JPH037274A - 新規ベンゾフラン誘導体、そほ製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規ベンゾフラン誘導体、そほ製造法およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number
JPH037274A
JPH037274A JP2121519A JP12151990A JPH037274A JP H037274 A JPH037274 A JP H037274A JP 2121519 A JP2121519 A JP 2121519A JP 12151990 A JP12151990 A JP 12151990A JP H037274 A JPH037274 A JP H037274A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
substance
formulas
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2121519A
Other languages
English (en)
Inventor
Eisaku Tsujii
辻井　栄作
Yasuhisa Tsurumi
泰久 鶴海
Masanori Okamoto
正則 岡本
Masakuni Okuhara
正國 奥原
Teruo Oku
照夫 奥
Shinji Hashimoto
眞志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH037274A publication Critical patent/JPH037274A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/79—Paecilomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規ベンゾフラン誘導体および医薬として許
容されるその塩類に間する。
さらに詳細には、この発明は反応性ｒｊ１素種および有
機ラジカルを除去する作用を有する新規ベンゾフラン誘
導体および医薬として許容されるその塩類、その製造法
、それを含有する医薬組成物ならびに大または動物の反
応性酸素種および有機ラジカルに起因する疾患の治療法
、さらに詳細には例えば不を脈、冠動脈ＭＨＩ、心組織
心組列、心筋後室等の虚血性疾患、例えば脳後室、痴呆
、老人性痴呆等の虚血性脳疾患、肝障害、膵障害、腎障
害等の治療法に関する。
この発明の一つの目的は、反応性酸素種および有機ラジ
カルを除去する作用を有する新規かつ有用なベンゾフラ
ン誘導体および医薬として許容されるその塩類を提供す
ることである。
この発明のもう一つの目的は、前記ベンゾフラン誘導体
およびその塩類の製造法を提供することである。
この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
・記ベンゾフラン誘導体および医薬として許容きれるそ
の塩類を含有する医薬組成物を提供することである。
この発明のさらにもう一つの別の目的は、人および動物
の反応性酸素種および有機ラジカルに起因する疾患、さ
らに詳細には例えば不整脈、冠動脈連単、心組縁の壊死
、心筋後室等の虚血性心疾患、例えば脳梗塑、痴呆、老
人性痴呆等の虚血性脳疾患、肝障害、膵障害、腎障害等
の疾患の、前記ベンゾフラン誘導体および医薬として許
容されるその塩類を使用することによる薬物治療法を提
供することである。
反応性酸素種および有機ラジカルを除去する作用を有す
るある種の化合物は、例えば欧州特許出願公開第１７３
．３３１号、第２０２．５８９号および第２７３，６４
７号に記載きれているように公知である。
この発明に関しては、新規な特異的化合物Ｒ−９０１２
４２物質の最初でありかつ新たな発見にこの発明が起因
し、基づくものであるということを指摘しておかなけれ
ばならない、さらに詳細には、ＦＲ−９０１２４２物質
は糸状薗ペシロマイセス（Ｐａａｃｉｌｏｍｙｃｅｓ　
）属に属する新種の醗酵により得られた培養ブロスから
純粋な形で最初に、新規に分離された。
また、ＦＲ−９０１２４２物質の化学構造の解明の研究
を鋭意行った結果、この発明の発明者等はその化学構造
の決定およびＦＲ−９０１２４２物質と同様の作用を有
するラセミ化合物の製造に成功した。
この発明のベンシフテン誘導体は下記式によって示され
る。
（式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ低級ア２ ルキル基、 Ｒ４は水素またはヒドロキシ基、 太線は単結合または二重結合を意味するが、Ｒ４が水素
である場合には太線は二重結合を意味し、Ｒ４がヒドロ
キシ基である場合には太線は単結合を意味することを条
件とする）およびその塩類。
２ 目的化合物（Ｉ）中、Ｒ，ＲおよびＲ３がそれぞれメチ
ル基　Ｒ４がヒドロキシ基でありかつ太線が単結合を意
味するＦＲ−９０１２４２物質と命名きれる光学活性の
特異的化合物（１）は醗酵により産生きれることが見出
された。
この発明のベンゾフラン誘導体（Ｉ＞については、不斉
炭ｌｌ：原子に基づく光学異性体が存在することがあり
、そのような異性体もこの発明の範囲内に包含きれるも
のとする。
目的化合物（１）またはその塩は下記製造法によって製
造することができる。
［Ｉ］彪丸ｐ艷」ニエよ−（Ｌ皇ｍム （２）！！Ｊｉｉ く１）　婁し運」未−Ｌ またはその塩 （Ｉｂ） またはその塩 またはその塩 （上記式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ前２ と同じ意味であり、 ＲおよびＲ６はそれぞれ保護されたヒドロキシ基を意味
する）。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含きれる種々の定義の好適な例を以下詳細
に説明する。
１個級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を有する基を意味するものとする。
好適な「低級アルキル基、はメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の基で
あり、好ましくは炭素原子１個ないし２個を有するもの
、きらに好ましくはメチル基である。
「保護されたヒドロキシ基、の好適なヒドロキシ保護基
としては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導された置換されたまたは非置換脂肪族ア
シル基および置換されたまたは非置換芳香族アシル基等
のようなアシル基が挙げられる。
置換されたまたは非置換脂肪族アシル基としては、イ列
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ンブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル等の
低級アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル基、イ列えばメタンスルホニル、エ
タンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えば
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等の低級アル
キルカルバモイル基等が挙げられる。
置換されたまたは非置換芳香族アシル基としては、例え
ばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル等
のアロイル基、例えばニトロベンゾイル、ジニトロベン
ゾイル等のニトロアロイル基、フェノキシカルボニル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等の
アレーンスルホニル基等が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土金属塩等のような無機塩基塩が
挙げられる。
目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明する。
［Ｉ］隘Ｍ±」ヨ１１激迭 この発明のＦＲ−９０１２４２物質はペシロマイセスｓ
ｐ、　Ｆ−１８８２６のような糸状薗ペシロマイセス属
に属するＦＲ−９０１２４２物質産生菌株を栄養培地中
醗酵せしめることにより産生せしめることができる。
ＦＲ−９０１２４２物質の産生に使用した菌の特性を以
下説明する。
菌 ＦＲ−９０１２４２物質の産生に使用きれ得るこの菌は
、糸状薗ペシロマイセス属に属するＦＲ−９０１２４２
物質産生菌株であり、とりわけペシロマイセスｓｐ、　
Ｆ−１８８２６は日本国茨城県人溝山麓で採集された腐
蝕葉片から新たに分離きれた。
このベシロマイセスｓｐ、　Ｆ−１８８２６菌株はフタ
ペスト条約による下記国際寄託機関に寄託きれている。
工業技術院微生物工業技術研究所 寄託番号：微工研菌寄ＢＰ−２３２２ 住　　所：日本国３０５茨城県つくば南東１了目−３ 新規ＦＲ−９０１２４２物質の生産はこ−に単に説明の
ためにのみ記載した特殊な菌の使用に限定されるもので
はない。この発明にはまた自然変異菌株はもちろんのこ
とＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチ、Ｌ−Ｎ’　　−ニ
トロ−Ｎ−ニトロソグアニジン処理、２−アミノプリン
処理等のような常法によって記載された菌から産生され
得る人為変異菌株をも含めてＦＲ−９０１２４２物質を
産生じ得るいかなる変異菌株の使用も含まれる。
ベシロマイセスｓｐ、　Ｆ−１８８２６は下記形態学的
特徴、培養上の特徴、生物学的特徴および生理学的特徴
を有する。
［１］形態学的特徴 トウモロコシ粉寒天上２５℃、１４日間生育せしめた培
養物について顕微鏡および電子顕微鏡により形態学的観
察を行った０分生子柄は巨大系状、単糸状、透明、平滑
で隔膜があり、房毛様に形成された。栄養菌糸から生じ
た菌柄は長さ７０−１２０（−１６０）Ｓ、太さ２．５
−４．０ｐａであり、基部は太ａ　４．０−６．０ＩＪ
Ｉであった。末端の輪生体、５毛は二輪上であり、ワイ
アライド３−５個の輪生体を有するメクラ２−３個より
なるものであった。メツラは筒状であり、１２−１７（
−２３）　Ｘ　３−５　Ｆの太ききであった。フィアラ
イドはフラスフ状であり、１Ｏ−４２（−１５）　Ｘ　
４−６　ＪＪで、太さ２．０−２．５−の狭くなった頚
部を有していた０分生子は求底型の鎖状に生成し、長さ
１００−３００Ｐａであった。これらは透明、平滑、単
細胞で、卵型ないし紡錘形であり、６．０−９．５Ｘ　
２．５−４．５−であった、栄養菌糸は平滑で隔膜があ
り、透明かつ分枝していた。
菌糸細胞は不規則な形であり、太さ１．５−３．０−で
あった、タラミドスボアは無かった。
［２］培養上の特徴 インキュベートは２５℃で１４日間行った０色の記載は
メチニーエン・ハンドブック・才プ・カラー（コーネラ
ップ・ニーおよびジエイ・エイチ・ウアンンヤ一二メテ
ユーエン・ハントフック・才プ・カラー第三版、メデュ
ーエン、ロンドン［Ｍｅｔｈｕｅｎ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ
　ｏｆ　Ｃｏ１ｏｕｒ　（Ｋｏｒｎｅｒｕｐ、　　Ａａ
ｎｄ　　Ｊ、Ｈ，Ｗａｎｓｃｈｅｒ　　：　　Ｍｅｔｈ
ｕｅｎ　　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＣｏｌｏｕｒ、　Ｔ
ｈ１ｒｄ、　ｅｄ、、　Ｍｅｔｈｕｅｎ、　Ｌｏｎｄｏ
ｎ）　］　１９８３年に基づいた。この菌は種々の培養
培地上で急速に生育し、黄白色ないし淡黄色または灰黄
色の集落を形成した。菌株Ｆ−１８８２６はある種の培
地では５毛のある分生子柄および分生子鎖よりなる歪形
を形成した。コニジオゲネシスはフイアライド状（内出
芽状）であった。この菌株はテレオモルフ構造を生成し
なかった。麦芽エキス寒天上の培養物は急速に生育し、
２５℃、２週間後に直径４．０−４．５ｃｍに達した。
この集落表面は平面で薄く、粉が多く、淡黄色または白
色であった。裏面は黄白色であった０分生子構造を集落
中心で観察した。バレイショーデキストロース寒天上の
集落は麦芽エキス寒天上よりさらに急速に生育し、同条
件下に直径５．０−５．５ｃｍに達した。表面は平面で
粉があり、中心部にしわが多く、淡黄色または白色ない
し橙白色であった。裏面は黄白色ないし黄灰色であった
。分生子構造は豊富に生成した。結果を第１表に示す。
第１表、菌株Ｆ〜１８８２６の培養上の特徴略号Ｇ：生
育、集落の大きさを直径で測定Ｓ：集落表面 Ｒ：裏面 〔３〕生物学的性質および生理学的性質菌株Ｆ−１８８
２６は３℃ないし３２℃で生育可能であり、生育至適温
度範囲は２２°Ｃないし２６℃であった。これらの温度
試験結果はバレイショ・デキストロース寒天上で測定さ
れたものである。この菌株はｐＨ４ないし８で生育する
ことができ、生育至適ｐＨはＹＭブロス（デイフッ）中
５ないし７であった。
上記特性から菌株Ｆ−１８８２６は糸状薗ペシロマイセ
スーベイニーア（Ｐａｅｃｉｌｏｍ　ｃｅｓ　Ｂａ１ｎ
ｉｅｒ　）属１９０７に属すると考えられた（１）、　
（２）、　（３）。そこでこの発明者等は産生菌株をペ
シロマイセスＳｐ。
Ｆ−１８８２６と命名した。
（１）アルクス争ジェー會ニー〇フォン（Ａｒｘ、Ｊ。
Ａ、　ＶＯｎ：ザ・ジェネラ１才プ・ファンジャイース
ポルレーチング・イン−ピュア・カルチ＋　−（Ｔｈｅ
　Ｇａｎａｒａ　ｏｆ　Ｆｕｇｉ　−Ｓｐｏｒｕｌａｔ
ｉｎｇｉｎ　Ｐｕｒｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ）第三板、３１
５頁、ジエー・クレーマー、ヴアドクツ（Ｊ　、　Ｃｒ
ａｍｅｒ、　Ｖａｄｕｚ　）１９４７年。
（２）ブラウン・ニー・エイチ・ニスおよびジー・スミ
ス（Ｂｒｏｗｎ、　Ａ、　Ｈ，Ｓ、　ａｎｄ　Ｇ、　Ｓ
ｍ１ｔｈ）　：ザφジェーヌス・ペシロマイセスー〇ベ
イニーア・アンド・イッッ・パーフェクト・ステージ・
バイソクラミス・ウェストリング（Ｔｈｅ　ｇｅｎｕｓ
Ｐａｅｃｉｌｏｍ　ｃａｓ　Ｂａ１ｎｉｅｒ　ａｎｄ　
ｉｔｓ　ｐｅｒｆｅｃｔ　ｓｔａｇａＢ　ｓｓｏｃｈｌ
ａｍ　ｓ　Ｗｅｓｔｌｉｎｇ）　、　Ｔｒａｎｓ、　Ｂ
ｙ、　ｍｙｃｏｌ。
Ｓｏｃ、第４０巻、１７−８９頁、１９５７年。
（３）サムノン・アール壷ニー　（Ｓａｍｓｏｎ、　Ｒ
，Ａ、　）：ペシロマイセス・アンド・サム・アライド
・ハイブオマイシー′ン（Ｐａｅｃｉｌｏｍ　ｃｅｓ　
ａｎｄ　ｓｏｍｅａｌｌｉｅｄ　Ｈｙｐｈｏｍｙｃｅｔ
ｅｓ　）　５ｔｕｄｉｅｓ　Ｍｙｃｏｌ、　、第６巻、
１−１１９頁、１９７４年。
ＦＲ−９０１２４２の産生 この発明のＦＲ−９０１２４２物質は例えばベシロマイ
セスｓｐ、　Ｆ−１８８２６、微工研菌寄ＢＰ−２３２
２のような糸状薗ペシロマイセス属に属するＦＲ−９０
１２４２物質産生菌株を栄養培地中で培養することによ
り産生せしめることができる。
一般的には、ＦＲ−９０１２４２物質はＦＲ−９０１２
４２物質産生菌株を同化し得る炭素源および窒素源を含
む水性栄養培地中、好ましくは例えば振とう培養、深部
培養等の好気条件下に培養することにより産生ずること
ができる。
栄養培地中の好ましい炭素源は、グルコース、スクロー
ス、乳糖、グリセリン、デンプン、デキストリン等のよ
うな炭水化物である。含まれてもよいその他の炭素源は
マルトース、Ｄ−トレハロース、イノシトール、イヌリ
ン、サリシン等である。
好ましい窒素源は酸Ｎエキス、ポリペプトン、グルテン
粉、綿実粉、大豆粉、コーン・ステイープ・リカー、乾
燥酵母、小麦胚芽、羽毛粉、落花生粉等はもちろんのこ
と、例えば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸
アンモニウム等のアンモニウム塩類、尿素、アミノ酸等
のような無機および有機窒素化合物である。
炭素源および窒素源は組合わせて使用すると有利である
が、痕跡程度の生育因子およびかなりの量の無機栄養素
を含む純度の低い物質も使用に適しているので、それら
を純粋な形で使用する必要はない、所望の場合には培地
に次酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ナトリウム、
燐酸カリウム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸二水素カリ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、沃化ナトリウム
、沃化カリウム、亜鉛塩類、マグネシウム塩類、銅塩類
、コバルト塩等のような無機塩類を加えてもよい、必要
に応じて、とりわけ培養培地が激しく発泡する場合には
流動パラフィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコー
ンのような消泡剤を加えてもよい。
ＦＲ−９０１２４２物質の大量生産の条件としては、深
部好気培養条件が好ましい、少量産生にはフラスコまた
はびん中振とう培養また表面培養が行われる。さらにま
た、生育を大型タンク内で行う場合には、ＦＲ−９０１
２４２物質の生産工程における生育遅延を回避するため
に、生産タンクに接種するのに菌を栄養細胞として使用
するのが好ましい、すなわち、まず比較的少量の培養培
地に菌の胞子または菌糸を接種してその接種培地を培養
することにより菌の栄養細胞接種体を生産し、次いで培
養した栄養細胞接種体を無菌的に大型タンクに移し替え
るのが望ましい、栄養細胞接種体を生産する培地はＦＲ
−９０１２４２物質の生産に利用される培地と実質的に
同じであるかまたは異なる。
培養混°合物の攪拌および通気は種々の方法で行えばよ
い、攪拌はプロペラまたはこれと同様な機械的攪拌装置
、醗酵器の回転または振とう、種々のポンプ装置、また
は培地中を滅菌空気を通過きせることによって行えばよ
い。
醗酵は通常２０℃と３０℃との間の温度、好ましくは２
２−２６℃で、約５０時間ないし１５０時間行われるが
、醗酵条件および醗酵規模によって変化させてもよい。
このようにして生産されたＦＲ−９０１２４２物質は、
その他の公知の生物学的作用物質の回収に通常使用され
る常法により培養培地から回収することができる。生産
されたＦＲ−９０１２４２物質は培養濾液中に見出され
、従ってＦＲ−９０１２４２物質は培養プロスの濾過ま
たは遠心分離によって得られる濾液から減ａ［縮、？！
Ｉ！結乾燥、常用の溶媒による抽出、坪調整、例えば陰
イオンまた陽イオン交換樹脂、非イオン吸着樹脂等の樹
脂による処理、例えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セ
ルロース、アルミナ等の常用の吸着剤による処理、結晶
化、再結晶等のような常法によって分離、精製すること
ができる。
ＦＲ−９０１２４２の理 前記製造法に従って生産されたＦＲ−９０１２４２物質
は下記物理化学的性質を有する。
■二因且Ｂ曹ス 〈１）形状および色調：無色針状晶 （２）分子量：２２４（質量分析） （３）元素分析：Ｃ１□Ｈ１６０４として、計算値ｉ　
Ｃ：　６４．２７％、　Ｈ：　７．１９％実測値＋　Ｃ
！　６３．９８％、　Ｉｃ　７．３１％（４）呈色反応
：塩化第二鉄反応、沃素蒸気反応、硫酸セリウム反応お
よび過マンガ ン酸カリウム反応に陽性 ニンヒドリン反応、モーリッシュ 反応およびエールリッヒ反応に陰 性 （５）　ｍ解性：　クロロホルム、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、アセトン、メタノール およびエタノールに可溶 ヘキサン、水に不溶 （６）融点：１３４℃ ２０、 ＜７）比旋光度：［α］、　　、　−２１，７°（ｃ＝
ｔ、　ＣＨＣｌ３＞＜８）紫外部吸収スペクトル： λ”’−’　７３０３　ｎｍ　（ε＝８０５０）ａｘ （９）赤外吸収スペクトル： １５００．１４６０．１４４５，１３８５．１３５８゜
１３２８．１２４０，１１８０，１１５８．１０９８゜
１００５、　９６０．　９４５．　８７０．　８２０゜
７３０　ａｍ−’ （１０）　１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル：８　　＜ｐｐ
ｍ、ｃＤｃ１３）　　　：　　２３．８８　　（ｑ）、
　　　２６．１０　　（ｑ＞３０．８０　（ｔ）、　　
５６．１８　（ｑ）、　　７１．７９　（ｓ）、　　８
９．７２（ｄ）、　　　９３．９１　　（ｄ）、　　　
１１０．６４　　（ｄ）、　　　１１７．８７（ｓ）、
　　１３９．６４　（ｓ）、　　１４５．９７　（ｓ）
、　　１５２．７８（ｓ） （１１）　ＩＨ核磁気共鳴スペクトル：８　（ｐｐｍ、
ＣＤＣ１３）　’　１．２０　（３Ｈ１ｓ）、１．３２
　（３Ｈ。
ｓ）、　２．０９　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　３．０７
　（２Ｈ，ｍ）、　３．８２（３Ｈ，ｓ）、　４．５７
　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ＞、　５．３４　（ＬＨ
。
ｓ）、　　６．４１　（ＬＨ，ｓ）、　　６．７３　（
ＩＨ，５）（１２）薄１クロマトグラフイー二 固定相 シリカゲル板０ −】二開二且ｌ　　　　　Ｒｆ値 クロロホルム： メタノール （３０：１、ｖ／ｖ）　　　　　０．４２ｎ−へキサン
： 率シリカゲル板、 酢酸エチル （１：１、ｖ／ｖ　）　　　　０．４５キーゼルゲル６
０Ｆ２５．　（Ｅ、　　メルク社製） （１３）物質の性質：中性物質 上記物理化学的性質から、ＦＲ−９０１２４２物質は下
記化学構造を有すると決定することができた。
２．３−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−６−メドキシー５−ベンゾフラノール （以下余白） ［■コ合成による製造法 （１〉１菫皇ユ 化合物（ｒａ）またはその塩は、化合物（Ｉ［＞を塩基
と反応きせることにより製造することができる。
好適な塩基としては例えばナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアル
カリ土金属、それらの金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水
素塩等が挙げられる。
この反応は通常、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その
他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
〈２〉製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩を脱水反応に付すことにより製造することができ
る。
この反応に使用される好適な脱水剤としては、例えば硫
酸、シュウ酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、
例えば五酸化溝、五塩化溝、オキシ塩化燐等の燐化合物
、塩化チオニル、例えば無水酢酸等の酸無水物、ホスゲ
ン、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ｈルエン
スルホニル等の塩化アリールスルホニル、塩化メタンス
ルホニル等が挙げられる。
反応は通常、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機溶媒
中でも反応を行うことができる。
さらに、上記脱水剤が液体である場合には、それらも溶
媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。
製造法Ａ 化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩類は、例えば（
１）を塩基で処理するような常法によって製造すること
ができる。前記塩基の好ましい例は例えばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カル
シウム等のアルカ出金属、それらの金属の水酸化物また
は炭酸塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属
アルコキシド等である。
場合によっては、化合物（Ｉ）の医薬として許容される
塩類は、化合物（Ｉ［）を塩基と反応させることにより
直接に製造することができる。
原料化合物（Ｉｆ）は新規であり、下記反応式で説明諮
れる製造法によって製造することができる。
（Ｉ［［） （■） 製ｊ０に互 れぞれ前と同じ意味）。
（ＩＶ） 土 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はモ原料化
合物（Ｉ）の上記製造法を以下詳細に説明する。
製造法Ａ 化合物（ＩＶ）は化合物（Ｉ［［）にヒドロキシ保護基
を導入することにより製造することができる。
この反応に使用される好適なヒドロキシ保護基導入剤と
しては、カルボン酸、炭酸、スルホン酸、カルバミン酸
およびそれらの反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物
、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル、インシア
ネート等のような前記アシル基を導入し得るアシル化剤
が挙げられる。そのような反応性誘導体の好ましい例と
しては、酸塩化物、酸臭化物、例えばジアルキル燐酸、
フェニル燐酸、ジブエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ
ゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば炭酸メチル、炭酸エチル
、炭酸プロピル等の炭酸アルキル、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリク
ロロ酢酸、トフルオロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、例え
ば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸
無水物、対称酸無水物、イミダシーツ呟　４−置換イミ
ダゾール、ジメチルとラゾール、トリアゾールおよびテ
トラゾールのようなイミノ官能基を含む複素環化合物と
の活性化酸アミド、例えばｐ−ニトロフェニルエステル
、ｚ、４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル
、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピリジルエステル、ピペノシニルエステル、８
−キノリルチオエステルまたはＮ、Ｎ−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−
ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールのようなＮ
−ヒドロキシ化合物とのエステル等の活性化エステル、
イソシアネート等が挙げられる。
この反応は例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土金属、
例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、例
えば水素化カルシウム等のアルカリ土金属水素化物、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三
級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例えば酢
酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩、例えばト
リエチルアミン等のトリアルキルアミン、例えばピリジ
ン、ルチジン、ビフリン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
塩、基または無機塩基の存在下に行うのが好ましい。
アシル化剤を遊離の形またはその塩の形でこの反応に使
用する場合には、例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシル
カルボジイミド ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド ミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、例えば
Ｎ．　Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等の
ケテンイミン化合物、例えばエトキシアセチレン、β−
シクロビニルエチルエーテル等のオレフィン系またはア
セチレン系エーテル化合物、例えば１−（４−クロロベ
ンゼンスルホニルオキジ）−６−クロロ−ＩＨーペンゾ
トリアゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘
導体のスルホン酸エステル等のような常用の縮合剤の存
在下に反応を行うのが好ましい。
反応は通常、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ベンゼン、　Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及
ぼきない常用の溶媒中で行われるが、さらに塩基または
ヒドロキシ保護基の導入剤が液体である場合には、それ
を溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定きれず、冷却下ないし加熱下に反応
を行うことができる。
製造法Ｂ 化合物（Ｉ［）は化合物（ＩＩ／）を酸化剤と反応させ
ることにより製造することができる。
この反応に使用される酸化剤はエチレン系二重結合を対
応するエポキシドに変化せしめ得る常用の酸化剤であり
、好ましい例としては、過安息香酸、０−、ｍ−または
ｐ−クロロ過安息香酸等のような有機過酸およびその塩
類が挙げられる。
この反応は通常、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム等のような反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
上記製造法で得られる化合物は粉砕、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等のような常法により単離、精製する
ことができる。
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容きれるその塩類
は反応性酸素種および有機ラジカルを除去する強い作用
を有し、人および動物における反応性酸素種および有機
ラジカルに起因する疾患の治療に有用であり、さらに詳
細には例えば不整脈、冠動脈連単、心組織の壊死、心筋
後室等の虚血性心疾患、例えば脳後室、痴呆、老人性痴
呆等の虚血性脳疾患、肝障害、膵障害、腎障害等の治療
に有用である。
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）
の薬理試験結果を以下に示す。
犬憩ユ キサンデンオキシダーゼーとホキサンチン（ＸＯ／ＨＸ
）反応の結果として起るルミノール誘起化学ルミネセン
ス（ＣＬ）に対する阻害効果立並 ０．１Ｍ燐酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）　（ｐＨ７，６）中
０．２Ｍヒボキサンチン（ｐ４人社）　（４５０４）、
ＰＢＳ中１ｍｇ／或ルミノール（半井化学社）１０縛お
よびジメチルスルホキシドに溶解した試料１０縛を丸底
バイアルびん中で混合し、３７℃、３分間子じめインキ
ュベートした。次いで０．１Ｍ燐酸塩緩衝溶液中０．０
５単位／躯キサンチンオキシダーゼ（牛乳より、ベーリ
ンガー・マンハイム社）５０鴻を加えた。ｃＬ測測定た
めにパイオルマート（ＬＢ９５０５、ベルトホールド、
ＦＲＧ　）を使用した。ＸＯ／ＨＸ反応混合物を含むバ
イアルびんをバイオルマート室中に３７℃テ入れ、ＣＬ
をコンピュータ（ＰＣ９８０１ＶＭ、日本電気）を用い
て連続監視した。ピーク強度をＣＬの指数として使用し
た。
（以下余白） 茎ｊＯ釦朱 ラット脳ホモジネートの鉄依存脂質過酸化に対する阻害
効果 方法［ジエイ・エム・プラウラー（Ｊ、ＭＢｒａｕｇｈ
ｌｅｒ　）等１）による報告）ラット脳ホモジネートの スプラーグ・トウリー系雄ラット（１５０ｇ　−２００
ｇ）脳組織を１５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　５ｐＨ７，４，１
０ｍＭグルコース、１４０ｍＭ　Ｎａ１ｌ、３．６ｍＭ
　ＫＣＩ、１５ｍＭ　ＣａＣ１ｚ　、１−４ｍＭ　ＫＨ
２ＰＯ４および０．７ｍＭ　ＭｇＣｌ２よりなるクレー
プス緩衝溶液で麻酔下に上火動脈経由潅流した。断頭後
、脳を速やかに切除（小脳）して秤量し、水冷クレーブ
ス緩衝溶液中に入れた。脳をテフロン・ホモジナイザー
中緩衝液９誠に対して湿組織１ｇの割合で均質化した。
ホモジネートを直ちに下記脂質過酸化検定に使用した。
＊ＨＥＰＥＳ　：　Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（シグマ社） 鳳】コ１晩囮 クレーブス緩衝溶液中６．２５ｆｆ１ｇ／　ｍＱ脳ホモ
ジネート５０鴻、クレープス緩衝溶液１１０４　、メタ
ノールに溶解した試料２０ｍよりなる反応混合物に新た
に調製した２　１１１Ｍ　Ｆ＠（ＮＨ４）２（ｓｏ４）
２水溶液２０４を３７℃で加えた。２０分後、３５％過
塩素酸３０４を加えて反応を停止せしめた０次いでクレ
ープス緩衝溶液中５００μとメタンスルホン酸デスフェ
ロキサミン（シグマ社）２０縛を反応混合物に加えてそ
れ以上の脂質過酸化を防止した。４℃、２０００Ｘ　ｇ
で１０分間遠心分離後、引続いて上澄液５０ｍを脂質過
酸化物について検定した。
チオハルビンールｊｌ　（ｒＢＡ　）−反応性酸化生成
物の検定 脂質過酸化物をＨ１犬川用２）によって記載されている
ＴＢＡ−反応性生成物として評価した。上記上澄液５０
ＪＪｌ、８．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ　）
水溶液１００淑、Ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液でｐＨ３，５
に調整した２０％酢酸水溶液７５０縛、０．６７％　２
−チオバルビッール酸水溶液７５０４および蒸留水３５
０縛よりなる反応混合物を１時間煮沸して水浴中急冷し
た。蒸留水０．５戚およびｎ−ブタノールとピリジンと
の混合物（１５：１、Ｖ／Ｖ）２．５戚を加え、混合物
を激しく振とうした。１２５０Ｘ　ｇで１０分間遠心分
離後、有機着の螢光（励起：　５１５ｎｍ、発光：４５
５ａｍ）を測定した。
１）　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅ＋ｎ、、第２６１巻（
２２）、１０２８２−１０２８９頁、１９８６年。
２）　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、第９Ｓ巻、３５
１−３５８頁、１９７９年。
試験結果 ＴＢＡ−反応性生成物発生の阻害（％）担体中のＴＥＡ
−反応性生成物発生は、ＴＢＡ−反応性生成物／ｍｇ蛋
白質１０．３ｎモルであった。
この発明の医薬組成物はこの発明の有効化合物、すなわ
ち、化合物（Ｉ＞または医薬として許容されるその塩を
、外用投与、経口投与または非経口投与に適した有機も
しくは無機担体または／および賦形剤と混合して含有す
る固体製剤、半固体製剤または液体製剤のような種々の
形で提供される。この有効成分は無毒性の薬理的に許容
される助成分と組合わせて、錠剤、ペレット、カプセル
、層剤、溶液、エマルジョン、懸濁液等のような適当な
投与形態で提供されて使用される。そのような助成分の
例としては、例えば、水、グルコース、乳１ｉ、ゼラチ
ン、マンニトール、テンプンペースト、マグネシウムト
リシリケート、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロ
イドシリカ、バレイショデンブン、尿素等の固体製剤、
半固体製剤または液体製剤の製造に有効に利用されるも
のが挙げられる。さらにまた、安定剤、増量剤、着色剤
および芳香剤のような助剤も混入してもよい、この発明
による医薬組成物はまた有効成分の活性が保持されるよ
うに保存剤を含んでいてもよい、前記組成物は有効成分
を関連する疾患の経過または実際の条件に対して所望の
治療効果を発揮するのに十分な量含有していなければな
らない。
医薬組成物を人に適用する場合、静脈経由、筋肉経由ま
たは経口経由で投与するのが望ましい。
各有効物質の有効投与量は治療すべき患者の年齢および
／または症状による。しかしながら一般的には、医薬製
剤は有効物質を単位投与形態当り約１ｍｇ、５ｍｇ、１
０ｍｇ、　２５ｍｇ、　５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２
５０ｒｎｇまたは５００ｒｎｇ含有し、大または動物に
体重聴当り１日投与量０．１−１００ａ＋ｇが投与され
る。
以下製造例および実施例に従ってこの発明を説明する。
聚菫Ｊユ ２−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ヒド
ロキノン（２，３５ｇ）および無水酢ｍ　（４，６ｇ）
の乾燥ピリジン（２０ＩＩＬＱ）中温合物を常温で２時
間攪拌する。混合物を氷水（５０＋１！ｌ）中に注ぎ、
分離する油状物をジエチルエーテルで２回抽出する。抽
出液を合わせ、希塩酸で２回洗浄して乾燥し、減圧濃縮
して得る白色固体をｎ−ヘキサンから再結晶して、２−
メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ヒドロキ
ノン・ジ酢酸堪（２，８９ｇ）を白色結晶として得る。
ｍｐニア５−７７℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１７６０．　１６２５．
　１５１５．　１２０５゜１１９０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８）　：　１６８　（３Ｈ，ｓ）
、　１．７４　（３Ｈ，ｓ）。
２．３０　（６Ｈ，ｓ）、　　３．１３　（２Ｈ，ｄ、
、Ｃ７，５Ｈｚ＞、　　３．７９（３Ｈ，ｓ）、　　５
．６９　（ＩＨ，ｔ、Ｊニア、５Ｈｚ）、　　６．６５
　（ＩＨ。
ｓ）、　　６．８６　（ＩＨ，ｓ） 製造例２ ２−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニル）ヒド
ロキノン・ジ酢酸堪（２，８４ｇ）のジクロロメタン（
４０ｒｎＱ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度８０
％、２．０９ｇ）を数回に分けて５℃で加える。添加終
了後、混合物を５°Ｃで１時間攪拌し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とチオスルフィン酸ナトリウム水溶液との混
合物で２回洗浄して乾燥し、減圧濃縮する。残渣をｎ−
ヘキサンから結晶化させて、５−（２，３−エポキシ−
３−メチルブチル）−２−メトキシヒドロキノン・ジ酢
酸堪（２，９３ｇ）を白色固体として得る。
ｍｐ：９３−９６℃ ＩＲ（スジシール）　　：　１７６０．　１６２５．　
１５１５．　１２２０゜１２０５　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　　’　　１．３３　　＜
３８．ｓ）、　　１．３７　　（３Ｈ，ｓ）。
２．３０　（３Ｈ，ｓ）、　　２．３５　（３Ｈ，ｓ）
、　　２．６９　（２１（、ｄｑ。
Ｊ＝５Ｈｚおよび１５Ｈｚ＞、　２．９０　（ＬＨ，ｔ
、Ｊ：５）１ｚ）。
３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　　６．６９　（ＩＨ，ｓ）
、　　６．９８　（３Ｈ，ｓ）実〕ｌ江↓ ５−（２，３−エポキシ−３−メチルブチル）−２−メ
トキシヒドロキノン・ジ酢酸堪（１，８４８ｇ）のメタ
ノール（３６１１ＬＱ　）溶液に、炭酸水素カリウム（
１，５０ｇ）を−挙に加える。混合物を常温で２１時間
攪拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（３０ｍＱ　
）と塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＱ　）との混合
物に溶解する。有機層を分取して塩化ナトノウム飽和水
溶液で洗浄、乾燥し、蒸発乾固する。油状残渣をイソプ
ロピルエーテルから結晶化させて、２．３−ジヒドロ−
２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メド
キシー５−ベンゾフラノール（９６４ｍｇ）を白色固体
として得る。
ｍｐ　：　１０８　１１１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．２０　（３Ｈ１ｓ
）、１．３３　（３）１．ｓ）。
１．７９　　（ＬＨ，ｂｒ　　ｓ）、　　３．０８　　
（２Ｈ，ｍ）、　　３．８３　　（３Ｈ。
ｓ＞、　　４．５９　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、
　　５．１９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。
６．４１　　（ＬＨ，ｓ）、　　６．７６　　（ＬＨ，
ｓ）実施例２ 濃硫酸（１ｍＱ）の溶液に２．３−ジヒドロ−２−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メドキシー５
−ベンゾフラノール（５０ｍｇ）を数分間かけて数回に
分けて加える。混合物を常温で１０分間攪拌し、氷水中
に注ぐ。分離する油状物を塩化メチレンで抽出する。有
機層を水洗、乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン／塩化メチレン−１／１）により精製して、５−
ヒドロキシ−６−メドキシー２−（１−メチルエチル）
ベンゾフラン（２０ｍｇ　）を結晶として得る。
ｍｐ：９７−９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ｌ；　）　’　１．３２　＜６Ｈ
７ｄ、Ｊ”８．５）１ｚ）、３．０２（ＩＨ，ｍ）、　
３．９５　（３Ｈ，ｓ）、　５．４７　（ＩＨ，ｓ）、
　６．２３（ＬＨ，ｓ）、　６．９９　（２Ｈ，ｓ）火
ＪＵＭニ スクロース４％、綿実粉２％、乾燥酵母１％、ポリペプ
トン１％、燐酸二水素カリウム（ＫＨ２Ｐｏ４）０．２
％、炭酸カルシウム０．２％を含む種子培地（１２０”
’＋１）ヲ５００戚エルレンマイヤーフラスコ各２０ｍ
中に注ぎ、１２１℃、３０分間滅菌する。ペシロマイセ
スｓｐ、　Ｆ−１８８２６株の斜面培養物１白金耳を各
種子培地に接種する。フラスコを回転振とう器（２２０
ｒｐｍ、行程５．１ｃｍ）上２５℃、４日間振とうする
。この種子培地をパインデックス（デンプンの酸加水分
解物、商標、松谷化学社製）３％、グルコース１％、小
麦胚芽１％、綿実粉０．５％、燐酸二水素カリウム２％
、燐酸水素二ナトリウム・１２水化物（Ｎａ　２ＨＰＯ
４・Ｌ　２Ｈ２０）　１５％、硫酸亜鉛・７水化物（Ｚ
ｒｔＳＯ４−７Ｈ２０）　０．００１％およびアデカノ
ール（消泡剤、商標、旭電化社製）０．１％を含む１６
０１２ステンレススチール製ジヤー醗酵器中の滅菌醗酵
培地１６０Ｐに接種する。１００１／分の通気および１
８０ｒｐｍの攪拌下２５℃、５日間醗酵を行う。
醗酵ブロス中のＦＲ−９０１２４２物質の量を、実験１
に記載したようなキサンチン・オキシダーゼ−ヒボキサ
ンチン（ＸＯ／Ｈ２）系から発生する過酸化物ラジカル
に起因するルミノール酸化の阻害の測定により定量する
。生物検定用試料は次のように調製する。培養ブロスを
濾過して等容の酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下
に濃縮乾固し、適容のアセトンに溶解する。
得られる培養ブロス（１ａｏｌをケイ環±（２０ｋｇ）
を用いて濾過する。濾液を酢酸エチル（８０Ｐ）で抽出
する。水層を同容の酢酸エチルで再抽出する。抽出液を
合わせて１．６ｋまで減圧濃縮する。濃縮抽出液を無水
硫酸５０ｇで脱水し、きらに０．０５１　（４６ｇ　）
まで濃縮する。残渣をシリカゲル（キーゼルゲル６０．
７０−２３０メツシユ、メルク社製）２．５１２を使用
するｎ−ヘキサン−酢酸エチルによる段階溶出クロマト
グラフィーに付す、カラムをｎ−ヘキサン５り、次いで
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１０：１、ｖ／ｖ）　５　
ｊ２、さらに次いでｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１
、ｖ／ｖ）で洗浄し、有効物質をカラムからｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ　）で溶出する。有効
画分を減圧下に蒸発乾固する。残渣（４，５ｇ）をシリ
カゲル（キーゼルゲル６０．２３０−４００メツシユ、
メルク社製）０．６４：を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
．Ｖ／Ｖ）で溶出する。有効画分の溶媒を減圧下に留去
して粉末（２，６８ｇ）を得る。粉末をアセトン３５鶴
に溶解し、次いでｎ−ヘキサン４００誠を加えて、ＦＲ
−９０１２４２物質（２，１６ｇ）を無色針状晶として
得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級ア
    ルキル基、 Ｒ＾４は水素またはヒドロキシ基、 太線は単結合または二重結合を意味するが、Ｒ＾４が水
    素である場合には太線は二重結合を意味し、 Ｒ＾４がヒドロキシ基である場合には太線は単結合を意
    味することを条件とする）で示される化合物およびその
    塩。 ２）ＦＲ−９０１２４２物質である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３）（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級ア
    ルキル基、 Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ保護されたヒドロキシ基
    を意味する）で示される化合物を塩基と反応させて、式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
    じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、また
    は （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
    じ意味）で示される化合物またはその塩を脱水反応に付
    して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
    じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、また
    は （３）糸状薗ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅ
    ｓ）属に属するＦＲ−９０１２４２物質産生菌株を栄養
    培地中で培養し、ＦＲ−９０１２４２物質を培養ブロス
    から回収することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
    じ意味であり、 Ｒ＾４は水素またはヒドロキシ基、 太線は単結合または二重結合を意味するが、Ｒ＾４が水
    素である場合には太線は二重結合を意味し、 Ｒ＾４がヒドロキシ基である場合には太線は単結合を意
    味することを条件とする）で示される化合物またはその
    塩の製造法。 ４）医薬として許容される実質的に無毒性の担体または
    賦形剤と組合わせた、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物を有効成分として含有する医薬組成物。 ５）薗ペシロマイセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）ｓ
    ｐ．Ｆ−１８８２６（微工研菌寄ＢＰ−２３２２）の生
    物学的純粋培養物。
JP2121519A 1989-05-15 1990-05-11 新規ベンゾフラン誘導体、そほ製造法およびそれを含有する医薬組成物 Pending JPH037274A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8911073.8 1989-05-15
GB898911073A GB8911073D0 (en) 1989-05-15 1989-05-15 New benzofuran derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH037274A true JPH037274A (ja) 1991-01-14

Family

ID=10656727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2121519A Pending JPH037274A (ja) 1989-05-15 1990-05-11 新規ベンゾフラン誘導体、そほ製造法およびそれを含有する医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5043354A (ja)
EP (1) EP0398142A1 (ja)
JP (1) JPH037274A (ja)
GB (1) GB8911073D0 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030198A1 (ja) * 2003-09-26 2005-04-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2080917C (en) * 1990-04-27 2001-06-12 Reijo Baeckstroem New pharmacologically active catechol derivatives
FR2679132B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives du benzofuranne dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques, comme agents depigmentants.
US5260215A (en) * 1992-07-20 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Fungal microorganism ATCC 74167 capable of producing cholesterol lowering compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2193211A (en) * 1986-08-01 1988-02-03 Merck & Co Inc Synthesis of benzofurans
US4966907A (en) * 1988-08-12 1990-10-30 Merck & Co., Inc. 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005030198A1 (ja) * 2003-09-26 2005-04-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0398142A1 (en) 1990-11-22
US5043354A (en) 1991-08-27
GB8911073D0 (en) 1989-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1274698B1 (en) Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
KR20010080142A (ko) 사이클릭 테트라펩티드 화합물 및 이의 용도
BG61205B2 (bg) Хипохолестеринови ферментационни продукти и метод за получаването им
JPH0764872B2 (ja) Ｆｒ９０１２２８物質およびその製造法
DK149003B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af polyhydro-3,7-dimethyl-8-(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)ethyl)-1-naphthyl-1-methylbutyrat-forbindelser eller de tilsvarende hydroxysyrer eller salte eller estere deraf
JP2007291075A (ja) 新規化合物ステレニン及びその製造方法
JPH10287662A (ja) Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
EP0099692A1 (en) New furanone derivatives, process for the preparation thereof and use thereof
JPH037274A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体、そほ製造法およびそれを含有する医薬組成物
US5801143A (en) Cyclic depsipeptides useful for treatment of hyperlipemia
US5338758A (en) Bicyclic diterpene PAF antagonist compounds
JP2004083570A (ja) 低酸素応答誘導剤およびその製法
JPH0394692A (ja) 生理活性物質ｂｅ―１８２５７類
EP3937931B1 (en) Macrocycles with antioxidant and neuroprotective activities
JPH10101666A (ja) 新規ベンゾオキサシクロトリデシン化合物およびそれを含有する医薬組成物
US6380257B1 (en) Aromatic di-keto derivatives, processes for their production and their use as a pharmaceutical
JP5256758B2 (ja) 新規ｆｋｉ−１７４６−１物質およびその製造方法
JPH0256423A (ja) ナフトピラン誘導体およびその用途
JPH01131177A (ja) Ｎｆ−１６１６−９０４物質
EP0629184A1 (en) TETRALIN DERIVATIVES AS HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
JPH0539288A (ja) 新規生理活性物質ｎ‐１３、その使用および製造
JPH04224559A (ja) 血管新生阻害物質　ｆｒ−９０１４４８　およびｆｒ−９０１４４９
DK165990B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyren af en cholesterolsynteseinhiberende forbindelse kaldet monacolin k eller salte deraf
WO1996025386A1 (fr) Inhibiteur de la phosphodiesterase et son procede de production
JPH11158109A (ja) ２ｈ−インデン スピロ−（３’−シクロヘキセン）化合物