JPH075468B2 - 多発性硬化症の治療のための製薬組成物 - Google Patents
多発性硬化症の治療のための製薬組成物Info
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- JPH075468B2 JPH075468B2 JP2208296A JP20829690A JPH075468B2 JP H075468 B2 JPH075468 B2 JP H075468B2 JP 2208296 A JP2208296 A JP 2208296A JP 20829690 A JP20829690 A JP 20829690A JP H075468 B2 JPH075468 B2 JP H075468B2
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- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は多発性硬化症の治療における、ある種の複素環
式、チオエーテル、ケト−エステル及びアルキルりん脂
質の使用に関する。
式、チオエーテル、ケト−エステル及びアルキルりん脂
質の使用に関する。
多発性硬化症、すなわち脳及び脊髄における脱髄の散乱
性斑によつて特徴的な、運動能力をそこなう神経疾患
は、多年にわたつて組織的な研究の対象となつている
が、残念ながら未だに見るべき成果は上つていない。AC
TH（副腎皮質刺激ホルモン）又はプレドニゾンは、特に
初期状態において投与するときに、急性の発作の回復を
促進するように思われるが、今日ですら、自然の緩解が
治療の評価を困難とするために、特別な治療は存在しな
い。
性斑によつて特徴的な、運動能力をそこなう神経疾患
は、多年にわたつて組織的な研究の対象となつている
が、残念ながら未だに見るべき成果は上つていない。AC
TH（副腎皮質刺激ホルモン）又はプレドニゾンは、特に
初期状態において投与するときに、急性の発作の回復を
促進するように思われるが、今日ですら、自然の緩解が
治療の評価を困難とするために、特別な治療は存在しな
い。
米国特許第4,778,788号は多発性硬化症の治療において
有用な、ある種のリンレシチン類似体を開示している。
有用な、ある種のリンレシチン類似体を開示している。
ここに驚くべきことに、ある種の複素環式、チオエーテ
ル、ケト−エステル及びアルキルりん脂質が多発性硬化
症の治療において有用であることが見出された。かくし
て、本発明は有効量の式Ｉの化合物の投与による多発性
硬化症の治療方法を提供する： 式中でｎは２〜６の整数であり； 各R3は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基である。
ル、ケト−エステル及びアルキルりん脂質が多発性硬化
症の治療において有用であることが見出された。かくし
て、本発明は有効量の式Ｉの化合物の投与による多発性
硬化症の治療方法を提供する： 式中でｎは２〜６の整数であり； 各R3は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基である。
式IIの基中において、 Ｒは水素又はR1と共に基‐YCH2CH2CH2-を形成し、ここ
でＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり;R1及びR2は、Ｒが水素
であるときは、共同して基 ここでｍは２〜４であり且つR4はｎ−Ｃ（14−20）アル
キル又はｎ−Ｃ（14−20）アルコキシである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 を形成し、又はＲとR1が基‐YCH2CH2CH-を形成するとき
は、R2は基‐CH2OR5を表わし、ここでR5はｎ−Ｃ（14−
20）アルキルである。
でＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり;R1及びR2は、Ｒが水素
であるときは、共同して基 ここでｍは２〜４であり且つR4はｎ−Ｃ（14−20）アル
キル又はｎ−Ｃ（14−20）アルコキシである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 を形成し、又はＲとR1が基‐YCH2CH2CH-を形成するとき
は、R2は基‐CH2OR5を表わし、ここでR5はｎ−Ｃ（14−
20）アルキルである。
式IIIの基中において、 R6は水素であり且つR7はｎ−Ｃ（12−18）アルキルであ
り、又は R6は‐CH2SR5であり且つR7は‐CH2OR3であり、又は R6は‐CH2OR5であり且つR7は‐OCOCH2COCH3であり； ここでR3及びR5は前記のとおりである、 ｎは、ｎ′が２、３又は４、一層好ましくは２である場
合のｎ′であることが好ましい。R4は、R4′がｎ−Ｃ
（14〜18）アルキル又はｎ−Ｃ（14〜18）アルコキシで
ある場合のR4′であることが好ましく、ｎ−Ｃ（14〜1
8）アルコキシ、特にｎ−C18H37O−であることが一層好
ましい。R5は、R5′がｎ−Ｃ（14〜18）アルキル、特に
ｎ−C16又はC18アルキルである場合のR5′であることが
好ましい。
り、又は R6は‐CH2SR5であり且つR7は‐CH2OR3であり、又は R6は‐CH2OR5であり且つR7は‐OCOCH2COCH3であり； ここでR3及びR5は前記のとおりである、 ｎは、ｎ′が２、３又は４、一層好ましくは２である場
合のｎ′であることが好ましい。R4は、R4′がｎ−Ｃ
（14〜18）アルキル又はｎ−Ｃ（14〜18）アルコキシで
ある場合のR4′であることが好ましく、ｎ−Ｃ（14〜1
8）アルコキシ、特にｎ−C18H37O−であることが一層好
ましい。R5は、R5′がｎ−Ｃ（14〜18）アルキル、特に
ｎ−C16又はC18アルキルである場合のR5′であることが
好ましい。
Ｑが式IIの基である場合の式Ｉの化合物の中で、本発明
の実施において有用であることが認められている化合物
の一部類は式IV 式中でＸはCH2ｍ、ここでｍは２〜４である;-CH2CH
2O-又は‐CH2CH2S-であり；且つｎ、 R3及びR4は前記のとおりである； の複素環式りん脂質及びその相当する水和物である。
の実施において有用であることが認められている化合物
の一部類は式IV 式中でＸはCH2ｍ、ここでｍは２〜４である;-CH2CH
2O-又は‐CH2CH2S-であり；且つｎ、 R3及びR4は前記のとおりである； の複素環式りん脂質及びその相当する水和物である。
式IVの化合物中に含まれるものとして、下位部類IV aの
化合物がある： 式中でＸ′はCH2 ２〜４であり、ｎ、R3及びR4は前
記のとおりである、 の化合物及び相当するその水和物がある。
化合物がある： 式中でＸ′はCH2 ２〜４であり、ｎ、R3及びR4は前
記のとおりである、 の化合物及び相当するその水和物がある。
好適な下位部類IV aの化合物は式IV a′ 式中でｎ′、R4′及びＸ′は前記のとおりである、 の化合物及び相当するその水和物である。
もつとも好適な下位部類IV aの化合物は式 を有する２−［［ヒドロキシ［（１−オクタデシルオキ
シカルボニル−３−ピペリジニル）−メトキシ］−ホス
フイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニウ
ムヒドロキシド内部塩−４−オキシド；式 を有する（±）−２−［ヒドロキシ［（１−オクタデシ
ルオキシカルボニル−３−ピロリジニル）−メトキシ］
−ホスフイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナ
ミニウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、二水和
物；及び式 を有する（±）−２−［［ヘキサヒドロ−１−オクタデ
シルオキシカルボニル−1H−アゼピン−３−イル）−メ
トキシ］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−N,N,N−
トリメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩−４−オ
キシド、1.5水和物である。
シカルボニル−３−ピペリジニル）−メトキシ］−ホス
フイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニウ
ムヒドロキシド内部塩−４−オキシド；式 を有する（±）−２−［ヒドロキシ［（１−オクタデシ
ルオキシカルボニル−３−ピロリジニル）−メトキシ］
−ホスフイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナ
ミニウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、二水和
物；及び式 を有する（±）−２−［［ヘキサヒドロ−１−オクタデ
シルオキシカルボニル−1H−アゼピン−３−イル）−メ
トキシ］ヒドロキシホスフイニル］オキシ］−N,N,N−
トリメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩−４−オ
キシド、1.5水和物である。
Ｘ′が（CH2）３であり、R3、R4及びｎが前記のとおり
である場合の下位部類IV aの化合物及び抗腫瘍剤として
のそれらの使用は米国特許第4,749,696号中に開示して
あり、且つ下位部類IV aのすべての化合物は該特許記載
の方法に従つて製造することができる。
である場合の下位部類IV aの化合物及び抗腫瘍剤として
のそれらの使用は米国特許第4,749,696号中に開示して
あり、且つ下位部類IV aのすべての化合物は該特許記載
の方法に従つて製造することができる。
同じく式IVの化合物中に含まれるものは下位部類IV b 式中でｎ、R3、R4及びＹは前記のとおりである； の化合物及び相当するその水和物である。
好適な下位部類IV bの化合物は式IV b′ 式中でＹ、R4′及びｎ′は前記のとおりである； の化合物及び相当するその水和物である。
もつとも好適な下位部類IV bの化合物は式 を有する（±）−２−［［ヒドロキシ［（４−オクタデ
シルオキシカルボニル−２−モルホリニル）メトキシ］
ホスフイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミ
ニウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、三水和物及
び式 を有する（±）−２−［ヒドロキシ［（テトラヒドロ−
４−オクタデシルオキシカルボニル−2H−1,4−チアジ
ン−２−イル）メトキシ］ホスフイニル］オキシ］−N,
N,N−トリメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩−
４−オキシド、−水和物である。
シルオキシカルボニル−２−モルホリニル）メトキシ］
ホスフイニル］オキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミ
ニウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、三水和物及
び式 を有する（±）−２−［ヒドロキシ［（テトラヒドロ−
４−オクタデシルオキシカルボニル−2H−1,4−チアジ
ン−２−イル）メトキシ］ホスフイニル］オキシ］−N,
N,N−トリメチルエタナミニウムヒドロキシド内部塩−
４−オキシド、−水和物である。
下位部類IV bのすべての化合物は米国特許第4,749,696
号に記載の方法に従つて製造することができる。
号に記載の方法に従つて製造することができる。
本発明の実施において有用であることが認められてい
る、Ｑが式IIの基である場合の式Ｉの化合物のその他の
部類は、式Ｖの複素環式りん脂質である： 式中でＹ、R3、R5及びｎは前記のとおりである。
る、Ｑが式IIの基である場合の式Ｉの化合物のその他の
部類は、式Ｖの複素環式りん脂質である： 式中でＹ、R3、R5及びｎは前記のとおりである。
好適な式Ｖの化合物は式Ｖ′の化合物である： 式中でｎ′、Ｙ及びR5′は前記のとおりである。
もつとも好適な式Ｖの化合物は式 を有する２−［［２−オクタデシルオキシメチルテトラ
ヒドロ−２−フラニルメトキシ）−ヒドロキシホスフイ
ニルオキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニウムヒド
ロキシド内部塩−４−オキシドである。
ヒドロ−２−フラニルメトキシ）−ヒドロキシホスフイ
ニルオキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニウムヒド
ロキシド内部塩−４−オキシドである。
式Ｖの化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用は米国
特許第4,673,672号中に開示してあり、且つ式Ｖのすべ
ての化合物は、その中に記載の方法に従つて製造するこ
とができる。
特許第4,673,672号中に開示してあり、且つ式Ｖのすべ
ての化合物は、その中に記載の方法に従つて製造するこ
とができる。
本発明の実施における有用性が認められている、Ｑが式
IIIの基である場合の式Ｉの化合物の部類は式VIのりん
脂質である： 式中でｎ、R3及びR5は前記のとおりである。好適な式VI
の化合物は式VI′の化合物である： 式中でｎ′及びR5′は前記のとおりである。もつとも好
適な式VIの化合物は式 を有する３−ヘキサデシルメルカプト−２−メトキシメ
チルプロピル−２′−トリメチルアンモニオエチルりん
酸である。
IIIの基である場合の式Ｉの化合物の部類は式VIのりん
脂質である： 式中でｎ、R3及びR5は前記のとおりである。好適な式VI
の化合物は式VI′の化合物である： 式中でｎ′及びR5′は前記のとおりである。もつとも好
適な式VIの化合物は式 を有する３−ヘキサデシルメルカプト−２−メトキシメ
チルプロピル−２′−トリメチルアンモニオエチルりん
酸である。
式VIの化合物及び抗腫瘍剤としてのその使用はE.ボシー
ズら、リピツド、第22巻、947〜951頁（1987）中に開示
してあり、式VIのすべての化合物はE.ボシーズらの文献
中に記載の方法に従つて調製することができる。
ズら、リピツド、第22巻、947〜951頁（1987）中に開示
してあり、式VIのすべての化合物はE.ボシーズらの文献
中に記載の方法に従つて調製することができる。
本発明の方法における有用性が認められている、Ｑが式
IIIの基である場合の式Ｉの化合物の別の部類は式VIIの
ケト−エステルりん脂質である： 式中でR5、R3及びｎは前記のとおりである。好適な式VI
Iの化合物は式VII′の化合物である： 式中でR5′及びｎは前記のとおりである。もつとも好適
な式VIIの化合物は式 を有する3,5,9−トリオキサ−４−ホスフアヘプタコサ
ン−１−アミニウム、７−（1,3−ジオキソ−ブトキ
シ）−N,N,N−トリメチル、ヒドロキシド内部塩、４−
オキシドである。
IIIの基である場合の式Ｉの化合物の別の部類は式VIIの
ケト−エステルりん脂質である： 式中でR5、R3及びｎは前記のとおりである。好適な式VI
Iの化合物は式VII′の化合物である： 式中でR5′及びｎは前記のとおりである。もつとも好適
な式VIIの化合物は式 を有する3,5,9−トリオキサ−４−ホスフアヘプタコサ
ン−１−アミニウム、７−（1,3−ジオキソ−ブトキ
シ）−N,N,N−トリメチル、ヒドロキシド内部塩、４−
オキシドである。
式VIIの化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用はI.
クドーら、リピツド、第22巻、862〜867頁（1987）中に
開示してあり且つ式VIIの化合物のすべてはクドーらの
文献中に記載の方法に従つて製造することができる。
クドーら、リピツド、第22巻、862〜867頁（1987）中に
開示してあり且つ式VIIの化合物のすべてはクドーらの
文献中に記載の方法に従つて製造することができる。
本発明の実施における有用性が認められる、Ｑが式III
の基である場合の式Ｉの化合物のさらに別の部類は式VI
IIのアルキルりん脂質である： 式中でR7及びｎは前記のとおりである。好適な式VIIIの
化合物は式VIII′の化合物である： 式中でR7′はｎ−（C12〜16）アルキルであり、ｎは前
記のとおりである。
の基である場合の式Ｉの化合物のさらに別の部類は式VI
IIのアルキルりん脂質である： 式中でR7及びｎは前記のとおりである。好適な式VIIIの
化合物は式VIII′の化合物である： 式中でR7′はｎ−（C12〜16）アルキルであり、ｎは前
記のとおりである。
もつとも好適な式VIIIの化合物は式： を有する化合物ヘキサデシル−２−トリメチルアンモニ
オエチルりん酸である。
オエチルりん酸である。
式VIIIの化合物及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用はヨ
ーロッパ特許第225,608号中に開示してあり、且つ式VII
Iのすべての化合物はその中に記載の方法に従つて製造
することができる。
ーロッパ特許第225,608号中に開示してあり、且つ式VII
Iのすべての化合物はその中に記載の方法に従つて製造
することができる。
式IV、Ｖ、VI及びVIIの化合物は不斉炭素原子を含有し
ている。それ故、それらの化合物はラセミ又はエナンチ
オマーの形態で存在することができ、それらのすべての
形態が本発明の実施内に包含される。エナンチオマー形
態は、常法により、たとえば最終又は中間生成物の光学
分割によつて、又は光学的に活性な出発物質を用いるこ
とによつて、取得することができる。
ている。それ故、それらの化合物はラセミ又はエナンチ
オマーの形態で存在することができ、それらのすべての
形態が本発明の実施内に包含される。エナンチオマー形
態は、常法により、たとえば最終又は中間生成物の光学
分割によつて、又は光学的に活性な出発物質を用いるこ
とによつて、取得することができる。
前記のように、式IV相当する水和物、Ｖ、VI、VII及びV
IIIの化合物のすべては、下記の試験方法によつて示す
ように、多発性硬化症の治療において有用である：ラツ
トにおける実験的に誘発したアレルギー性脳脊髄炎［レ
ビンら、AM.J.PATH.47（1965）61;マツクフアーリン
ら、J.Immunol.113（1974）712;ボレル、Transplant＆C
lin.Immunol.13（1981）３］。
IIIの化合物のすべては、下記の試験方法によつて示す
ように、多発性硬化症の治療において有用である：ラツ
トにおける実験的に誘発したアレルギー性脳脊髄炎［レ
ビンら、AM.J.PATH.47（1965）61;マツクフアーリン
ら、J.Immunol.113（1974）712;ボレル、Transplant＆C
lin.Immunol.13（1981）３］。
おすのウイスターラツトのあと足にウシの脊髄索と完全
フロインドのアジユバントの混合物を注射する。通常は
16日以内に病気の徴候（尾と両あと足の麻痺）が表われ
る。発病した動物数と発病時間を記録する。
フロインドのアジユバントの混合物を注射する。通常は
16日以内に病気の徴候（尾と両あと足の麻痺）が表われ
る。発病した動物数と発病時間を記録する。
感作の日に開始して３週間継続する、式Ｉの化合物の、
１週間に５日の約５〜約50mg/kg/日の用量の経口投与
は、上記の試験モデルにおける発病を抑制する。
１週間に５日の約５〜約50mg/kg/日の用量の経口投与
は、上記の試験モデルにおける発病を抑制する。
定着した試験アレルギー性脳脊髄炎（EEAE） 試験化合物の投与を感作の８〜９日後（すなわち病気の
症状が発現する直前）に毎日又は１日置きに２週間にわ
たつて５〜50mg/kg/日の用量で投与する以外は上記と同
様にして試験を行なう。試験期間中に、毎日病気の症状
を調べて前記の試験方法におけるように評価する。
症状が発現する直前）に毎日又は１日置きに２週間にわ
たつて５〜50mg/kg/日の用量で投与する以外は上記と同
様にして試験を行なう。試験期間中に、毎日病気の症状
を調べて前記の試験方法におけるように評価する。
上記の投与率における式Ｉの化合物の投与において、偽
薬を与えた対照グループにおける状況と比較してEAEの
病気の症状の出現の実質的な低下が認められる。
薬を与えた対照グループにおける状況と比較してEAEの
病気の症状の出現の実質的な低下が認められる。
多発性硬化症の治療において使用すべき式Ｉの化合物、
特に式IV又は相当する水和物、Ｖ、VI、VII又はVIIIの
化合物の正確な投与量は、宿主、治療すべき症状の性質
と重さ、投与の方式及び使用する特定の化合物を包含す
る多くの要因に依存する。しかしながら、一般に、多発
性硬化症の症状の申し分のない抑制は、体重1kg当り0.5
〜30mg、好ましくは１〜20mgの１日当りの用量の経口投
与において、又は大部分の比較的大きな動物に対して
は、35〜600mgの１日当りの全投与量において、達成す
ることができる。大部分の大きな動物に対して好適な１
日当りの全用量は150〜300mgである。
特に式IV又は相当する水和物、Ｖ、VI、VII又はVIIIの
化合物の正確な投与量は、宿主、治療すべき症状の性質
と重さ、投与の方式及び使用する特定の化合物を包含す
る多くの要因に依存する。しかしながら、一般に、多発
性硬化症の症状の申し分のない抑制は、体重1kg当り0.5
〜30mg、好ましくは１〜20mgの１日当りの用量の経口投
与において、又は大部分の比較的大きな動物に対して
は、35〜600mgの１日当りの全投与量において、達成す
ることができる。大部分の大きな動物に対して好適な１
日当りの全用量は150〜300mgである。
通常は、最初は少量を投与し、次いで治療下の宿主に対
する最適の用量が定まるまで徐々に増量する。投与量の
上限は副作用の発現によつてきまり、ヒトを含む、治療
する動物に対する試験によつて決定することができる。
する最適の用量が定まるまで徐々に増量する。投与量の
上限は副作用の発現によつてきまり、ヒトを含む、治療
する動物に対する試験によつて決定することができる。
前記のように、大部分の比較的大きな動物、たとえばヒ
トに対する好適な１日当りの全投与量は150〜300mgであ
る。しかしながら、多発性硬化症の症状の明確な改善が
式Ｉの化合物の150〜300mgの１日当りの投与において認
められる場合には、投与量を１日置きに150〜300mgの式
Ｉの化合物へと低下させることができる。
トに対する好適な１日当りの全投与量は150〜300mgであ
る。しかしながら、多発性硬化症の症状の明確な改善が
式Ｉの化合物の150〜300mgの１日当りの投与において認
められる場合には、投与量を１日置きに150〜300mgの式
Ｉの化合物へと低下させることができる。
式Ｉの化合物は一つ以上の製薬的に許容できる基剤及
び、場合によつては、一つ以上の通常の製薬アジユバン
トと組合わせて、錠剤、分散性粉剤、顆粒剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁剤などの形態で経口的に投与す
ることができる。組成物は常法によつて製造することが
できる。化合物を少量の適当な溶剤、たとえばエタノー
ル中に溶解し、且つ飲用のための牛乳で具合よく希釈す
ることもできる。
び、場合によつては、一つ以上の通常の製薬アジユバン
トと組合わせて、錠剤、分散性粉剤、顆粒剤、カプセル
剤、エリキシル剤、懸濁剤などの形態で経口的に投与す
ることができる。組成物は常法によつて製造することが
できる。化合物を少量の適当な溶剤、たとえばエタノー
ル中に溶解し、且つ飲用のための牛乳で具合よく希釈す
ることもできる。
式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療において有効な量
の作用物質を含有するかかる製薬組成物、単位投与形態
にあるかかる組成物及び固体の製薬的に許容できる基剤
を包含するかかる組成物として処方することができる。
の作用物質を含有するかかる製薬組成物、単位投与形態
にあるかかる組成物及び固体の製薬的に許容できる基剤
を包含するかかる組成物として処方することができる。
下記の成分を含有する錠剤及びカプセル剤は通常の方法
によつて製造することができ且つ１日に１回投与すると
きに多発性硬化症の治療において有用である。
によつて製造することができ且つ１日に１回投与すると
きに多発性硬化症の治療において有用である。
試験アレルギー性脳炎テスト： 前記式の化合物、２−［［２−オクタデシルオキシメチ
ルテトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）−ヒドロキシ
ホスフイニルオキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニ
ウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、および比較と
して サンジムン（Sandimmune、cyclosporin;SIM）のそれぞ
れを抗原の投与後０−７、０−14または７−14日、25mg
/kg/日の用量で投与した。その結果は以下の通りであっ
た。
ルテトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）−ヒドロキシ
ホスフイニルオキシ］−N,N,N−トリメチルエタナミニ
ウムヒドロキシド内部塩−４−オキシド、および比較と
して サンジムン（Sandimmune、cyclosporin;SIM）のそれぞ
れを抗原の投与後０−７、０−14または７−14日、25mg
/kg/日の用量で投与した。その結果は以下の通りであっ
た。
SIMは、それが投与されている限り急性EAE（試験アレル
ギー性脳炎を延期するが、予防（０−14）または治療
（７−14）処置を停止すると、殆んどのラットは、陽性
EAEの典型的症状を表わす。これに対して、前記化合物
は、殆んどのラットの症状を防止する。
ギー性脳炎を延期するが、予防（０−14）または治療
（７−14）処置を停止すると、殆んどのラットは、陽性
EAEの典型的症状を表わす。これに対して、前記化合物
は、殆んどのラットの症状を防止する。
さらに本発明は以下のものを提供する： 1.多発性硬化症の治療のための式Ｉの化合物の使用。
2.多発性硬化症の治療のための薬剤の製造のための式Ｉ
の化合物の使用。
の化合物の使用。
3.多発性硬化症の治療のための式Ｉの化合物。
4.製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と組合わせた式Ｉ
の化合物を包含する多発性硬化症の治療のための製薬組
成物。
の化合物を包含する多発性硬化症の治療のための製薬組
成物。
本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりであ
る。
る。
1.製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と組合わせた、多
発性硬化症の治療のための、式Ｉ 式中でｎは２〜６の整数であり； 各R3は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基であり、 ここで、式IIの基中において、 Ｒは水素又はR1と共に基‐YCH2CH2CH2-を形成し、ここ
でＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり;R1及びR2は、Ｒが水素
であるときは、共同して基 ここでｍは２〜４であり且つR4はｎ−Ｃ（14−20）アル
キル又はｎ−Ｃ（14−20）アルコキシである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 を形成し、又はＲとR1が基‐YCH2CH2CH2-を形成すると
きは、R2は基‐CH2OR5を表わし、ここでR5はｎ−Ｃ（14
−20）アルキルである； 且つ式IIIの基中において、 R6は水素であり且つR7はｎ−Ｃ（12−18）アルキルであ
り、又は R6は‐CH2SR5であり且つR7は‐CH2OR3であり、又は R6は‐CH2OR5であり且つR7は‐OCOCH2COCH3であり； ここでR3及びR5は前記のとおりである、の化合物を包含
する製薬組成物。
発性硬化症の治療のための、式Ｉ 式中でｎは２〜６の整数であり； 各R3は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基であり、 ここで、式IIの基中において、 Ｒは水素又はR1と共に基‐YCH2CH2CH2-を形成し、ここ
でＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり;R1及びR2は、Ｒが水素
であるときは、共同して基 ここでｍは２〜４であり且つR4はｎ−Ｃ（14−20）アル
キル又はｎ−Ｃ（14−20）アルコキシである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 を形成し、又はＲとR1が基‐YCH2CH2CH2-を形成すると
きは、R2は基‐CH2OR5を表わし、ここでR5はｎ−Ｃ（14
−20）アルキルである； 且つ式IIIの基中において、 R6は水素であり且つR7はｎ−Ｃ（12−18）アルキルであ
り、又は R6は‐CH2SR5であり且つR7は‐CH2OR3であり、又は R6は‐CH2OR5であり且つR7は‐OCOCH2COCH3であり； ここでR3及びR5は前記のとおりである、の化合物を包含
する製薬組成物。
2.式Ｉの化合物は式IV 式中でＸは（CH2）ｍ、ここでｍは２〜４である;-CH2CH
2O-又は‐CH2CH2S-であり；且つｎ、R3及びR4は上記第
１項記載のとおりである、 の化合物又は相当するその水和物である上記第１項記載
の組成物。
2O-又は‐CH2CH2S-であり；且つｎ、R3及びR4は上記第
１項記載のとおりである、 の化合物又は相当するその水和物である上記第１項記載
の組成物。
3.式IVの化合物は式IV a 式中でＸ′はCH2 ２〜４であり且つｎ、R3及びR4は
上記第１項記載のとおりである、の化合物又は相当する
その水和物である上記第２項記載の組成物。
上記第１項記載のとおりである、の化合物又は相当する
その水和物である上記第２項記載の組成物。
4.式IVの化合物は式IV a′ 式中でｎ′は２、３又は４であり、R4′はｎ−Ｃ（14〜
18）アルキル又はｎ−（14〜18）アルコキシであり且つ
Ｘ′は上記第３項記載のとおりである、 の化合物又は相当するその水和物である上記第３項記載
の組成物。
18）アルキル又はｎ−（14〜18）アルコキシであり且つ
Ｘ′は上記第３項記載のとおりである、 の化合物又は相当するその水和物である上記第３項記載
の組成物。
5.式IVの化合物は式IV b 式中でｎ、R3、R4及びＹは上記第１項記載のとおりであ
る、 の化合物又は相当するその水和物である上記第２項記載
の組成物。
る、 の化合物又は相当するその水和物である上記第２項記載
の組成物。
6.式IV bの化合物は式IV b′ 式中でＹは上記第１項記載のとおりであり且つR4′及び
ｎ′は上記第４項記載のとおりである の化合物又は相当するその水和物である上記第５項記載
の組成物。
ｎ′は上記第４項記載のとおりである の化合物又は相当するその水和物である上記第５項記載
の組成物。
7.式Ｉの化合物は式Ｖ 式中でＹ、R3、R5及びｎは上記第１項記載のとおりであ
る、 の化合物である上記第１項記載の組成物。
る、 の化合物である上記第１項記載の組成物。
8.式Ｖの化合物は式Ｖ′ 式中でR5′はｎ−Ｃ（14〜18）アルキルであり、ｎ′は
上記第４項記載のとおりであり且つＹは上記第１項記載
のとおりである、 の化合物である上記第７項記載の組成物。
上記第４項記載のとおりであり且つＹは上記第１項記載
のとおりである、 の化合物である上記第７項記載の組成物。
9.式Ｉの化合物は式VI 式中でｎ、R3及びR5は上記第１項記載のとおりである、 の化合物である上記第１項記載の組成物。
10.式VIの化合物は式VI′ 式中でｎ′は上記第４項記載のとおりであり且つR5′は
上記第８項記載のとおりである、 の化合物である上記第９項記載の組成物。
上記第８項記載のとおりである、 の化合物である上記第９項記載の組成物。
11.式Ｉの化合物は式VII 式中でR5、R3及びｎは上記第１項記載のとおりである、 の化合物である上記第１項記載の組成物。
12.式VIIの化合物は式VII′ 式中でR5′は上記第８項記載のとおりであり且つｎ′は
上記第３項記載のとおりである、 の化合物である上記第11項記載の組成物。
上記第３項記載のとおりである、 の化合物である上記第11項記載の組成物。
13.式Ｉの化合物は式VIII 式中でR7及びｎは上記第１項記載のとおりである、 の化合物である上記第１項記載の組成物。
14.式VIIIの化合物は式VIII′ 式中でR7′はｎ−Ｃ（12〜16）アルキルであり且つｎは
上記第１項記載のとおりである、 の化合物である上記第14項記載の組成物。
上記第１項記載のとおりである、 の化合物である上記第14項記載の組成物。
15.多発性硬化症の治療のための上記第１〜14項記載の
組成物の使用。
組成物の使用。
16.1日当りの投与量は経口により150〜300mgである上記
第15項記載の使用。
第15項記載の使用。
17.上記第１項記載の式Ｉの化合物の有効量の投与を包
含する多発性硬化症の治療を必要とするヒトにおける該
治療の方法。
含する多発性硬化症の治療を必要とするヒトにおける該
治療の方法。
18.多発性硬化症の治療のための上記第１項記載の式Ｉ
の化合物。
の化合物。
Claims (3)
- 【請求項１】製薬的に許容できる希釈剤又は基剤と共
に、式Ｉ 式中でｎは２〜６の整数であり； 各R3は、独立して、メチル又はエチルであり；且つ Ｑは式IIの基又は式IIIの基であり； ここで、式IIの基中において、 Ｒは水素又はR1と共に基−YCH2CH2CH2−を形成し、ここ
でＹは−Ｏ−又は−Ｓ−であり； R1及びR2は、Ｒが水素であるときは、共同して基 ここでｍは２〜４であり且つR4はｎ−Ｃ（14−20）アル
キル又はｎ−Ｃ（14−20）アルコキシである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 又は基 ここでR4及びＹは前記のとおりである、 を形成し、又はＲとR1が基−YCH2CH2CH−を形成すると
きは、R2は基−CH2OR5を表わし、ここでR5はｎ−Ｃ（14
−20）アルキルである； 且つ式IIIの基中において、 R6は水素であり且つR7はｎ−Ｃ（12−18）アルキルであ
り、又は R6は−CH2SR5であり且つR7は−CH2OR3であり、又は R6は−CH2OR5であり且つR7は−OCOCH2COCH3であり； ここでR3及びR5は前記のとおりである、 の化合物を含んでなる多発性硬化症の治療のための製薬
組成物。 - 【請求項２】式Ｉの化合物が、次式Ｖ 式中でＹ、R3、R5及びｎは、それぞれ式（Ｉ）について
定義した意味を有する、 の化合物である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】式ＶのＹが−Ｏ−であり、R3がメチルであ
り、R5が−C18H37であり、そしてｎが２である請求項２
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39218789A | 1989-08-10 | 1989-08-10 | |
| US392187 | 1989-08-10 | ||
| US42332389A | 1989-10-18 | 1989-10-18 | |
| US48957890A | 1990-03-07 | 1990-03-07 | |
| US489578 | 1990-03-07 | ||
| US423323 | 1995-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0377826A JPH0377826A (ja) | 1991-04-03 |
| JPH075468B2 true JPH075468B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=27410008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2208296A Expired - Lifetime JPH075468B2 (ja) | 1989-08-10 | 1990-08-08 | 多発性硬化症の治療のための製薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0412941B1 (ja) |
| JP (1) | JPH075468B2 (ja) |
| KR (1) | KR910004196A (ja) |
| AT (1) | ATE137973T1 (ja) |
| AU (1) | AU629967B2 (ja) |
| DE (1) | DE69026991T2 (ja) |
| DK (1) | DK0412941T3 (ja) |
| ES (1) | ES2086395T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020597T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101523312B1 (ko) * | 2013-12-03 | 2015-05-27 | 한국원자력연구원 | 백금족 원소를 포함하는 방사성 요오드 포집 용액 및 이를 이용한 방사성 요오드의 포집 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0225608A2 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-16 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Arzneimittel |
| US4749696A (en) * | 1985-08-30 | 1988-06-07 | Sandoz Pharm. Corp. | Hydroxy-[1-substituted carbonyl-2-(or 3-) piperidinyl methoxy]phosphinyloxy]-N,N,N-trialkylalkaneaminium hydroxide inner salt oxides having antitumor activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3530767A1 (de) * | 1985-08-28 | 1987-03-12 | Max Planck Gesellschaft | Mittel gegen multiple sklerose |
-
1990
- 1990-08-07 ES ES90810594T patent/ES2086395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 EP EP90810594A patent/EP0412941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 AT AT90810594T patent/ATE137973T1/de active
- 1990-08-07 DK DK90810594.3T patent/DK0412941T3/da active
- 1990-08-07 DE DE69026991T patent/DE69026991T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-08 AU AU60290/90A patent/AU629967B2/en not_active Ceased
- 1990-08-08 JP JP2208296A patent/JPH075468B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 KR KR1019900012223A patent/KR910004196A/ko not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-07-23 GR GR960401956T patent/GR3020597T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4749696A (en) * | 1985-08-30 | 1988-06-07 | Sandoz Pharm. Corp. | Hydroxy-[1-substituted carbonyl-2-(or 3-) piperidinyl methoxy]phosphinyloxy]-N,N,N-trialkylalkaneaminium hydroxide inner salt oxides having antitumor activity |
| EP0225608A2 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-16 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE137973T1 (de) | 1996-06-15 |
| EP0412941A3 (en) | 1992-01-02 |
| EP0412941B1 (en) | 1996-05-15 |
| ES2086395T3 (es) | 1996-07-01 |
| DK0412941T3 (da) | 1996-06-24 |
| DE69026991T2 (de) | 1997-01-16 |
| EP0412941A2 (en) | 1991-02-13 |
| JPH0377826A (ja) | 1991-04-03 |
| AU6029090A (en) | 1991-02-14 |
| AU629967B2 (en) | 1992-10-15 |
| KR910004196A (ko) | 1991-03-28 |
| DE69026991D1 (de) | 1996-06-20 |
| GR3020597T3 (en) | 1996-10-31 |
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