JPH0377826A - 多発性硬化症の治療のための製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多発性硬化症の治療における、ある種の複素環
式、チオエーテル、ケト−エステル及びアルキルリん脂
質の使用に関する。

多発性硬化症、すなわち脳及びを髄における脱髄の散乱
性斑によって特徴的な、運動能力をそこなう神経疾患は
、多年にわたって組織的な研究の対象となっているが、
残念ながら未だに見るべき成果は上っていない、ＡＣＴ
Ｈ（副腎皮質刺激ホルモン）又はプレドニゾンは、特に
初期状態において投与するどきに、急性の発作の回復を
促進するように思われるが、今日ですら、自然の緩解が
治療の評価を困鰺とするために、特別な治療は存在しな
い。

米国特許第４．７７８．７８８号は多発性硬化症の治療
において有用な、ある種のリンレシチン類似体な開示し
ている。

ここに驚くべきことに、ある種の複素環式、チオエーテ
ル、ケト−エステル及びアルキルリん脂質が多発性硬化
症の治療において有用であることが見出された。かくし
て、本発明は有効量の弐Ｉの化合物の投与による多発性
硬化症の治療方法を提供する： 式中でｎは２〜６の整数であり； 各Ｒ３は、独立して、メチル又はエチルであり：且つ Ｑは式■の基又は弐■の基である。

アルコキシである、 又は基 −ＣＨ１−Ｙ−ＣＨ２Ｃｌ２−Ｎ〜 ／＼ ＯＲ。

ここでＲ９及びＹは前記のとおりである、又は基 ４−ＣＨｘＣＨ１Ｎ−ＣＨｘ Ｒ，Ｒア 式ｎの基中において、 Ｒは水素又はＲ８と共に基−ＹＣＨ，ＣＨ，ＣＩ、−を
形成し、ここでＹは−〇−又は−Ｓ−であり；Ｒ，及び
Ｒ８は、Ｒが水素であるときは、共同して基 −（ＣＨｘ−）謙−Ｎ−ＣＨ，− に こでｍは２〜４であり且つＲ，はｎ−Ｃ（１４−２０）
アルキル又はｎ−Ｃ（１４２０）ここでＲ４及びＹは前
記のとおりである、を形成し、又はＲとＲ８が基−ＹＣ
Ｉ’［、ＣＨＩＣＨ−を形成するときは、Ｒ’ｌは基〜
ＣＨ，ＯＲ，を表わし、ここでＲ′はｎ−Ｃ（１４２０
）アルキルである。

弐■の基中において、 Ｒ，は水素であり且つＲ７はｎ−Ｃ（１２−１８）アル
キルであり、又は Ｒ，は−ＣＨ！ＳＲｓであり且つＲ７は一〇Ｈ，ＯＲ３
であり、又は Ｒ，は−ＣＨ２０Ｒ，であり且つＲアは一０ＣＯＣＨ、
Ｃ０ＣＩ（３であり； ここでＲ３及びＲ８は前記のとおりである、ｎは、ｎ′
が２．３又は４、−層好ましくは２である場合のｎ′で
あることが好ましい。Ｒ４は、Ｒ４′がｎ−Ｃ（１４−
１８）アルキル又はｎ−Ｃ（１４〜１８）アルコキシで
ある場合のＲ４’であることが好ましく、ｎ−Ｃ（１４
〜１８）アルコキシ、特にｎ　−Ｃ，６Ｉ４３ｙＯ−で
あることが−層好ましい６Ｒ，は、Ｒ１′がｎ−Ｃ（１
４−１８）アルキル、特にｎ　−Ｃ、、又はＣ１，アル
キルである場合のＲ，／であることが好ｔＬ、い。

Ｑが式■の基である場合の式Ｉの化合物の中で、本発明
の実施において有用であることが認められている化合物
の一部類は式■ Ｒ３及びＲ４は前記のとおりである； の複素環式りん脂質及びその相当する水和物である。

式■の化合物中に含まれるものとして、下位部類ＩＶａ
の化合物がある： 式中でＸ′はｉｃＨｍｙｆ−４であり、ｎ、Ｒ。

及びＲ６は前記のとおりである、 の化合物及び相当するその水和物がある。

好適な下位部類ＩＶａの化合物は式■ａ’式中でＸはｆ
ｃＨｚ）ｉｉ　、ここでｍは２〜４である。−ＣＨ，Ｃ
Ｈ，０−又は−ＣＨＲＣｌ、＋Ｓ−であり；且つｎ。

式中でｎ’、Ｒ４’及びＸ′は前記のとおりである、 の化合物及び相当するその水和物である。

もつとも好適な下位部類ＩＶａの化合物は式を有する２
−［［ヒドロキシ［（１−オクタデシルオキシカルボニ
ル−３−ピペリジニル）−メトキシ】−ホスフィニル］
オキシｌ　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウムヒ
ドロキシド内部准−４−オキシド；式 を有する（±）−２−［ヒドロキシ［（１−オクタデシ
ルオキシカルボニル−３−ピロリジニル）−メトキシ］
−ホスフィニル〕オキシ］　−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−１−リメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩−
４−オキシド、二水和物：及び式 を有する（±）−２−［［ヘキサヒドロ−１−オクタデ
シルオキシカルボニル−ＩＨ−アゼピン−３−イル）−
メトキシ】ヒドロキシホスフィニル］ｔキシ］　−Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩
−４−オキシド、１．５水和物である。

Ｘ′が（ＣＨｎ）ｓであり、Ｒ３、Ｒ４及びｎが前記の
とおりである場合の下位部類Ｎａの化合物及び抗腫瘍剤
としてのそれらの使用は米国特許環４゜７４９．６９６
号中に開示してあり、且つ下位部類■ａのすべての化合
物は該特許記載の方法に従って製造することができる。

同じく式■の化合物中に含まれるものは下位部式中でｎ
、Ｒ３、Ｒ４及びＹは前記のとおりである； の化合物及び相当するその水和物である。

好適な下位部類ＩＶｂの化合物は式ＩＶｂ’０ 式中でＹ、Ｒ，’及びｎ′は前記のとおりである； の化合物及び相当するその水和物である。

もつとも好適な下位部類ＩＶｂの化合物は式を有する（
±”）　−５ｌ−［［ヒドロキシ［（４−才クタデシル
オキシカルボニル−２−モルホリニル）メトキシ］ホス
フィニル］オキシ］　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナ
ミニウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、三水和物
及び式 を有する（±）　−２−［ヒドロキシ［（テトラヒト０
−４−才クタデシルオキシカルボニル−２Ｈ−１，４−
チアジン−２−イル）メトキシ］ホスフィニル１オギシ
ｌ　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルエタナミニウムヒドロキ
シド内部塩−４−オキシド、−水和物である。

下位部類ＩＶｂのすべての化合物は米国特許筒４゜７４
９．６９６号に記載の方法に従って製造することができ
る。

本発明の実施において有用であることが認められている
、Ｑが式■の基である場合の弐Ｉの化合物のその他の部
類は、式Ｖの複素環式りん脂質である： 式中でＹ、Ｒ，、Ｒ９及びｎは前記のとおりである。

好適な式Ｖの化合物は弐Ｖ′の化合物である：式■のり
ん脂質である： 式中でｎ’、Ｙ及びＲ１′は前記のとおりである。

もつとも好適な式Ｖの化合物は式 式中でｎ、Ｒ，及びＲ，は前記のどおりである。

好適な式■の化合物は式■′の化合物である：を有する
２−［［２−オクタデシルオキシカルボニルテトラヒド
ロ−２−７ラニルメトキシ）−ヒドロキシホスフィニル
オキシ］　−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタナミニウムヒ
ドロキシド内部塩−４−オキシドである。

式Ｖの化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用は米国
特許筒４．６７３．６７２号中に開示してあり、且つ式
Ｖのすべての化合物は、その中に記載の方法に従って製
造することができる。

本発明の実施における有用性が認められている、Ｑが弐
■の基、である場合の式■の化合物の部類は式中でｎ′
及びＲ，′は前記のとおりである。

もつとも好適な式■の化合物は式 を有する３−ヘキザデシルメルカブトー２−メトキシメ
チルグロビル−２′−トリメチルアンモニオエチルりん
酸である。

式■の化合物及び抗腫瘍剤としてのその使用はＥ、ポシ
ーズら、リピツド、第２２巻、９４７〜９５１頁（１９
８７）中に開示してあり、式■のずべでの化合物はＥ、
ボシーズらの文献中に記載の方法に従って調製すること
ができる。

本発明の方法における有用性が認められている、Ｑが弐
■の基である場合の式Ｉの化合物の別の部類は式■のケ
ト一エステルリん脂質である：式中でＲいＲｓ及びｎは
前記のとおりである。

好適な式■の化合物は式■′の化合物である：式中でＲ
，／及びｎは前記のとおりである。

もつとも好適な式■の化合物は式 を有する３、５．９−トリオギザ−４−ホスファへブタ
コサン−ｌ−アミニウム、７−（１，３−ジオキソ−ブ
トキシ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル、ヒドロキシド内部
塩、４−オキシドである。

式■の化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用はＩ７
クドーら、リビツド、第２２巻、８６２〜８６７頁（１
９８７）中に開示してあり且つ式■の化合物のすべては
クドーらの文献中に記載の方法に従って製造することが
できる。

本発明の実施における有用性が認められる、Ｑが弐■の
基である場合の式Ｉの化合物のざらに別の部類は式■の
アルギルリん脂質である：式中でＲ２及びｎは前記のと
おりである。

好適な式■の化合物は式■′の化合物である：式中でＲ
２′は、（ＣＩ２−１６）アルキルであり、ｎは前記の
とおりである。

もつとも好適な式■の化Ｉａ物は式： を有する化合物ヘキサデシル−２−トリメチルアンモニ
オエチルりん酸である。

式■の化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用はヨー
ロッパ特許第２２５．６０１３１３中に開示してあり、
且つ式■のすべでの化合物はその中に記載の方法に従っ
て製造することができる。

弐■、■、■及び■の化合物は不斉炭素原子を含有して
いる。それ故、それらの化合物はラセミ又はエナンチオ
マーの形態で存在することができ、それらのすべての形
態が本発明の突施内に包含される。エナンチオマー形態
は、常法により、たとえばｔ終又は中間生成物の光学分
割によって、又は光学的に活性な出発物質を用いること
によって、取得することができる。

前記のように、式■相当する水和物、１ｒ、’Ｖｌ。

■及び■の化合物のすべては、下記の試験方法によって
示すように、多発性硬化症の治療６二おいて有用である
二ラットにおける実験的に誘発したアレルギー性脳を髄
炎［レビンら、ＡＭ、Ｊ、ＰＡＴＨ，４７（１９６５）
６１；マツク７アーリンら、Ｊ。

［ｍｍｕｎｏ！、　　１１３　（１９７４）　７１２　
；ボレル、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、　＆　Ｃ１１ｎ、　
Ｉｍｍｕｎｏｌ、±３（１９８１）３］。

おすのウィスターラットのあと足にウシのを髄索ど完全
７０インドのアジュバントの混合物を注射する。通常は
１６日以内に病気の徴候（尾と両あど足の麻痺）が表わ
れる。発病した動物数と発病時間を記録する。

感作の日に開始して３週間継続する、式Ｉの化金物の、
１週間に５日の約５〜約５０　ｍｇ／　ｋｇ／日の用量
の経口投与は、上記の試験モデルにおける発病を抑制す
る。

定着した試験アレルギー性脳を髄炎（ＥＥＡＥ）試験化
合物の投与を感作の８〜９日後（すなわち病気の症状が
発現する直前）に毎日又は１日置きに２週間にわたって
５〜５０　ｍｇ／　ｋｇ／日の用量で投与する以外は上
記と同様にして試験を行なう。

試験期間中に、毎日病気の症状を調べて前記の試験方法
にお０るように評価する。

上記の投与率にお１プる式Ｉの化合物の投与において、
偽薬を与えた対照グループにおける状況と比較してＥＡ
Ｒの病気の症状の出現の実質的な低下が認められる。

多発性硬化症の治療において使用すべき弐Ｉの化合物、
特に式■又は相当する水和物、■、■、■又は■の化合
物の正確な投与量は、宿主、治療すべき症状の性質と重
さ、投与の方式及び使用する特定の化合物を包含する多
くの要因に依存する。

しかしながら、一般に、多発性硬化症の症状の申し分の
ない抑制は、体重１ｋｇ当り０．５〜３０ｒｎｇ。

好ましくは１〜２０＋ａｇの１日当りの用量の経口投与
において、又は大部分の比較的大きな動物に対しては、
３５〜６００ｏ１ｇ（７）１日当りの全投与量において
、達成するこ２ができる。大部分の大きな動物に対して
好適な１日当りの全量Ｉは１５０〜３００ｍｇである。

通常は、最初は少量を投与し、次いで治療下の宿主に対
する最適の用Ｉが定まるまで徐々に増量する。投与量の
上限は副作用の発現によってきまり、ヒトを含む、治療
する動物に対する試験によって決定することができる。

前記のように、大部分の比較的大きな動物、たどえばヒ
トに対する好適な１日当りの全投与量は１５０〜３００
ｍｇである。しかしながら、多発性硬化症の症状の明確
な改善が式■の化合物の１５０−３００＋ｍｇのＩβ当
りの投与において認められる場合には、投与量を１日置
きに１５０〜３００ｅｒｇの式Ｉの化合物へと低下させ
ることができる。

式Ｉの化合物は一つ以上の製薬的に許容できる基剤及び
、場合によっては、一つ以上の通常の製薬アジュバント
と組合わせて、錠剤、９敵性粉剤、顆粒剤、カプセル剤
、エリキシル剤、懸濁剤などの形態で経口的に投与する
ことができる。組成物は常法によって製造することがで
きる。化合物な少量の適当な溶剤、たとえばエタノール
中に溶解し、且つ飲用のＩ；めの牛乳で具合よく希釈す
ることもできる。

式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療において有効な量
の作用物質を含有するかかる製薬組成物、単位投与形態
にあるかかる組成物及び固体の製薬的に許容できる基剤
を包含するかかる組成物として処方することができる。

下記の成分を含有する錠剤及びカプセル剤は通常の方法
によって製造することができ且つ１日に１回投与すると
きに多発性硬化症の治療において有用である。

成分 式Ｖの化合物本 トラガカント ラクトース（噴霧乾燥） とうもろこし殿粉 タルク ステアリン酸□マグネシウム 全量 重さ（ｍｇ） 札至　カグセ！１ ５０１５０ ０ １９７゜５　　２５０ ５ ５ ２．５ ４００．０　　４００．０ さらに本発明は以下のものを提供する：１７多発性硬化
症の治療のための式Ｉの化合物の使用。

２、多発性硬化症の治療のための薬剤の製造のための式
Ｉの化合物の使用。

３、多発性硬化症の治療のための式Ｉの化合物。

４、製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と組合わせた式
Ｉの化合物を包含する多発性硬化症の治療のための製薬
組成物。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と組合わせた、
多発性硬化症の治療のための、式Ｉ式中でｎは２〜６の
整数であり； 各Ｒ１は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式■の基又は弐■の基であり、 成し、ここでＹは−〇−又は−Ｓ−でありＨＲ５及びＲ
７は、Ｒが水素であるときは、共同して基 −（ＣＨｚ−）ｍ−Ｎ−ＣＨ２ ここでｍは２〜４であり且つＲ６はｎ−Ｃ（１４−２０
）アルキル又はｎ−Ｃ（１４２０）アルコキシである、 又は基 −ＣＨ，〜Ｙ−ＣＩＩＣＵ、−Ｎ− ここでＲ４及びＹは前記のとおりである、又は基 −Ｙ−ＣＨ，ＣＨ，Ｎ−ＣＨ，− Ｒ２Ｈ，ｒ ここで、式■の基中において、 Ｒは水素又はＲ８と共に基−ＹＣＪＣＨ４ＧＨｚ−を形
ここでＲ，及びＹは前記のどおりである、。

を形成し、又はＲどＲ，が基−ＹＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨ−を
形成するときは、Ｒ３は基−ＣＨｊｌＯＲｉ　を表わし
、ここでＲ″はｎ−Ｃ（１４２０）アルキルである： 且つ弐■の基中において、 Ｒ，は水素であり且つＲ７はｎ−Ｃ（１２１８）アルキ
ルであり、又は Ｒ，は−ＣＨ，ＳＲ，？あ’ｌ　且ツＲ、ｉ；ｉ　−（
Ｊ、ＯＲ，テあり、又は ＲｓバーＣＨＩＯＲｓテアり　且ツ’ｔ＜　ｙ［；ｔ　
−０ＣＯＣＨ，ＣＯＣＨ３であり； ここでＲ３及びＲ，は前記のどおりである、の化合物を
包含する製薬組成物。

２、式Ｉの化合物は弐■ の化合物又は相当するその水和物である上記第１項記載
の組成物。

３、弐■の化合物は式ＩＶａ 式中でＸ′はズＣＨａ＋）ｚ−１であり且つ口％Ｒ３及
びＲ６は」二記第１項記載のとおりである、の化合物又
は相当するその水和物である上記第２項記載の組成物。

４゜弐■の化合物は式■ａ 式中でＸは（ＣＨ２）ｍ　ｓここでｍは２〜４である；
−ＣＩ、Ｃ１，Ｏ−又は−ＣＨ，ＣＨ，Ｓ−であり：且
っｎ。

Ｒ１及びＲ２は上記第１項記載のどおりである、式中で
ｎ′は２．３又は４であり、Ｒ，Ｉはｎ−Ｃ（１４”１
８）アルキル又はｎ−（１４〜１８）アルコキシであり
且つＸ′は上記第３項記載のとおりである、 の化合物又は相当するその水和物である上記第３項記載
の組成物。

５゜式■の化合物は式ＩＶｂ 項記載の組成物。

７、式ｌの化合物は式Ｖ 式中でｎ５Ｒ３、Ｒ４及びＹは上記第１項記載のとおり
である、 の化合物又は相当するその水和物である上記第２項記載
の組成物。

６、式Ｎｂの化合物は式ＩＶｂ’ 式中でＹは上記第１項記載のとおりであり且つＲ４′及
びｎ′は上記第４項記載のとおりである の化合物又は相当するその水和物である上記第５式中で
Ｙ、Ｒ３、Ｒ６及びｎは」二記第１項記載のとおりであ
る、 の化合物である上記第１項記載の組成物。

８、式Ｖの化合物は式Ｖ′ 式中でＲ，／はｎ−Ｃ（１４〜１８）アルキルであり、
ｎ′は上記第４項記載のとおりであり且つＹは上記第１
項記載のとおりである、の化合物である上記第７項記載
の組成物。

９、弐Ｉの化合物は式■ 式中でｎ５Ｒ３及びＲ６は」−記第１項記載のとおりで
ある、 の化合物である上記第１項記載の組成物。

ｌＯ１式■の化合物は式■′ 式中でｎ′は上記第４項記載のとおりであり且つＲｓ′
は上記第８項記載のとおりである、の化合物である上記
第９項記載の組成物。

ｌｌ、式■の化合物は式■ 式中でＲ，、Ｒ３及びｎは」二記第１項記載のとおりで
ある、 の化合物である上記第１項記載の組成物。

１２゜式■の化合物は式■′ 式中でＲ，／は上記第８項記載のとおりであり且つｎ′
は上記第３項記載のとおりである、の化合物である上記
第１１項記載の組成物。

１３、式Ｉの化合物は式■ 式中でＲ７及びｎは上記第１項記載のとおりである、 の化合物である」二記第１項記載の組成物。

１４、式■の化合物は式■′ 手続補正書 式中でＲ，／はｎ−Ｃ（１２−１６）アルギルであり且
つｎは上記第１項記載のとおりである、 の化合物である」二記第１４項記載の組成物。

１５、多発！！ＩＥ硬化症の治療のための上記第１〜１
４項記載の組成物の使用。

ｉａ、ｉ日当りの投与量は経口により１５０〜３００ｍ
ｇである上記第１５”Ｊ記載の使用。

１７、上記第１項記載の式Ｉの化合物の有効■の投与を
包含する多発性硬化症の治療を必要とするヒトにおける
該治療の方法。

１８、多発性硬化症の治療のための上記第り項記載の式
ｌの化合物。

平成２年１０月ｌＳ日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と組合わせた、
   多発性硬化症の治療のための、式 I ▲数式、化学式、
   表等があります▼ 式中でｎは２〜６の整数であり； 各Ｒ＿３は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼II▲数式、化学式、
   表等があります▼III ここで、式IIの基中において、 Ｒは水素又はＲ＿１と共に基−ＹＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２−を形成し、ここでＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
   Ｒ＿１及びＲ＿２は、Ｒが水素であるときは、共同して
   基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでｍは２〜４であり且つＲ＿４はｎ−Ｃ（１４−２
   ０）アルキル又はｎ−Ｃ（１４−２０）アルコキシであ
   る、 又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＿４及びＹは前記のとおりである、又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＿４及びＹは前記のとおりである、を形成し、
   又はＲとＲ＿１が基−ＹＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ−を形成
   するときは、Ｒ＿２は基−ＣＨ＿２ＯＲ＿５を表わし、
   ここでＲ＾５はｎ−Ｃ（１４−２０）アルキルである； 且つ式IIIの基中において、 Ｒ＿６は水素であり且つＲ＿７はｎ−Ｃ（１２−１８）
   アルキルであり、又は Ｒ＿６は−ＣＨ＿２ＳＲ＿５であり且つＲ＿７は−ＣＨ
   ＿２ＯＲ＿３であり、又は Ｒ＿６は−ＣＨ＿２ＯＲ＿５であり且つＲ＿７は−ＯＣ
   ＯＣＨ＿２ＣＯＣＨ＿３であり；ここでＲ＿３及びＲ＿
   ５は前記のとおりである、の化合物を包含する製薬組成
   物。 ２、多発性硬化症の治療のための特許請求の範囲第１項
   記載の組成物の使用。 ３、特許請求の範囲第１項記載の組成物の有効量の投与
   を包含する、多発性硬化症の治療を必要とするヒトにお
   ける該治療の方法。 ４、多発性硬化症の治療のための特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。