JPH0372628B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の詳細な説明〕 本発明は式 式中、Ｒはベンジル基を表わす、 の光学的活性ラクトンの新規な製造方法に関す
る。

式のこの光学的活性ラクトンは（＋）−ビオ
チン並びにその誘導体及びこれに関連する化合物
を合成する際の公知の価値ある中間体である。

式に関連して用いた表示“（3aS，6aR）”に
おいて、本発明の範囲内でベンゼンまたはクロロ
ホルム中で右旋性である対掌体と理解すべきであ
る。この対掌体を以下に（＋）−ラクトンとして
表わす。

式の（＋）−ラクトンの製造方法はドイツ国
特許明細書第２，058，248号によりすでに公知で
ある。この方法においては、式 式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてR¹はコ
レステリルまたはシクロヘキシル基を表わす、 のラセミ・ヘミエステルをその光学的対掌体に分
割し、そして所望の対掌体を式の（＋）−ラク
トンに転化する。しかしながら、この方法はラセ
ミ体分割において生じる望ましくない対掌体を再
環化しなければならぬ欠点を有する。

従つてまた、この望ましくない対掌体を式の
所望の（＋）−ラクトンに転化し得る方法が要求
されている。これが今回本発明によつて可能とな
つた。かくして、驚くべきことに、この望ましく
ない対掌体を、対応する酸塩化物に転化した後、
水素化ジアルキルアルミニウムまたは水素化ホウ
素錯体で選択的に還元することにより式の
（＋）−ラクトンを生成させることができることを
見出した。

「水素化ジアルキルアルミニウム」とは本発明
の範囲内において、アルキル基が炭素原子２〜８
個を含み且つ直鎖状または分枝鎖状であり得る水
素化アルミニウムであると理解すべきである。か
かる水素化アルミニウムの例は水素化ジエチルア
ルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム
（DIBAH）、水素化ジ−ｎ−ヘキシルアルミニウ
ム等である。

「水素化ホウ素錯体」とは、本発明の範囲内に
おいて、特に陽イオンがアルカリ金属例えばリチ
ウム、ナトリウムもしくはカリウムまたはテトラ
アルキルアンモニウムイオン例えばテトラブチル
アンモニウムであり得るものと理解すべきであ
る。更に、水素原子がシアノ基で置換された水素
化物、例えば水素化シアノホウ素リチウム、ナト
リウムまたはカリウムであると理解すべきであ
る。

従つて、本発明における方法は一般式 式中、ＲおよびR¹は上記の意味を有する、 の光学的活性化合物を水素化ジアルキルアルミニ
ウムまたは水素化ホウ素錯体で還元することから
なる。

式Ａのラセミ化合物の分割において、分割剤と
して用いた塩基による塩の型で望ましくない対掌
体が生じ、このものから対応する光学的活性酸を
それ自体公知の方法において容易に遊離させるこ
とができる。

これらの酸はそれ自体公知の方法において式
の光学的活性酸塩化物に転化することができる。
この転化は不活性有機溶媒中の適当なハロゲン化
剤によつて有利に行われる。ハロゲン化剤として
特に塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等を
挙げることができる。塩化チオニルが特に好まし
い。不活性有機溶媒として芳香族及び脂肪族炭化
水素例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、イソ
オクタン等を挙げることができる。

この方法の場合に好ましい溶媒は芳香族炭化水
素、特にベンゼン及びトルエンである。温度及び
圧力はこの転化においては臨界的ではなく、従つ
て常圧及びほぼ室温乃至約60℃の温度で容易に行
うことができる。

式の光学的活性酸塩化物は新規な化合物であ
り、このものもまた本発明の一目的である。

式の化合物の還元は本発明に従い、水素化ジ
アルキルアルミニウムまたは水素化ホウ素錯体に
よつて行われ、水素化ホウ素リチウム及び水素化
ホウ素ナトリウムが好ましい。この反応は殊に好
ましい反応条件下で酸塩化物に対して不活性であ
り且つ更に用いる水素化物が少なくとも一部可溶
性である溶媒中で有利に行われる。この場合に有
利な且つ一般に公知の溶媒は対応する水素化物に
関連して通常用いられる溶媒、例えば脂肪族ポリ
エーテル（例えばモノグリム及びジグリム）並び
にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
トルエンまたはその混合物もしくは水性混合物で
ある。

所望の還元があまり遅く進行せぬため、そして
望ましくない副生成物を生じぬために、上記の水
素化物を好ましくは反応混合物に溶解した状態で
加える。

水性媒質中で用いられる水素化物例えは水素化
ホウ素ナトリウムに対する適当な溶媒はこの場
合、ジメチルホルムアミドの外に、またジグリム
及び特に水である。この場合、還元中の温度は約
40℃〜約−30℃、好ましくは約０℃〜約−30℃、
特に約−10℃〜約−20℃が有利である。

水に敏感な水素化物例えば水素化ホウ素リチウ
ムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムに対す
る適当な溶媒はこの場合、特に炭化水素例えばト
ルエン等またはエーテル例えばテトラヒドロフラ
ンである。この場合に反応中の温度は有利にはほ
ぼ室温乃至約−20℃、好ましくは約10℃〜約−10
℃、特に約５℃〜約−５℃である。

圧力は臨界的ではなく、この反応は常圧下で適
当に行われる。本発明による還元に用いる水素化
物の量は用いる酸塩化物１モル当り有利には約
0.5乃至約2.5モル間である。水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いる場合、好ましい量は約１〜約1.25モ
ルであり、水素化ホウ素リチウムを用いる場合、
好ましい量は約0.8〜約0.85モルであり、そして
DIBAHを用いる場合、好ましい量は約２モルで
あり、これらの量は酸塩化物１モル当りの量であ
る。

水性系を用いる場合、また還元に対する競合反
応として酸塩化物官能基の加水分解が起こり得る
ために、水性媒質中に使用できる水素化物を速か
に且つ低温で式の化合物の溶液に加えることが
有利である。

本発明による方法の本質的に好ましくは具体化
例は、例えば約−20℃に冷却したテトラヒドロフ
ラン中の式の化合物の溶液を水素化ホウ素ナト
リウム水溶液で還元することからなる。

更に好ましい具体化例は、約０℃に冷却したテ
トラヒドロフランまたはトルエン中の式の化合
物の溶液をテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素
ナトリウムの溶液で還元することからなる。

以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある： 実施例 １ シクロヘキシル（4S，5R）−１，３−ジベンジ
ル−５−クロロカルボニル−２−オキソ−４−イ
ミダゾリジンカルボキシレート4.55ｇ（10ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、この溶
液をドライアイス／アセトン浴で−20℃に冷却し
た。次にはげしく攪拌しながら、温度が−20℃に
保持されるようにして、水３ml中に水素化ホウ素
ナトリウム0.47ｇ（12.5ミリモル）の溶液を滴下
した（添加時間約３分）。次に冷却浴を除去し、
混合物を更に10分間攪拌した。これによつて温度
は−20℃から約０℃に上昇した。この混合物に25
％塩酸８ml及び水30mlの溶液を０℃〜−10℃（氷
浴冷却）で５分以内に滴下した。最初に強い発泡
を生じた。次に混合物を60℃で20分間攪拌し、続
いて水流ポンプによる真空下で約15mlに濃縮し
た。これに水15mlを加え、この混合物を０℃で１
時間放置した。晶出した粗製の生成物を吸引別
し、水ですすぎ、真空下にて60℃で４時間乾燥し
た。晶出物を熱イソプロパノール15mlに溶解し、
０℃で18時間放置して結晶化させた。次に生成物
を吸引別し、氷冷したイソプロパノール５mlで
２回すすいだ。真空下にて60℃で６時間乾燥した
後、最初の結晶が得られた：2.84ｇ（88％）、融
点116〜117℃。

母液から、イソプロパノール３mlによつて結晶
化させ、イソプロパノール１mlで２回すすぐこと
により、第二の結晶が得られた：0.30ｇ（9.3
％）、融点116〜117℃。

従つて合計収量は（3aR，6aR）−１，３−ジ
ベンジルジヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イ
ミダゾール−２，４（3H，3aH）−ジオン3.14ｇ
（97％）であつた。融点＝116〜117℃；〔α〕²⁰ _D＝
＋60.6°（CHC1₃中１％）。

出発物質として用いたシクロヘキシル（4S，
5R）−１，３−ジベンジル−５−クロロカルボニ
ル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキシ
レートは次の如くして製造することができた： ４−シクロヘキシル−５−水素（4S，5R）−
１，３−ジベンジル−２−オキソ−４，５−イミ
ダゾリジンジカルボキシレート4.365ｇ（10ミリ
モル）、トルエン10ml及び塩化チオニル1.5ml（20
ミリモル）をアルゴン雰囲気下にて容量100mlの
スルホン化用フラスコに入れ、この混合物を40℃
で２時間攪拌した（ガスの発生は約１時間後に終
つた）。トルエン及び過剰量の塩化チオニルを水
流ポンプによる真空下にて、CO₂−冷却トラツプ
を連結して留去した（油浴55℃）。蒸留が終了し
た際、このものを室温に冷却し、アルゴンによつ
て常圧にした。かくして、シクロヘキシル（4S，
5R）−１，３−ジベンジル−５−クロロカルボニ
ル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキシ
レート4.55ｇが得られた。

実施例 ２ シクロヘキシル（4S，5R）−１，３−ジベンジ
ル−５−クロロカルボニル−２−オキソ−４−イ
ミダゾリジンカルボキシレート（実施例１に従つ
て製造したもの）45.5ｇ（100ミリモル）をテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した。この透明な溶液
に０℃で60分以内に、テトラヒドロフラン中の
1M水素化ホウ素リチウム溶液80ml（80ミリモル）
を滴下した。次にこの混合物を０℃で更に30分間
攪拌した。1N塩酸100mlを０℃で注意して滴下し
た。この混合物を70℃で30分間攪拌し、続いて回
転蒸発機中で100mlに濃縮した。これに水200mlを
加え、この混合物を０℃で18時間放置して結晶化
させた。晶出した粗製の生成物を吸引別し、水
で洗浄して中性にした。真空下にて60℃で４時間
乾燥した後、粗製の生成物を熱イソプロパノール
100mlに溶解し、０℃で18時間放置して結晶化さ
せた。次に生成物を吸引別し、氷冷したイソプ
ロパノール各20mlで２回すすいだ。水流ポンプに
よる真空下にて60℃で６時間乾燥した後、融点
116〜117℃の（3aR，6aR）−１，３−ジベンジ
ルジヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾ
ール−２，４（3H，3aH）−ジオン26.5ｇが得ら
れた。

母液から結晶化により融点116〜117℃の生成物
2.35ｇが更に得られた。合計収量は28.85ｇ（理
論量の89.5％）であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒはベンジル基を表わし、そしてR¹Ｆ
   コレステリルまたはシクロヘキシル基を表わす、 の光学的活性化合物を水素化ジアルキルアルミニ
   ウムまたは水素化ホウ素錯体で還元することを特
   徴とする式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の光学的活性ラクトンの製造方法。 ２ 還元を水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
   ホウ素リチウムを用いて行う特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３ テトラヒドロフランに溶解した式の化合物
   を水素化ホウ素ナトリウム水溶液で還元すること
   からなる特許請求の範囲第１または２項記載の方
   法。 ４ テトラヒドロフランまたはトルエンに溶解し
   た式の化合物をテトラヒドロフラン中の水素化
   ホウ素リチウムの溶液で還元することからなる特
   許請求の範囲第１または２項記載の方法。 ５ 還元を約40℃〜約−30℃、好ましくは約０℃
   〜約−30℃、特に約−10℃〜約−20℃の温度で行
   う特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
   方法。 ６ 還元をほぼ室温乃至約−20℃、好ましくは約
   10℃〜約−10℃、特に約５℃〜約−５℃の温度で
   行う特許請求の範囲第１，２または４項記載の方
   法。