
従つて、本発明の課題は、縮合を150℃より下の温度
で実施することができ、生成物を高い収率で良好な色彩
で高い純度で提供するような費用のかかりすぎないグア
ニンの製造方法であつた。
で実施することができ、生成物を高い収率で良好な色彩
で高い純度で提供するような費用のかかりすぎないグア
ニンの製造方法であつた。
前記課題は請求項１により解決される。この場合、精
製の、不純物を含むが水不含の少なくとも95％のTAHP−
スルフエートおよび水含量１％未満を有する実際に水不
含のギ酸を使用する。
製の、不純物を含むが水不含の少なくとも95％のTAHP−
スルフエートおよび水含量１％未満を有する実際に水不
含のギ酸を使用する。
10時間を下回る反応時間において収率は低下する。30
時間を越える反応時間は原則として可能であるが、さら
に著しい改善にはならない。反応時間は16〜25時間が好
ましい。
時間を越える反応時間は原則として可能であるが、さら
に著しい改善にはならない。反応時間は16〜25時間が好
ましい。
ギ酸は、TAHP−スルフエートに対して４〜７倍の重量
で使用するのが有利である。95〜98％のTAHP−スルフエ
ートを使用するのが好ましい。
で使用するのが有利である。95〜98％のTAHP−スルフエ
ートを使用するのが好ましい。
この反応は、一般に常圧で、ギ酸が煮沸還流する際に
調節される温度で実施される。この温度は105〜110℃で
あるのが好ましい。反応を促進するために、わずかな過
圧を適用してもよい。従つて総圧は特に１〜2barであ
る。
調節される温度で実施される。この温度は105〜110℃で
あるのが好ましい。反応を促進するために、わずかな過
圧を適用してもよい。従つて総圧は特に１〜2barであ
る。
アルカリ金属ギ酸塩として、価格の理由からギ酸ナト
リウムを使用するのが好ましい。ギ酸塩はTAHP−スルフ
エートに対してほぼ当量で使用される、つまりTAHP−ス
ルフエートに対してギ酸塩約２モルを使用する。
リウムを使用するのが好ましい。ギ酸塩はTAHP−スルフ
エートに対してほぼ当量で使用される、つまりTAHP−ス
ルフエートに対してギ酸塩約２モルを使用する。
縮合反応で生じる水を、水吸収性の薬剤、たとえば無
水酢酸またはオルトギ酸エステルにより捕捉するかまた
は共沸の連行剤により除去する場合、反応混合物の水含
量を低く保つことができる。しかし水は反応の終了後に
ギ酸と一緒に蒸留してもよい。水含有のギ酸は著しく純
粋であり、他の工程で使用するか脱水後に戻してもよ
い。
水酢酸またはオルトギ酸エステルにより捕捉するかまた
は共沸の連行剤により除去する場合、反応混合物の水含
量を低く保つことができる。しかし水は反応の終了後に
ギ酸と一緒に蒸留してもよい。水含有のギ酸は著しく純
粋であり、他の工程で使用するか脱水後に戻してもよ
い。
蒸留の残分は結晶泥であり、これは主にグアニンスル
メート、グアニンスルフエート、アルカリ金属硫酸塩お
よびアルカリ金属ギ酸塩からなる。この決晶泥は水性苛
性アルカリ液に溶かされる。
メート、グアニンスルフエート、アルカリ金属硫酸塩お
よびアルカリ金属ギ酸塩からなる。この決晶泥は水性苛
性アルカリ液に溶かされる。
このアルカリ性水溶液を引き続き活性炭で処理する。
この場合、グアニンに対して２〜30％の活性炭を使用す
る。この量は特に所望の白さに依存する。活性炭が２％
より少ない場合、色彩的改善効果は少ない。活性炭が30
％を越える場合、グアニンの損失が著しくなる。グアニ
ンの収率は10％の活性炭で処理することにより、たとえ
ば98％から約96％に減少することが予想される。
この場合、グアニンに対して２〜30％の活性炭を使用す
る。この量は特に所望の白さに依存する。活性炭が２％
より少ない場合、色彩的改善効果は少ない。活性炭が30
％を越える場合、グアニンの損失が著しくなる。グアニ
ンの収率は10％の活性炭で処理することにより、たとえ
ば98％から約96％に減少することが予想される。
活性炭を除去した後に、溶けたグアニンは無機酸また
は有機酸で酸処理することにより、有利に西ドイツ国特
許出願公開第3723874号明細書により酢酸エステルまた
はギ酸エステルでけん化沈殿させることにより沈殿す
る。酸性に反応する塩または緩衝作用を有するようなも
の、たとえばNH4Cl、NaHSO4または酢酸ナトリウムはグ
アニンの沈殿のために用いられる。それというのもグア
ニンは10より下のpH値においてすでに完全に沈殿するた
めである。瀘過し、洗浄し、乾燥させた後に純粋な明色
の生成物が得られる。
は有機酸で酸処理することにより、有利に西ドイツ国特
許出願公開第3723874号明細書により酢酸エステルまた
はギ酸エステルでけん化沈殿させることにより沈殿す
る。酸性に反応する塩または緩衝作用を有するようなも
の、たとえばNH4Cl、NaHSO4または酢酸ナトリウムはグ
アニンの沈殿のために用いられる。それというのもグア
ニンは10より下のpH値においてすでに完全に沈殿するた
めである。瀘過し、洗浄し、乾燥させた後に純粋な明色
の生成物が得られる。
縮合反応において化学量論的量の水が生じるにもかか
わらず、水不含のギ酸を用いることで粗製生成物として
約98％の極めて良好な収率で得られ、精製後に最終生成
物として92％を上回る収率で得られることは意想外でか
つ予見できなかつた。グアニンの色彩の質は、反応にお
いて精製TAHP−スルフエートを使用し、しかも浄化にお
いて一定量の活性炭を使用するにすぎないにもかかわら
ず極めて良好である。
わらず、水不含のギ酸を用いることで粗製生成物として
約98％の極めて良好な収率で得られ、精製後に最終生成
物として92％を上回る収率で得られることは意想外でか
つ予見できなかつた。グアニンの色彩の質は、反応にお
いて精製TAHP−スルフエートを使用し、しかも浄化にお
いて一定量の活性炭を使用するにすぎないにもかかわら
ず極めて良好である。
この方法は、高純度のTAHP出発物質を必要としない。
さらにこの方法は簡単な装置で実施できるという利点を
有する。
さらにこの方法は簡単な装置で実施できるという利点を
有する。
グアニンの純度は滴定または高圧液体クロマトグラフ
イー（HPLC）により測定し、常に99.0％を上回る。
イー（HPLC）により測定し、常に99.0％を上回る。
TAHP−スルフエートとグアニンとの色差を評価するた
めに、下記の実施例においてDIN53409（APHA法）による
ハーゼン（Hazen）色指数測定を行う。色指数測定のた
め、この場合、TAHP−スルフエートにおいて1N HCl100m
l中100mgの溶液、グアニンにおいて2N NaOH100ml中5gの
溶液を使用する。色の三刺激値は視覚的比較またはデジ
タルフオトメータを用いて測光的に測定する。
めに、下記の実施例においてDIN53409（APHA法）による
ハーゼン（Hazen）色指数測定を行う。色指数測定のた
め、この場合、TAHP−スルフエートにおいて1N HCl100m
l中100mgの溶液、グアニンにおいて2N NaOH100ml中5gの
溶液を使用する。色の三刺激値は視覚的比較またはデジ
タルフオトメータを用いて測光的に測定する。
次に本発明による例は数字で、比較例はアルフアベツ
トで表わす。
トで表わす。
例１ 撹拌機、温度計および蒸留装置を備えた２の４つ口
フラスコ中で、色指数５〜10、純度97〜98％（HPLCによ
る）を有するTAHP−スルフエート150g（0.627mol）を、
ギ酸750g（水含量:0.7％）中で、ギ酸ナトリウム85.5g
と共に20時間加熱還流させ、その際温度は105から110℃
にゆつくりと上昇した。引き続きギ酸および水を水流ポ
ンプによる真空中で完全に留去した。
フラスコ中で、色指数５〜10、純度97〜98％（HPLCによ
る）を有するTAHP−スルフエート150g（0.627mol）を、
ギ酸750g（水含量:0.7％）中で、ギ酸ナトリウム85.5g
と共に20時間加熱還流させ、その際温度は105から110℃
にゆつくりと上昇した。引き続きギ酸および水を水流ポ
ンプによる真空中で完全に留去した。
残分を水960mlに懸濁させ、次いで50％のNaOH180gを
用いて溶かした。この溶液に活性炭22.5g（DEGUSOR
B 、デグツサ社、Ｄ−6450Hanau）を添加し、次いで室
温で15分間撹拌した。
用いて溶かした。この溶液に活性炭22.5g（DEGUSOR
B 、デグツサ社、Ｄ−6450Hanau）を添加し、次いで室
温で15分間撹拌した。
活性炭の瀘別後に、溶液のpH値を酢酸エチルエステル
220gで10より下に調節し、その際グアニンが沈殿した。
沈殿したグアニンを瀘取し、水で洗浄し、次いで水流ポ
ンプによる真空中で40〜100℃で乾燥させた。
220gで10より下に調節し、その際グアニンが沈殿した。
沈殿したグアニンを瀘取し、水で洗浄し、次いで水流ポ
ンプによる真空中で40〜100℃で乾燥させた。
収量：グアニン88.0g（理論値の92.9％） 色指数:109（400−500nmで測光的に測定） 純度:99.8％（HPLCによる） 比較例Ａ（W.Traube,Berichte33、1371による） 例１に記載した装置中で、TAHP−スルフエート120g
（色指数５〜10、HPLCによる純度97〜98％）をギ酸ナト
リウム68gと一緒にギ酸1080g（水含量:10％）中で4.5時
間煮沸還流させた。
（色指数５〜10、HPLCによる純度97〜98％）をギ酸ナト
リウム68gと一緒にギ酸1080g（水含量:10％）中で4.5時
間煮沸還流させた。
この反応混合物を濃縮乾固した。残分を水400ml中に
水れ、50％NaOH95mlで溶かし、次いで活性炭18gを用い
て例１と同様に処理した。活性炭を瀘別した後、グアニ
ンを酢酸エチルエステルで沈殿させ、瀘過し、水で洗浄
し、乾燥させた。
水れ、50％NaOH95mlで溶かし、次いで活性炭18gを用い
て例１と同様に処理した。活性炭を瀘別した後、グアニ
ンを酢酸エチルエステルで沈殿させ、瀘過し、水で洗浄
し、乾燥させた。
収量：グアニン58.0g（理論値の76.5％） この生成物は著しく黄色に着色しているため、APHA色
指数測定は不可能であつた。
指数測定は不可能であつた。
例２ 例１のように方法を行うが、反応時間を30分間延長し
た。さらにグアニンを50％のNH4Cl水溶液により水性ア
ルカリ溶液から沈殿させた。
た。さらにグアニンを50％のNH4Cl水溶液により水性ア
ルカリ溶液から沈殿させた。
収量：グアニン87.7g（理論値の92.5％） 色指数:108（APHA） 比較例Ｂ 例１のように方法を行うが、反応時間を８時間に短縮
した。
した。
収量：グアニン57.3g（理論値の60.5％） 色指数:506（APHA） 例３ 例１のバツチを２倍にした。20時間反応させ、ギ酸お
よび水を蒸留した後に、このバツチを２つの同じ部に分
けた。次いで両方の部において、例１のように方法を行
うか、別の活性炭量を使用した。
よび水を蒸留した後に、このバツチを２つの同じ部に分
けた。次いで両方の部において、例１のように方法を行
うか、別の活性炭量を使用した。
両方の後処理の総収量：グアニン182.9g（理論値の9
6.5％） 例４および５、比較例ＣおよびＤ 例１の方法に従うが、多様な純度のTAHP−スルフエー
トと異なる水含量を有するギ酸とを使用した。
6.5％） 例４および５、比較例ＣおよびＤ 例１の方法に従うが、多様な純度のTAHP−スルフエー
トと異なる水含量を有するギ酸とを使用した。
本発明による方法により改善された収率および著しく
改善された色指数が得られた。
改善された色指数が得られた。
例６〜８ 例１のように方法を行つた。ギ酸の量および水含量を
それぞれ変えた。その他に、浄化のために、グアニンに
対して活性炭25％を使用した。
それぞれ変えた。その他に、浄化のために、グアニンに
対して活性炭25％を使用した。
Claims (6)
- 【請求項１】2,4,5−トリアミノ−６−ヒドロキシピリ
ミジン−スルフェートをアルカリ金属ギ酸塩と、2,4,5
−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン−スルフェー
トに対して３〜10倍の重量のギ酸の存在で反応させるこ
とにより色彩的に改善された純粋なグアニンを製造する
方法において、 − 少なくとも95％の水不含の2,4,5−トリアミノ−６
−ヒドロキシピリミジン−スルフェートを使用し、 − １％を下回る水を有するギ酸を使用し、 − 反応を１〜3barで100〜130℃で10〜30時間で実施
し、 − その後、過剰量のギ酸を蒸留し、 − 粗製生成物を水溶液中で活性炭で浄化し、 次いで − 生成物の沈殿後に常法で単離する ことを特徴とする色彩的に改善された純粋なグアニンの
製造方法。 - 【請求項２】４〜７倍の重量のギ酸を使用する請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】95〜98％の2,4,5−トリアミノ−６−ヒド
ロキシピリミジン−スルフェートを使用する請求項１記
載の方法。 - 【請求項４】反応時間が16〜25時間である請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】圧力を１〜2barに調節する請求項１記載の
方法。 - 【請求項６】アルカリ金属ギ酸塩としてギ酸ナトリウム
を使用する請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3928365.8 | 1989-08-28 | ||
| DE3928365A DE3928365A1 (de) | 1989-08-28 | 1989-08-28 | Verfahren zur herstellung von reinem guanin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390080A JPH0390080A (ja) | 1991-04-16 |
| JP2812792B2 true JP2812792B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=6388014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2224550A Expired - Lifetime JP2812792B2 (ja) | 1989-08-28 | 1990-08-28 | 色彩的に改善された純粋なグアニンの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0415028B1 (ja) |
| JP (1) | JP2812792B2 (ja) |
| DE (2) | DE3928365A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4136114C2 (de) * | 1991-11-02 | 1995-05-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Guanin und seiner Alkalimetallsalze |
| DE4422587C2 (de) | 1994-06-28 | 2000-11-30 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Verfahren zur Herstellung von Purinen |
| DE19839013B4 (de) * | 1998-08-27 | 2004-08-26 | Degussa Ag | Verfahren zur Hestellung von Guanin |
| DE19857949A1 (de) | 1998-12-16 | 2000-06-21 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Guanin unter Druck |
| JP2004321748A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Kowa Co Ltd | 洗浄ブラシ |
| US9321664B2 (en) | 2011-12-20 | 2016-04-26 | Ecolab Usa Inc. | Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof |
| CN111440170B (zh) * | 2020-04-22 | 2021-09-14 | 通辽德胜生物科技有限公司 | 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE841751C (de) * | 1944-04-21 | 1952-06-19 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Guanin |
| JPS5855485A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-04-01 | Kohjin Co Ltd | グアニンの精製法 |
| DE3723874A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Huels Troisdorf | Verfahren zur isolierung organischer, in waessrig-alkalischen medien loeslicher substanzen |
| DE3727508A1 (de) * | 1987-08-18 | 1989-03-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung von natriumpurinen |
| DE3729471A1 (de) * | 1987-09-03 | 1989-03-16 | Huels Troisdorf | Verfahren zur herstellung von guanin |
-
1989
- 1989-08-28 DE DE3928365A patent/DE3928365A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-03 EP EP90112624A patent/EP0415028B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-03 DE DE59005334T patent/DE59005334D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-28 JP JP2224550A patent/JP2812792B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59005334D1 (de) | 1994-05-19 |
| EP0415028A1 (de) | 1991-03-06 |
| EP0415028B1 (de) | 1994-04-13 |
| DE3928365A1 (de) | 1991-03-07 |
| JPH0390080A (ja) | 1991-04-16 |
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