JPH0370725A - アミン富裕の弗素化ポリウレタン尿素及び装置表面に抗トロンボゲン剤を固定化する為の方法におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） （１）発明の分野 この発明は生体医療装置に関し、更に具体的には抗トロ
ンボゲン剤（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ　ａｇ
ｅｎｔ）を共有結合により固定化する為の方法に関する
。

（２）　　発明の背景 生物学的並びに化学的に人の体液に対し′ζ安定な物質
を見出す為に長年に亙っ゛Ｃ高範囲の研究が行なわれＣ
きた。この分野の研究は血液と接触しなければならない
種々の対象物と物品、例えば、人工器官、脈管移植片、
探触子、カニユーレ、カテーテル等の発達と共に益々重
要になっ”Ｃきた。

そのような物品に対して好ましい材料として台底プラス
チックが前面に出てきた。しかしながら、これらの物質
は血液凝血性（トロンボゲン性）があると昌゛う主要な
欠点を持っ゛（いる、トロンボゲン性に対しては従来ヘ
パリンのような抗凝血剤の使用によっ゛ζ便宜的に対抗
しζきた。何もしない限りは本来血液凝血性であるポリ
マー表面にヘパリンを固着する為の種々の方法が開示さ
れ゛（いる。

米国特許第３，４５７，０９８号の中でＲｒ、ライニン
ガーとＧ、Ａ、ブロードによって教示された一つの方法
では、第四アミンがエポキシ樹脂に練り込まれている。

その後、水に溶解したヘパリン酸ナトリウムに暉ずと、
イオン的に結合したヘパリンを生ずる。ポリマー系は本
来硬いエポキシ樹脂であり、押し出しを要するカテーテ
ル、その他の装置のような医療用装置を形成するには不
適当である。これらのポリマーは又、装置に柔軟性が必
要とされるような場合には適当でない。

米国特許第３，６１７，３４４号の中でライニンガー他
はポリマーの表面を化学的に変性してクロロメチル基を
含ませる方法を開示しこいる。クロロメチル基ヲアミン
化すれば第四アンモニウムハロゲン化物が得られる。ハ
ロゲン化物をヘパリンのナトリウム塩と反応させるとポ
リマー表面にヘパリンのイオン粘合を生じる。

イオン結合に対する関連したアプローチの方法が米国特
許第３，６３４，１２３号の中にエリクソン他によっ”
ζ記述されζいる。プラスチックの表面を有する物品を
、長鎖のアルキル′？ミン又は′フルキレンシアミンの
水素ハロゲン化物のようなカチオン性の界面活性剤の水
溶液の中でプラスチックの軟化点近く、又はそれ以上の
温度に加熱する。溶液は予め酸を加えて７．０又はそれ
以下のｐｉに調節する。その後、プラスチック物品をヘ
パリンの水溶液と一緒に蒸煮すると、約０．１国際車位
のヘパリンをその上に有する物品が得られる。

米国特許第４，３４９，４６７号、同第４，６１３，５
１７号の中ζ、ウィリアム他は界面活性剤、ヘパリン法
の修正法を開示している。前者の特許は、もっと高濃度
のヘパリン溶液を用いることによってより大量のヘパリ
ンがプラスチック表面に固着することを開示している。

後者の特許は、ポリマーの表面をプラズマで処理し、プ
ラズマ処理された表面を第四アンモニウム塩と共に蒸煮
し、アンモニウム塩をヘパリンのナトリウム塩と反応さ
せ、ヘパリンをグルタルアルデヒドと架橋結合させるこ
とを開示している。

アミン富裕の表面で被覆したポリマー物品へのヘパリン
の共有結合がソロモン他による米国特許第４，５２１，
５６４号に開示されている。米国特許第４．７２０，５
１２号にヒユー他によって開示された改良方法では、ヘ
パリン化する前に弗素原子がソロモン他によるアミン−
リッチな表面にプラズマ沈着される。

米国特許第４．０９８，７４２号には、夫々ベルフロオ
ロアルキル置換されたジオールとポリシロキサンから誘
導されたセグメントを含むポリウレタンがミューラーに
よって開示されている。

ピンチュクによる米国特許第４．ＦＩＩｏ、７４９号は
、弗素化されたポリシロキサン　ジオールからｉｌｌ製
される弗素化されたポリウレタンを開示している。

共通譲り受は人の同時継続出願第１７３．ｌ’１９２号
は弗素化されたポリエーテルウレタンとそれから作られ
た医療用装置を開示し′Ｃいる。

医療用装置の製作用の抗トロンボゲン性の表面に向け゛
ζ相当な進歩が為されてきたが、更に一層の改良が必要
とされＣいる。特に、長期間に亙り血液と接触するよう
な装置に用いる本質的に非トロンボゲン性の表面を有す
る物質が求められている。この発明の目的とするのは、
この要求を満たずことにある。

（発明の要約） 遊離の“アミノ基を待つ熱可塑性の弗素化されたポリウ
レタン尿素（以降、Ｆ　Ｐ　ｔＪ　Ｕと略称する）は、
ジイソシアネート、弗素化されたポリグリコール（以降
、ＦＰＧと略称する）、ポリアミン、及びポリアルキレ
ンオキシド　ポリオール（以降、ＰＡＯと略称する）又
はポリエステル　ポリオールのような別のグリコールと
の反応生成物である。

発明の好ましいＦＰＵＵは、４．４′−ジフェニルメタ
ンジイソシアネート（ＭＤＩ）とポリテトラメチレン　
エーテル　グリコール（ＰＴＭＥＧ）から調製され、０
．１％又はそれ以上のＦＰＧを含む。

発明の別の面は、表面にＦＰＵＵの被覆層を有し、遊離
のアよノ基を介してＦＰＵＵの被覆層に共有結合した抗
トロンボゲン剤（抗凝血剤）を有するポリマーの支持構
造体を含む医療用装置である。好ましい抗凝血剤はヘパ
リンであり、好ましい装置はカテーテルである。

発明は血液と適合性のある医療用装置を調製する為の方
法を含む。好ましい方法では、末端イソシアネート基を
有するＦＰＵＵのプレポリマーが医療用装置の所望の形
を持つ支持構造体の上に塗被される。次いで、遊離のイ
ソシアネート基にポリアミンを反応させて、造形された
支持体構造上のＦＰＵＵに遊離のアミノ基を導入する。

次ぎに、遊離のアミノ基をアルデヒド−活性化したヘバ
リンと反応させる。

ＦＰＵＵの弗素原子は装置の表面に疎水性を導入し、そ
れによっ°ζヘパリンの抗トロンポゲン（抗凝血）効果
が高められる。更に、ＦＰＵＵ分子鎖の中に弗素化され
たポリオールを包含させることによって弗素原子を導入
するのは、複雑で高価なプラズマ発生装置を要する別の
プラズマ沈着モ程ご弗素原子を導入する先行技術の方法
に比べご操作的に簡単なプロセスである。

このように、本発明は゛？ミン　リッチなＦＰｔｌｌｌ
と装置表面に共有粘合したヘパリンを有するＦＰｔｌＵ
を含む医療用装置を提供するものである。装置は体液、
特に血液に対し゛（優れた生物学的および化学的安定性
を有する。ヘパリンは表面に共有粘合しているから、血
液を流しζも装置表面から洗い落とされることはなく、
従っ′ζ装置はその抗トロンボゲンの性質を実質的に永
久に持ち続ける。

（発明の詳細な記述） この発明は多くの異なった形の具体例によっ゛ζ満足さ
せられるが、ごごに発明の好ましい具体例に就いて詳細
に記述ずる。但し、本開示書は発明の原理の典型例と考
えるべきであり、本発明を記述された具体例に限定する
積もりはない。発明の範囲は付随する特許請求の範囲と
その等漬物によっ°ζ測られるだろう。

ヘパリンを添加するのに適した本発明のＦＰＵＵ被覆物
は三つの必須成分、即ち、ジイソシアネート、ＦＰＧ及
びポリアミンを含んでいる。好ましい被覆物は更に被弗
素化ポリオールを含有する。

適当なジイソシアネートは、ＭＤＩ、３．３’ジソエニ
ルメタン　ジイソシアネートのような芳香族のジイソシ
アネート、イソフォロン　ジイソシアネートと４，４′
−ジシクロヘキシルメタンジイソシ゛？ネートの如き脂
環式のジイソシアネート、及び例えば、ヘキサメチレン
　ジイソシ“？ネートのような脂肪族のジイソシアネー
トを含む、最も好ましいジイソシアネートはＭＤＩであ
る。

用いられるイソシアネートの量は慣習的なイソシアネー
ト指数（Ｉｎｄｅｘ）を用いζ表わずことがごきる。指
数はヘパリンの結合の為にＦ　Ｐ　Ｕ　Ｕ上に保持され
る遊離のアミノ末端基の数を最大にする為に１００以下
に保つのが好ましい、このように、イソシアネート指数
は約４０〜９９、好ましくは約６５〜９５、最も好まし
くは約７５〜９０である。

重量で約１０〜７０％の弗素を有するポリエーテルグリ
コールはいかなるものでもＦＰＧとして用いることがで
きる。ここで、すべてのパーセンテージは特に断わらな
い限り重量％である。好ましいＦＰＧは、ペンダント側
鎖のペルフルオロアルキル基中に約３０〜６帽１％の弗
素を有し、次の一般式を持つ： Ｈ−（０−ＣＩ−ＣＨｔ）ｘ−（０（ＣＨｔ）ｌＩ）ｙ
−ＯＨ（ ＣＨよ 但し、式中のＲは約１〜１２個の炭素原子を有するベル
フロオロ化されたアルキル基、Ｘは約１〜４、ｙは約０
〜２０．２は約２〜５である。好ましいＦＰＧでは、Ｒ
は約４〜１０個の炭素原子を有する。

最も好ましくは、Ｒはペルフルオロヘキシル基である０
発明の弗素化されたポリオールは、プラウエア州、ウイ
ルミントンに在るＥ、１．デュポン　ドネムオワース社
から人手できる。

ＰＡＯは、例えば、ポリエチレン　グリコール、ポリプ
ロピレン　グリコール、ＰＴＭＥＧ等またはそれらの混
合物である。好ましいポリオールは約５００から約５０
００の分子量を持つＰ　Ｔ　Ｍ　Ｆ、　Ｇであるｅ最も
好ましいＰＡＯは分子量が約１０００から約２０００の
ＰＴＥＧである。そのようなポリオールは夫々テラタン
の１０００と２０００としく−ｒ′、ｘポン社から市販
されζいる。

若しもＦ　Ｐ　Ｕ　ｔＪの弗素化され°Ｃいないグリコ
ール成分にポリエステル　グリコールを含めることを希
望するならば、適当なグリコールは例えば、ポリエチレ
ン　アジピン酸エステルとポリカプロラクトンである。

全グリコール含量の中のＦＰＧのパーセンテージは約０
．１〜１００％である。好ましくは、ＦＰＧの重量パー
センテージは約５〜４０％である。

ポリアミン成分は、発明のＦ　Ｐ　Ｕ　ｔＪに遊離のア
ミノ末端基を与えるようないかなる物質または物質の混
合物でも良い。適当なポリアミンは、例えば、炭素原子
を約２〜２０個有するジアミンである。

適当なジアミンの代表例は、ヘキサメチレン　ジアミン
、オクタメチレンジアミン、ドデカメチレンシア短ン、
２−メチルペンタメチレンジアミンである。ジアミノポ
リエーテルも同じく使用できる。

適当なジアミノポリエーテルの例は、テキサコケミカル
ＣＯ，＋（ベルレア、テキサス７７４０１）から市販さ
れているポリ（オキシエチレン）をベースとしたジアミ
ンであるシェフアミン（Ｊｅｆｆａ＋＊１ｎｅ）　ＥＤ
６００である。

ＦＰＵＵＯ中のポリアミンの重量パーセンテージはＦＰ
ＵＵの全重量の約１〜７０％、好ましくは約５〜３０％
である。

発明のＦＰＵＵは一段重合法または、好ましくはプレポ
リマーを通じて進行する二段法によって調製される。−
膜性では、グリコール混合物とポリアミンを化合させ、
そして激しく攪拌しながらジイソシアネートを一度に全
部添加する。プレポリマー法では、グリコール混合物を
ジイソシアネートと反応させて末端ジイソシアネート基
を有するプレポリマーとし、次に末端にイソシアネート
を持つプレポリマーをジアミンと反応させてＰＰＩＪＩ
Ｉとするか、又は好ましくは下に記す如く、アミン化す
る前にプレポリマーをポリマーの支持構造体の上に塗布
する。

いずれの方法によっても弗素原子は、弗素原子が単にポ
リマー鎖の表面にあるに過ぎない従来方法の処方と対照
的に、ポリウレタン尿素の分子鎖の一部となっているこ
とが直ちに分かるだろう。

固体の支持構造体として本発明で用いられるポリマー物
質は広い範囲のポリマー物質から選ぶことができる。固
体の支持体の表面は、個々の物質いかんによって変性さ
れたり、しなかったりする。

支持構造体として有用なプラスチック材料の具体例は、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリウ
レタン−シリコン共重合体、ポリウレタン尿素、ポリカ
ーボネート、シリコンゴム、ポリエステル、ナイロン、
天然ゴム、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレ
ン、ポリカーボネートとシリコン　ゴムの共重合体、及
びそれらの混合物から構成される群から選ばれる。好ま
しい支持構造体はポリウレタン又はポリウレタン尿素で
ある。

固体の支持構造体の特別な形式は、それが本発明に従っ
て更に処理を受ける為の支持体として役立つ以上に、こ
の発明にとって臨界的重要性を持つものではない。好ま
しくは、支持構造体はアミン　リッチなＦＰＵＵ又は末
端イソシアネート基を有するプレポリマーの被覆を受け
る前に所望の最終装置の形に底型、キャスト又は押し出
しされる。！ｌも好ましくは、支持構造体はカテーテル
、脈管移植片または脈管プロテーゼの形に底型される。

ポリマーの支持構造体にアミン−リッチなｐｐｕｕを被
覆するには適当ないかなる方法を用いても良い０例えば
、アミン−リッチなＦＰＵＵを支持構造体に刷毛で塗っ
たり、又はスプレーすることもできる。好ましい方法は
適当な溶剤、例えば、アルコール、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジメチル　スルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物
に溶かした゛？ミンーリッチなＦＰＵＵの溶液を調製す
ることごある。次に、支持構造体を溶液中に約０　’Ｃ
から最高溶剤の沸点までの温度で約０．５〜３０分間、
好ましくは室ｉご５分間軽く浸すか、又は浸漬する。そ
れによう・Ｃ被覆層は支持構造体の表面に枯合し、アミ
ノ基が抗トロンボゲン性薬剤の共有結合の為の座を提供
する。

最も好ましくは、好ましいポリウレタン又はポリウレタ
ン尿素からなる支持構造体を末端イソシアネート基を有
するプレポリマーの溶剤溶液の中に約２５〜７５°Ｃ１
好ましくは約３０〜７０°Ｃの温度で約５〜３０分間浸
けることによって被覆される。この反応段階のシーケン
スにおいて、支持構造体へのＦＰＵＵの結合はプレポリ
マーのイソシアネート基の幾つかが支持構造体と反応す
ることによっζ高められる。次に、被覆された支持構造
体をポリアミンの溶剤溶液中に浸して残りのイソシアネ
ート基をポリアミンと反応させれば、抗トロンボゲン性
薬剤の結合の為めの゛？ミノ未＠基を持った支持構造体
が得られる・ ト述の如くしζ゛？？ミンーリツチＰＵＵで被覆した支
持構造体は抗トロンボゲン剤で処理される。ここで用い
ζいるような抗トロンボゲン剤と昌゛う５葉は、支持＋
＃遺体の表面トの血栓生成を防止するような、又は連鎖
的な凝固反応内の一つ又は一つ以卜の段階を禁止するよ
うな任意の物質、即ち、例えば血小板凝集を減らしたり
、フィブリンを溶解したり、受動的な蛋白質沈着を高め
るような総ての物質を指し′（いる。抗トロンボゲン性
の物質は、ヘパリン、プロスタグランジン、多糖類硫酸
塩、及びそれらの混合物から構成される群より選ぶこと
ができる。ヘパリンが好ましく用いられる。

好ましくは、抗トロンボゲン剤は、Ｆ　Ｐ　ｔＪ　ｔＪ
の遊離のアミノ基への共有結合を高める為に官能基を導
入するように化学的に変性される。

抗トロンボゲン剤の活性化は色々なやり方で行なうこと
が（きるが、好ましくは酸化剤または還元剤による化学
的変性が用いられる。最も好ましくは、ヘパリンを酸化
してアルデヒド−変性ヘパリンとする。アルデヒド基と
ＦＰＵＵの遊離のアミノ基が反応するとシッフの塩基が
でき、これを還元することによってヘパリンがＦＰＵＵ
に共有結合する。

活性化されたヘパリンのアルデヒド基とアミノ基は、表
面上にアミン−リッチなＦ　Ｐ　Ｕ　ｔＪの被覆を有す
る支持体を活性化されたヘパリンと還元剤の溶液に浸漬
することによって好都合に反応させることができる。好
ましくは、支持体は約１〜３０％のシアノ硼化水素ナト
リウムを含むアルデヒド−変性のヘパリン約０．１−１
５重量％の水溶液中に約０，５〜３５時間、１１２０〜
５０°Ｃの温度に保たれる。

抗トロンボゲン剤のカップリング反応が完了したら、表
面を水で洗浄して緩結合の、又は未反応の抗トロンボゲ
ン剤を洗い落とす。随意ではあるが、洗浄は等張の溶液
を用いて行なっても良い。

それによって、支持体表面に共有結合したヘパリンの量
は約１０から８０μｇ／ｃ−になるだろう。

未だ実証された訳ではないが、本発明の、バリンを付与
した装置の高められた抗トロンボゲン活性は、弗素原子
によってＦ　Ｐ　Ｕ　１７表面に賦与された高められた
疎水性に起因するものと信ぜられる。

このように、弗素原子は親水性の抗トロンボゲン姓基（
例えば、ヘパリン分子）相互作用を最小にし、それが支
持体表面から外に向かっζ離れた位置に抗トロンポゲン
性基を滞留させる原因となり、それによって血液との有
効接触面積を大じし、枯果とし′Ｃ血栓の形成防止に一
層活性的にしＣいるものと思われる。

この発明の生産物は体液と接触するように設計された広
い範囲の装置に用いることができることを認識−３べき
（ある。血液のような体液と接触する代表的な物品には
、人ヱ器官、血管移植片、探触子、カニ１−レ、カテー
テル、血液透析のチューブ材料、高栄養補給用カテーテ
ル、長期西在型血管カテーテル等が含まれる。本発明の
製品の中に好ましい用途は、発明の組成物がカテーテル
の内部と外部のいずれか−り又は両方に塗布されている
ようなカテーテル型の装置にある。

以下に特に限定を設けない実施例によっ°ζ発明を更に
具体的に例示する。

実施例　Ｉ 末端にイソシ゛？ネート基を有づるプレポリマーを調製
する為の一般的手順 最初に弗素化されたポリオールを塩化メチレンに溶解し
た。次にＭＤＩを混合物に添加１．た。１５分間攪拌し
た後、例えば、ポリエチレン　グリコール、ポリプロピ
レン　グリコール又はポリテトラメチレン　グリコール
のような別のポリオールを添加した。反応温度を７０±
１０°Ｃにコントロールした。更に攪拌を続けながら追
加のＭＤＩを添加した。２時間攪拌した後、樹脂混合物
を冷却した。

使用したポリオールとＭＤＩの割合に応しζ、上のよう
にして調製されたプレポリマーは約１％から約２０％の
遊離のイソシ゛７ネートを持つようになる。

実施例　■ ポリマーの支持体のヒにプレポリマーを塗布１こと ポリウレタンの配管材料のサンプルを、実施例■に従っ
Ｃ分子９２０００のＰＴＭＥＧから調製した９、５％の
＆離のイソシアネートを持つプレポリマー１）４０％（
重ｉｔ）溶液の中に浸けた。配管材料を窒素雰囲気下に
１５分間プレポリマーに接触させ、次に溶液から取り出
して、溶剤を蒸発させた。

実施例　■ プレポリマーを塗布した支持体をポリアミンと反応させ
ること 実施例■ご得たイソシアネートの末端基を有するプレポ
リマーを塗布した配管材料を２５°Ｃの密閉環境の中に
３０分間置い“（溶剤を揮発させた。？８剤の揮発期間
中、雰囲気を連続的に窒素ごフラッシュした。３０分後
、配管材料を５０゛Ｃのヘキサチレンジ゛７ミンの２０
％溶液に移した。５分後に、配管材料を取り出し、連続
水流の中で最高４８時間に亙って濯ぎ共有結合したジア
ミン以外のシア湾ンを完全に取り除いた。

実施例　■ Ｆ　Ｐ　Ｕ　ＵのｉＪＱ製とポリマーの支持体への塗布
１５０コリリソトルの塩化メチレンを用いてソルオロポ
リエーテル　グリコール１９グラムを？容器した。別の
容器の中で１００ミリリ・ノトルの１−メチル２−　ピ
ロリドンに１０．５グラムのＭＤＩを添Ｊ用した。

次に後者を前者に加えた。１５分後、１８８グラムのＰ
ＴＭＯを添加した。ＭＤＩの追加分４３グラムを加え、
連続的に攪拌した。２時間攪拌した後に、反応混合物を
約２５°Ｃに冷却した。４００ミリリツトルの１−メチ
ル−２−ピロリドンに溶解した１、６−ヘキサンジ“ア
ミンをＥ記の混合物にゆっくりと加えた。次に、１−メ
チル−２−ピロリドンの追加の４００ミリリツトルを添
加し、混合物を均質になるように混合した。ポリウレタ
ンの配管材料を均質になった混合物中にＩ分子ｊＩ浸漬
し、引き上げて溶剤を取り除いた。

実施例　Ｖ Ａ、放射性同位元素で標識を付けたアルデヒド″−活性
化したヘパリンの調製 １５０ξリリツトルの１トヘバリン溶液を入れたビーカ
ーに７５ミリリツトルの水を添加した０次に、１．５グ
ラムの酢酸ナトリウムをビーカーに移した。

この溶液のｐＨを米酢Ｍ（４，５に調節した。　Ｏ，、
’（７５グラムの過沃素酸ナトリウム（ＮａｌＯｎ）を
添加し、光を遮断した反応容器中ご溶液を絶えず撹拌し
ながら２０分間反応させた。反応が終わったところご残
留する過沃素 のグリセリンを添加した。次に、溶液を水を加えて再び
２％に戻した。溶液のｐｉをＩｎ規定濃度のＮａＯＨを
滴下しなから６，６に調節した。゛？ルデヒドで活性化
されたヘパリン溶液は何時でもアミン化合物と共有結合
できる状態になった。

実施例　■ ｊＥ持体表面Ｅのアミン−リッチなＦ　Ｐ　ｔＪ　Ｕヘ
ヘバリンの添加 実施例■で得られた′７ξンーリッチな支持体を、シ′
？ノ硼化水素ナトリウム０．０２５ｇを含む゛！ルデヒ
ドー活性化されたヘパリンの２％水溶液に攪拌しながら
ｐＨ６、温度５０゛Ｃで２時間浸漬した。温浴からサン
プルを取り出し、３モル濃度の塩水中に入れて緩結合ま
たは吸着したヘパリンを取り除いた。

放射性同位元素で標識を付けたヘパリンに就いて同様な
実験を行なうことによって共有結合したヘパリンの量は
容易に決定される。

（外４名）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ジイソシアネート、ポリアミン、及び、弗素化ポリ
   オールとポリアルキレンオキシドポリオールとポリエス
   テルポリオールから構成される群から選ばれる非弗素化
   ポリオールとを含むポリオール混合物の反応によって得
   られる生成物を含む遊離のアミノ基を有する熱可塑性の
   ポリウレタン尿素。
2. ２．４，４′−ジフェニルメタン−ジイソシアネート、
   ポリアミン及び弗素化したポリエーテルポリオールとポ
   リテトラメチレンエーテルグリコールから構成されるポ
   リオール混合物の反応によって得られる生成物を含む遊
   離のアミノ基を有する熱可塑性のポリウレタン尿素。
3. ３．ジイソシアネート、ポリアミン、及び、弗素化ポリ
   オールとポリアルキレンオキシドポリオールとポリエス
   テルポリオールから構成される群より選ばれる非弗素化
   ポリオールとの混合物の反応生成物である熱可塑性のポ
   リウレタン尿素の被覆をその上に持ち、そして該ポリウ
   レタン尿素被覆層のアミノ基に抗トロンボゲン剤 （ａｎｔｉｔｈｒｏｍｈｏｇｅｎｉｃ　ａｇｅｎｔ）が
   共有結合したポリマー造形品からなる血液適合性の表面
   を有する医療用装置。
4. ４．４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート、ポ
   リアミン、及び弗素化したポリエーテルポリオールとポ
   リテトラメチレンエーテルグリコールから構成されるポ
   リオール混合物の反応生成物である熱可塑性のポリウレ
   タン尿素の被覆をその上に持ち、該ポリウレタン尿素の
   被覆層のアミノ基にヘパリンが共有結合したポリマー造
   形品からなる血液適合性の表面を有する医療用装置。
5. ５．カテーテルである請求項４記載の医療用装置。
6. ６．移植片である請求項４記載の医療用装置。
7. ７．脈管プロテーゼである請求項４記載の医療用装置。
8. ８．ａ）弗素化ポリオールと、ポリアルキレンオキシド
   ポリオール及びポリエステルポリオールから構成される
   群から選ばれる非弗素化ポリオールとからなるポリオー
   ルの混合物とジイソシアネートを反応させて末端イソシ
   アネート基を有するプレポリマーとなし； ｂ）該プレポリマーを用いてポリマー支持構造体を被覆
   して、その表面にイソシアネート基を有する支持構造体
   を得； ｃ）その表面にイソシアネート基を有する該支持構造体
   をポリアミンと反応させて、その表面に遊離のアミノ基
   を有する支持構造体を得；ｄ）該遊離のアミノ基を活性
   化した抗トロンボゲン剤と反応させて、それによって抗
   トロンボゲン剤を該支持構造体に共有結合させる； ことからなる血液適合性の表面を有する医療用装置の調
   製方法。
9. ９．ａ）弗素化されたポリオールとポリテトラメチレン
   エーテルグリコールから構成されるポリオールの混合物
   と４，４′−ジフェニルメタンジイソシアネートを反応
   させて末端ジイソシアネート基を有するプレポリマーと
   なし； ｂ）ポリマーの支持構造体を該プレポリマーを用いて被
   覆してその表面にイソシアネート基を有する支持構造体
   を得； ｃ）その表面にイソシアネート基を有する該支持構造体
   をポリアミンと反応させてその表面に遊離のアミノ基を
   有する支持構造体を得； ｄ）該遊離のアミノ基をアルデヒド−活性化したヘパリ
   ンと反応させ、それによって該ヘパリンを該支持構造体
   に共有結合させる； ことからなる血液と適合性のある表面を有する医療用装
   置の調製方法。
10. １０．ａ）弗素化ポリオールとポリアルキレンオキシド
    ポリオール及びポリエステルポリオールから構成される
    群より選ばれる非弗素化ポリオールとからなるポリオー
    ルの混合物及びポリアミンをジイソシアネートと反応さ
    せて遊離のアミノ基を有する弗素化ポリウレタン尿素を
    得； ｂ）ポリマーの支持構造体を該ポリウレタン尿素で被覆
    してその表面に遊離のアミノ基を有する支持構造体とな
    し； ｃ）該遊離のアミノ基を活性化した抗トロンボゲン剤と
    反応させそれによって該抗トロンボゲン剤を該支持構造
    体に共有結合させる； ことからなる血液適合性の表面を有する医療用装置の調
    製方法。