JPS61236814A - アンチトロンボゲン性医療用材料およびその製造法 - Google Patents
アンチトロンボゲン性医療用材料およびその製造法Info
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- JPS61236814A JPS61236814A JP61034013A JP3401386A JPS61236814A JP S61236814 A JPS61236814 A JP S61236814A JP 61034013 A JP61034013 A JP 61034013A JP 3401386 A JP3401386 A JP 3401386A JP S61236814 A JPS61236814 A JP S61236814A
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
- C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
- C08G18/83—Chemically modified polymers
- C08G18/84—Chemically modified polymers by aldehydes
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
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- C08G18/0809—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing cationic or cationogenic groups
- C08G18/0814—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing cationic or cationogenic groups containing ammonium groups or groups forming them
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアンチトロンボゲン性ポリウレタンポリ
マーおよびその製法に関する。より詳しくは本発明はア
ンチトロンボゲン性物質が共有結合されており従ってそ
の物質が永久的にポリマーに付着されていて反応生成物
から作られた製品が使用される場合に笑際上非浸出性の
ままであるポリウレタンポリマーに関する。
マーおよびその製法に関する。より詳しくは本発明はア
ンチトロンボゲン性物質が共有結合されており従ってそ
の物質が永久的にポリマーに付着されていて反応生成物
から作られた製品が使用される場合に笑際上非浸出性の
ままであるポリウレタンポリマーに関する。
体液に対して生物学的および化学的に安定である物質を
見出すための広範な研究が多年にわた９行われてきた。
見出すための広範な研究が多年にわた９行われてきた。
この研究領域は人工臓器。
血管移植片、プローブ、カニユーレ、カテーテル等のよ
うな血液と接触しうる種々の物体および物品の発達に伴
いますます重要になってきている。
うな血液と接触しうる種々の物体および物品の発達に伴
いますます重要になってきている。
人工物質は血液と接触する装置としてますます使用され
てきておシそして血栓の生成を起こしうる。血液が異種
物質と接触すると、複雑な系列の事象が起る。これらに
は蛋白沈着、細胞付着および集合、および血液凝固機構
の活性化が包含される。かなシの研究努力が最近２０年
間この血液−物質相互作用に集中されてきた。
てきておシそして血栓の生成を起こしうる。血液が異種
物質と接触すると、複雑な系列の事象が起る。これらに
は蛋白沈着、細胞付着および集合、および血液凝固機構
の活性化が包含される。かなシの研究努力が最近２０年
間この血液−物質相互作用に集中されてきた。
これら研究の全体的目的は装置のような異種物質が身体
中に導入されて血液と接触された場合の血栓形成可能性
を最小限に抑えることであった。
中に導入されて血液と接触された場合の血栓形成可能性
を最小限に抑えることであった。
Ｒ，１，Ｌｅｉｎｉｎｇｅｒ氏他の米国特許第３．１？
５７，３４４号に記載された早期の研究は四級アミンを
ポリマー表面に結合させそして次にこれにヘパリンをイ
オン結合させることに基づくものであった。
５７，３４４号に記載された早期の研究は四級アミンを
ポリマー表面に結合させそして次にこれにヘパリンをイ
オン結合させることに基づくものであった。
これと対照的にＨ，Ｍ、 Ｇｒｏｔｔａ氏の米国特許第
３．８４（Ｓ、３５３号にはヘパリンをポリマー表面上
で四級アミンと複合体形成させる方法が開示され−てい
る。
３．８４（Ｓ、３５３号にはヘパリンをポリマー表面上
で四級アミンと複合体形成させる方法が開示され−てい
る。
Ｌｅｉｎｉｎｇｅｒ氏他およびＧｒｏｔｔａ氏法のいず
れも非永久的であるかまたは浸出されつるシステムであ
るという欠点を有する。一般に、イオン結合されたシス
テムはそれらの固有の浸出性ゆえに限定された可能性し
か有していない。Ｊ、 Ｌｉ０Ｖｆ３氏他の米国特許第
３，６１６，９３５号においてはセルロース、セルロ→
スエステル、シリコーンゴム、ホリプロピレン、ポリカ
ーボネートおよびガラスにイオン結合の形成によってア
ンチトロンボゲン性化合物を不可逆的に吸収させるため
にポリアルキレンイミンが使用されることからなるアン
チトロンボゲン性表面の製法が開示されている。しかし
ながらＬｏｖｅ氏他の技法は従来技術の欠陥、特にアン
チトロンボゲン性物質が浸出されてそのシステムを非永
久的なものとましそして身体内部における長期間使用に
とって有効でないものとなすという欠陥を克服できなか
った。
れも非永久的であるかまたは浸出されつるシステムであ
るという欠点を有する。一般に、イオン結合されたシス
テムはそれらの固有の浸出性ゆえに限定された可能性し
か有していない。Ｊ、 Ｌｉ０Ｖｆ３氏他の米国特許第
３，６１６，９３５号においてはセルロース、セルロ→
スエステル、シリコーンゴム、ホリプロピレン、ポリカ
ーボネートおよびガラスにイオン結合の形成によってア
ンチトロンボゲン性化合物を不可逆的に吸収させるため
にポリアルキレンイミンが使用されることからなるアン
チトロンボゲン性表面の製法が開示されている。しかし
ながらＬｏｖｅ氏他の技法は従来技術の欠陥、特にアン
チトロンボゲン性物質が浸出されてそのシステムを非永
久的なものとましそして身体内部における長期間使用に
とって有効でないものとなすという欠陥を克服できなか
った。
Ａ、Ｓ、Ｈｏｆｆｍａｎ氏他の米国特許第３，８２６，
６７８号は不活性重合体状基質上の重合体および共重合
体からなる群から選択される反応性化合物を用いて放射
線グラフト化を行い、然るのち生物学的に活性な化合物
が反応性化合物に化学的に結合されることからなる「軟
質」ヒドロゲル表面の使用を包含する共有結合法に関す
るものである。「軟質」のゲル様表面は「軟質」のポリ
マー表面を必要とするカテーテルまたはその他の医学装
置のような装置にとっては適切でない。
６７８号は不活性重合体状基質上の重合体および共重合
体からなる群から選択される反応性化合物を用いて放射
線グラフト化を行い、然るのち生物学的に活性な化合物
が反応性化合物に化学的に結合されることからなる「軟
質」ヒドロゲル表面の使用を包含する共有結合法に関す
るものである。「軟質」のゲル様表面は「軟質」のポリ
マー表面を必要とするカテーテルまたはその他の医学装
置のような装置にとっては適切でない。
Ｈｏｆｆｍａｎ氏他の特許の「軟質」ヒドロゲルまたは
親水性表面はカテーテルやそして他の血液と接触する装
置の場合にははぎ取られ易く必要とされる機械的性質を
欠くものである。「軟質」ポリマーはかかる適用に必要
とされる機械的強度を提供しよう。
親水性表面はカテーテルやそして他の血液と接触する装
置の場合にははぎ取られ易く必要とされる機械的性質を
欠くものである。「軟質」ポリマーはかかる適用に必要
とされる機械的強度を提供しよう。
Ｈａｍｍａｒ氏の米国特許第４，３２６，５５２号には
天然または合成の重合体状物質をキトサンと反応させそ
して次にアンチトロンポケ゛ンをキトサンに結合させる
ことからなるアンチトロンボゲン性表面を有する成層性
医学的物品が開示されている。Ｈａｍｍａｒ氏他は前記
特許の第３欄、第１０〜４９行においてアンチトロンボ
ゲン性物質はキトサンにイオン結合されるかまたは水素
化硼素を用いて共有結合されうろことを開示している。
天然または合成の重合体状物質をキトサンと反応させそ
して次にアンチトロンポケ゛ンをキトサンに結合させる
ことからなるアンチトロンボゲン性表面を有する成層性
医学的物品が開示されている。Ｈａｍｍａｒ氏他は前記
特許の第３欄、第１０〜４９行においてアンチトロンボ
ゲン性物質はキトサンにイオン結合されるかまたは水素
化硼素を用いて共有結合されうろことを開示している。
前記した技法と対照高に、Ｌａｒｍ氏他は［Ｂｉｏｍａ
ｔ。
ｔ。
Ｍｅｄ、Ｄｅｖ、Ａｒｔ、Ｏｒｇ、 Ｊ２８３ １６１
〜１７３ （１９８３）のｅ修飾された還元性末端基に
よるヘパリンの選択的共有結合によシ調製される新しい
非トロンボゲン性表面１において人工的な表面へのヘパ
リンの新結合法を開示している。そこに記載される方法
には部分的にヘパリンを減収させそしてそれらの還元性
末端ユニットを介する断片の結合が包含される。次にヘ
パリンが種々の表面にイオン的および共有により結合さ
れ、第一、第二および第三アミノ基を含有するポリエチ
レンイミンを用いて最良の結果が達成される。
〜１７３ （１９８３）のｅ修飾された還元性末端基に
よるヘパリンの選択的共有結合によシ調製される新しい
非トロンボゲン性表面１において人工的な表面へのヘパ
リンの新結合法を開示している。そこに記載される方法
には部分的にヘパリンを減収させそしてそれらの還元性
末端ユニットを介する断片の結合が包含される。次にヘ
パリンが種々の表面にイオン的および共有により結合さ
れ、第一、第二および第三アミノ基を含有するポリエチ
レンイミンを用いて最良の結果が達成される。
体液、すなわち血液に対し優れた生物学的および化学的
安定性を有し、そして血液と接触した場合にそのアンチ
トロンボゲン剤を永久的且つ浸出されな、い様式で保有
する物質を提供することが所望される。生物学的適合性
を有する一方で二官能性でもある物質、すなわち種々の
官能における生物学的活性を有する物質を提供すること
も所望される。
安定性を有し、そして血液と接触した場合にそのアンチ
トロンボゲン剤を永久的且つ浸出されな、い様式で保有
する物質を提供することが所望される。生物学的適合性
を有する一方で二官能性でもある物質、すなわち種々の
官能における生物学的活性を有する物質を提供すること
も所望される。
本発明は固形支持体に特異的に共有結合したアンチトロ
ンボゲン剤を用いることによシこれらすべての要求を達
成するものである。よシ詳しくは本発明は ａ）支持体基質、 ｂ）前記支持体基質に結合した。プロトン化されたアミ
ンに富んだポリウレタン尿素、およびＣ）前記ポリウレ
タン尿素のアミン官能基と反応して共有結合したアンチ
トロンボゲン性物質を形成するところのアルデヒド含有
アンチトロンボゲン輝り を有するアンチトロンボゲン性ポリウレタンポリマーに
関する。
ンボゲン剤を用いることによシこれらすべての要求を達
成するものである。よシ詳しくは本発明は ａ）支持体基質、 ｂ）前記支持体基質に結合した。プロトン化されたアミ
ンに富んだポリウレタン尿素、およびＣ）前記ポリウレ
タン尿素のアミン官能基と反応して共有結合したアンチ
トロンボゲン性物質を形成するところのアルデヒド含有
アンチトロンボゲン輝り を有するアンチトロンボゲン性ポリウレタンポリマーに
関する。
もう一つの態様においては１本発明は
ａ）固形支持体の表面をプロトン化されたアミンに富ん
だポリウレタン尿素の溶液で処理してポリウレタン尿素
を支持体基質に結合させ、ｂ）処理された基質から溶媒
を除去して支持体基質上にポリウレタン尿素の層を形成
させ。
だポリウレタン尿素の溶液で処理してポリウレタン尿素
を支持体基質に結合させ、ｂ）処理された基質から溶媒
を除去して支持体基質上にポリウレタン尿素の層を形成
させ。
Ｃ）ポリウレタン尿素上のアミン官能基をアルカリ性緩
衝液を用いて活性化して遊離アミン基を形成させ、そし
て ｄ）還元剤の存在下に遊離アミン基をアルデヒド含有ア
ンチトロンボゲン剤と反応させてアンチトロンボゲン剤
をポリウレタン尿素に共有結合させる、 ことからなるポリウレタンポリマー物質にアンチトロン
ボゲン活性を付与する方法に関する。
衝液を用いて活性化して遊離アミン基を形成させ、そし
て ｄ）還元剤の存在下に遊離アミン基をアルデヒド含有ア
ンチトロンボゲン剤と反応させてアンチトロンボゲン剤
をポリウレタン尿素に共有結合させる、 ことからなるポリウレタンポリマー物質にアンチトロン
ボゲン活性を付与する方法に関する。
ここで使用されるアンチトロンボゲン剤または物質なる
用語は例えば血小板集合の減少、フィブリンの溶解、不
動態化された蛋白沈着の増大、または凝固カスケード内
の１種類またはそれ以上の過程の阻害によ）その表面上
の血栓形成を阻害する任意の物質を指す。アンチトロン
ボゲン性物質は例えばヘパリン、プロスタグランジン、
ウロキナーゼ、ストレフトキナーゼ、硫酸化多糖類、ア
ルブミンおよびそれらの混合物からなる群から選択され
うる。アンチトロンボゲン性物質は使用される個々の物
質および究極の所望される効果に応じ量を変動させて使
用されうる。好ましい量は一般に最終生成物の約５重量
％よシタないことが判明しそして約０．２〜約５重量％
でありうる。
用語は例えば血小板集合の減少、フィブリンの溶解、不
動態化された蛋白沈着の増大、または凝固カスケード内
の１種類またはそれ以上の過程の阻害によ）その表面上
の血栓形成を阻害する任意の物質を指す。アンチトロン
ボゲン性物質は例えばヘパリン、プロスタグランジン、
ウロキナーゼ、ストレフトキナーゼ、硫酸化多糖類、ア
ルブミンおよびそれらの混合物からなる群から選択され
うる。アンチトロンボゲン性物質は使用される個々の物
質および究極の所望される効果に応じ量を変動させて使
用されうる。好ましい量は一般に最終生成物の約５重量
％よシタないことが判明しそして約０．２〜約５重量％
でありうる。
本発明において使用される支持体構造物は限定的なもの
ではなくそしてポリウレタン尿素配合物と適合しうる広
い種類の物質から選択されうる０例えば支持体表面は熱
可塑性ポリウレタン、熱硬化性ポリウレタン、ビニルポ
リマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカルボネ
ート、ポリス、テレン、ポリテト２フルオロエチレン、
ポリエステル、ポリ塩化ビニル等から調製されうる。個
々の構造物はアンチトロンボゲン剤にとっての支持体基
質として作用する以外は本発明の決定的に重要な局面を
構成するわけではない。支持体は本発明による処置に先
立ち個々の適用に所望される形状または構造となされる
ことが好ましい。支持体が修飾されたポリウレタン尿素
化合物をアンチトロンポケ゛ン剤と結合させて不可逆的
結合させる能力があることが相当に重要である。結合性
複合体の形成に使用されるポリウレタン尿素化合物とは
異なる平均分子量を有し且つ複合体用の有機溶媒に溶解
しない任意の支持体が使用されうろことが見出された。
ではなくそしてポリウレタン尿素配合物と適合しうる広
い種類の物質から選択されうる０例えば支持体表面は熱
可塑性ポリウレタン、熱硬化性ポリウレタン、ビニルポ
リマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカルボネ
ート、ポリス、テレン、ポリテト２フルオロエチレン、
ポリエステル、ポリ塩化ビニル等から調製されうる。個
々の構造物はアンチトロンボゲン剤にとっての支持体基
質として作用する以外は本発明の決定的に重要な局面を
構成するわけではない。支持体は本発明による処置に先
立ち個々の適用に所望される形状または構造となされる
ことが好ましい。支持体が修飾されたポリウレタン尿素
化合物をアンチトロンポケ゛ン剤と結合させて不可逆的
結合させる能力があることが相当に重要である。結合性
複合体の形成に使用されるポリウレタン尿素化合物とは
異なる平均分子量を有し且つ複合体用の有機溶媒に溶解
しない任意の支持体が使用されうろことが見出された。
この区別はポリウレタンカッ、プラーの層が支持体構造
物に結合されるのを許容する一方で変形を伴うことなく
予め形成された支持体が結合しうるためには決定的に重
要である。この方法で。
物に結合されるのを許容する一方で変形を伴うことなく
予め形成された支持体が結合しうるためには決定的に重
要である。この方法で。
使用に際して容易には分離しないであろう一体となった
ユニットが形成される。
ユニットが形成される。
本発明方法の第１工程には固形支持体の表面をプロトン
化されたアミンに富んだポリウレタン尿素の溶液で処理
してポリウレタン尿素物質を支持体基質に結合させるこ
とが包含される。
化されたアミンに富んだポリウレタン尿素の溶液で処理
してポリウレタン尿素物質を支持体基質に結合させるこ
とが包含される。
本発明のポリウレタン尿素物質はポリウレタンプレポリ
マーとジアミンとを反応させることによ）広い種類の化
合物から選択されうる。
マーとジアミンとを反応させることによ）広い種類の化
合物から選択されうる。
ポリウレタン尿素は画業上知られている。これらは一般
にジインシアネートと高分子量グリコールとの反応生成
物（ウレタンプレポリマー）をジアミンを用いて鎖を延
張させることによシ製造されうる。それに限定されるわ
けではないが、本発明の特に好ましい操作の一つには、
ジアミンを過剰、すなわちプレポリマー中の各遊離イン
シアネート基当シ約０．６〜１モル好ましくは０．７５
〜１モルのジアミンを添加して第一アミン末端基を有す
るポリウレタン尿素を生成させることが包含される。０
．６よシ低い比率で用いるとアンチトロンボゲン剤と充
分に反応しうるアミンに富んだポリウレタン尿素化合物
の調製には不適当であることが判明した。約１．０よシ
大きい比率では未反応の過剰のジアミンの存在を来し、
これは適切に加工するには溶液から除去されねば表らな
い。
にジインシアネートと高分子量グリコールとの反応生成
物（ウレタンプレポリマー）をジアミンを用いて鎖を延
張させることによシ製造されうる。それに限定されるわ
けではないが、本発明の特に好ましい操作の一つには、
ジアミンを過剰、すなわちプレポリマー中の各遊離イン
シアネート基当シ約０．６〜１モル好ましくは０．７５
〜１モルのジアミンを添加して第一アミン末端基を有す
るポリウレタン尿素を生成させることが包含される。０
．６よシ低い比率で用いるとアンチトロンボゲン剤と充
分に反応しうるアミンに富んだポリウレタン尿素化合物
の調製には不適当であることが判明した。約１．０よシ
大きい比率では未反応の過剰のジアミンの存在を来し、
これは適切に加工するには溶液から除去されねば表らな
い。
ウレタンプレポリマーは種々のジインシアネートに基づ
きうる。適当なジイソシアネートには、１，４−シクロ
ヘキサンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４
，４′−ジイソシアネート１キシレンジイソシアネート
、１−イソシアネート−５−インシアナトメチル−５，
５，５−トリメチルシクロヘキサン、ヘキサメチレンジ
イソシアネート％ １，４−ジメチルシクロヘキシルジ
イソシアネー）、 ２，４．４−トリメチルへキサメチ
レンジイソシアネート、ｍ−フェニレンジインシアネー
トのようなインシアネート、２，４−および２，６−ヘ
キサメチレン−１，５−ジイソシアネートの混合物、ヘ
キサヒドロトリレンジイソシアネート（および異性体）
、ナフタレン−１，５−ジインシアネート、１−メトキ
シフェニル−２，４−ジイソシアネート、ジフェニルメ
タン４，４′−ジインシアネート、 ４．４’−ビフ
ェニレンジイソシアネート％３，３′−ジメトキシ−４
，４′−ビフェニルジイソシアネート、 Ｓ、３’−
ジメチル−４，４′−ビフェニルジイソシアネート、お
よび３，３′−ジメチルジフェニルメタン−４，４′−
ジイソシアネートおよびそれらの混合物が包含される。
きうる。適当なジイソシアネートには、１，４−シクロ
ヘキサンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン４
，４′−ジイソシアネート１キシレンジイソシアネート
、１−イソシアネート−５−インシアナトメチル−５，
５，５−トリメチルシクロヘキサン、ヘキサメチレンジ
イソシアネート％ １，４−ジメチルシクロヘキシルジ
イソシアネー）、 ２，４．４−トリメチルへキサメチ
レンジイソシアネート、ｍ−フェニレンジインシアネー
トのようなインシアネート、２，４−および２，６−ヘ
キサメチレン−１，５−ジイソシアネートの混合物、ヘ
キサヒドロトリレンジイソシアネート（および異性体）
、ナフタレン−１，５−ジインシアネート、１−メトキ
シフェニル−２，４−ジイソシアネート、ジフェニルメ
タン４，４′−ジインシアネート、 ４．４’−ビフ
ェニレンジイソシアネート％３，３′−ジメトキシ−４
，４′−ビフェニルジイソシアネート、 Ｓ、３’−
ジメチル−４，４′−ビフェニルジイソシアネート、お
よび３，３′−ジメチルジフェニルメタン−４，４′−
ジイソシアネートおよびそれらの混合物が包含される。
本発明方法で使用される脂肪族および脂環式ジイソシア
ネート、およびそれらから製造される生成物は一般に紫
外線による劣化作用に対し良好な抵抗性を示す。
ネート、およびそれらから製造される生成物は一般に紫
外線による劣化作用に対し良好な抵抗性を示す。
本発明において有用な高分子量グリコールはポリエーテ
ルジオールまたはポリエステルジオールであることがで
きそして平均分子量約４００〜約５０００好ましくは約
５００〜約２０００であシうる。約２〜１０個の炭素原
子を有しうる低分子量グリコールもまたプレポリマーの
調製に使用されうる。ポリエステルポリオールの調製に
使用されうる低分子量グリコールの例は１，６−ヘキサ
ンジオール、ネオはンチルグリコール、トリメチロール
プロパン、エチレンクリコール、ジエチレングリコール
、トリエチレングリコール、 、１，４−−ＩＩ’ンリ
オール、１，４−シクロヘキサンジオール、、 １．２
−プロパンジオール、１，３−フロパンジオール％ １
．３−−Ｉｆレンクリコー／Ｉ／、１．４−シクロへ牛
サンジメタツール１１ｔ６−ヘキサンジオール等および
それらの混合物である。
ルジオールまたはポリエステルジオールであることがで
きそして平均分子量約４００〜約５０００好ましくは約
５００〜約２０００であシうる。約２〜１０個の炭素原
子を有しうる低分子量グリコールもまたプレポリマーの
調製に使用されうる。ポリエステルポリオールの調製に
使用されうる低分子量グリコールの例は１，６−ヘキサ
ンジオール、ネオはンチルグリコール、トリメチロール
プロパン、エチレンクリコール、ジエチレングリコール
、トリエチレングリコール、 、１，４−−ＩＩ’ンリ
オール、１，４−シクロヘキサンジオール、、 １．２
−プロパンジオール、１，３−フロパンジオール％ １
．３−−Ｉｆレンクリコー／Ｉ／、１．４−シクロへ牛
サンジメタツール１１ｔ６−ヘキサンジオール等および
それらの混合物である。
本発明によシ使用される少くとも２個のヒドロキシル基
を含有するポリエーテルもまたそれ自体知られてお夛そ
して例えばエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド
、ブチレンオキサイド、テトラヒドロフラン、スチレン
オキサイドまたはエビクロロヒドリンのようなエポキシ
ドを例えばＢＦ５の存在下にそれら自身で重合させるこ
とによるか、またはこれらエポキシドを場合によシ混合
してまたは逐次的に、水、アルコールまたはアミンのよ
うな反応性水素原子を含有する出発成分１例えばエチレ
ングリコール、１．５−１たは１，２−プロピレングリ
コール、４．４’−ジヒドロキシジフエニルプロパン、
アニリン、アンモニア、エタノールアミンまたはエチレ
ンジアミンに添加することによシ得られる。最も好まし
いポリエーテルジオールはポリ（テトラメチレンエーテ
ル）グリコールである。
を含有するポリエーテルもまたそれ自体知られてお夛そ
して例えばエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド
、ブチレンオキサイド、テトラヒドロフラン、スチレン
オキサイドまたはエビクロロヒドリンのようなエポキシ
ドを例えばＢＦ５の存在下にそれら自身で重合させるこ
とによるか、またはこれらエポキシドを場合によシ混合
してまたは逐次的に、水、アルコールまたはアミンのよ
うな反応性水素原子を含有する出発成分１例えばエチレ
ングリコール、１．５−１たは１，２−プロピレングリ
コール、４．４’−ジヒドロキシジフエニルプロパン、
アニリン、アンモニア、エタノールアミンまたはエチレ
ンジアミンに添加することによシ得られる。最も好まし
いポリエーテルジオールはポリ（テトラメチレンエーテ
ル）グリコールである。
三価アルコールは被覆性質を改良するために分枝したポ
リマーが所望される場合に使用されうる。それらの例に
はグリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロー
ルプロパンまたはグリセリンとエチレンオキサイドまた
はｅ−カプロツクトンとの付加物、トリメチロールエタ
ン、ヘキサントリオ−ルー（１，２，６）、ブタントリ
オール（１，２，４）およびはンタエリトリトールがあ
げられる。
リマーが所望される場合に使用されうる。それらの例に
はグリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロー
ルプロパンまたはグリセリンとエチレンオキサイドまた
はｅ−カプロツクトンとの付加物、トリメチロールエタ
ン、ヘキサントリオ−ルー（１，２，６）、ブタントリ
オール（１，２，４）およびはンタエリトリトールがあ
げられる。
例としてあげられるポリエステルはヒドロキシル基を含
有しうる、例えば二価カルボン酸と反応した多価アルコ
ールの反応生成物であシうる。ポリエステルの調製に相
当するポリカルボン酸無水物または低級アルコールの相
当するポリカルボン酸エステルまたはそれらの混合物を
使用することも可能である。ポリカルボン酸は脂肪族、
環状脂肪族、芳香族および／または複素環式であること
ができそして場合によシ例えばハロゲン原子により置換
されるかそして／または不飽和であることができる。こ
の種類のポリカルボン酸の例にはコハク酸、アジピン酸
、スペリン酸、アゼ２イン酸、セパシン酸、フタル酸、
無水７タル酸、テトラクロロフタル酸無水物、エンドメ
チレンテトラヒドロフタル酸無水物、無水グルタル酸、
マレイン酸、無水マレイン酸、７マル酸、場合により単
食体脂肪酸と混合したオレイン酸のような二量体および
三量体脂肪酸、テレフタル酸ジメチルエステルオヨびテ
レフタル酸ビスグリコールエステルが包含される。適当
な多価アルコールの例はエチレングリコール、１，２−
および１，３−プロピレングリコール、１，４−および
２，３−ブチレングリコール、１，６−へ、キサンジオ
ール、オクタンジオール、ネオはメチルグリコール、シ
クロヘキサンジメタツール（１，４−ビス−ヒドロキシ
メチルシクロヘキサン）、２−メチル−１，３−−／ロ
パンジオール、およびまたジエチレングリコ−／Ｌ’ｓ
） Ｉ７エチレンクリコール、テトラエチレンクリ
コール、ホリエチレングリコール、’／；ｌロピレング
リコール、ホＩＪフロピレンクリコール、ジエチレング
リコールおよびポリブチレングリコールである。ラクト
ン例えばε−カプロラクトンまたはヒドロキシカルボン
酸例えばω−ヒドロキシカプロン酸のポリエステルも使
用されうる。
有しうる、例えば二価カルボン酸と反応した多価アルコ
ールの反応生成物であシうる。ポリエステルの調製に相
当するポリカルボン酸無水物または低級アルコールの相
当するポリカルボン酸エステルまたはそれらの混合物を
使用することも可能である。ポリカルボン酸は脂肪族、
環状脂肪族、芳香族および／または複素環式であること
ができそして場合によシ例えばハロゲン原子により置換
されるかそして／または不飽和であることができる。こ
の種類のポリカルボン酸の例にはコハク酸、アジピン酸
、スペリン酸、アゼ２イン酸、セパシン酸、フタル酸、
無水７タル酸、テトラクロロフタル酸無水物、エンドメ
チレンテトラヒドロフタル酸無水物、無水グルタル酸、
マレイン酸、無水マレイン酸、７マル酸、場合により単
食体脂肪酸と混合したオレイン酸のような二量体および
三量体脂肪酸、テレフタル酸ジメチルエステルオヨびテ
レフタル酸ビスグリコールエステルが包含される。適当
な多価アルコールの例はエチレングリコール、１，２−
および１，３−プロピレングリコール、１，４−および
２，３−ブチレングリコール、１，６−へ、キサンジオ
ール、オクタンジオール、ネオはメチルグリコール、シ
クロヘキサンジメタツール（１，４−ビス−ヒドロキシ
メチルシクロヘキサン）、２−メチル−１，３−−／ロ
パンジオール、およびまたジエチレングリコ−／Ｌ’ｓ
） Ｉ７エチレンクリコール、テトラエチレンクリ
コール、ホリエチレングリコール、’／；ｌロピレング
リコール、ホＩＪフロピレンクリコール、ジエチレング
リコールおよびポリブチレングリコールである。ラクト
ン例えばε−カプロラクトンまたはヒドロキシカルボン
酸例えばω−ヒドロキシカプロン酸のポリエステルも使
用されうる。
プレポリマーはポリオールおよびジイソシアネートを不
活性雰囲気の下溶媒中棲拌しながら６０〜１００℃に加
熱することによシ調製される。
活性雰囲気の下溶媒中棲拌しながら６０〜１００℃に加
熱することによシ調製される。
プレポリマー中におけるＮＯＯ対ヒ対口ドロキシルＨ）
基の比率は１５〜２：１で６．Ｂ：１が好ましい。
基の比率は１５〜２：１で６．Ｂ：１が好ましい。
Ｎｅｏ：（Ｅ比がよシ高いとプレポリマーの分子量が制
限されそして抜根ジアミン反応からのアミン官能度レベ
ルがよシ高くなる。
限されそして抜根ジアミン反応からのアミン官能度レベ
ルがよシ高くなる。
ジオール分子量は４００〜３００００間を変動しうる。
分子量約８００〜約１５００で反応順序の終シに良好な
膜形成と適切なアミン官能度レベルの組み合せが得られ
る。触媒が使用されうるが必要ではない。反応体は全部
のヒドロキシル基を反応させるに充分な時間加熱される
。反応時間は一般ＶＣ２〜６時間であるが、しかしなが
ら触媒により反応時間が５分間という短時間に短縮され
うる。適当な触媒にはスズ塩１例えばジブチルスズジラ
ウレート、オクタン酸第−スズ。
膜形成と適切なアミン官能度レベルの組み合せが得られ
る。触媒が使用されうるが必要ではない。反応体は全部
のヒドロキシル基を反応させるに充分な時間加熱される
。反応時間は一般ＶＣ２〜６時間であるが、しかしなが
ら触媒により反応時間が５分間という短時間に短縮され
うる。適当な触媒にはスズ塩１例えばジブチルスズジラ
ウレート、オクタン酸第−スズ。
または第三アミンが包含される。
プレポリマー反応は好ましくはＮｅｏに対し非反応性で
ある溶媒中で実施される。あるいはまた、プレポリマー
は混合物なしで形成されそしてプレポリマーが形成され
たのちに溶媒が添加されることもできる。プレポリマー
の調製に使用される好都合な溶媒は芳香族炭化水素、ケ
トン、エステル、メチレンクロライドまたはテトラヒド
ロフランである。ある種の溶媒はアミンとの潜在的反応
性を有しておシそしてそれゆえアミンの添加に先立ち蒸
発させねばならない。
ある溶媒中で実施される。あるいはまた、プレポリマー
は混合物なしで形成されそしてプレポリマーが形成され
たのちに溶媒が添加されることもできる。プレポリマー
の調製に使用される好都合な溶媒は芳香族炭化水素、ケ
トン、エステル、メチレンクロライドまたはテトラヒド
ロフランである。ある種の溶媒はアミンとの潜在的反応
性を有しておシそしてそれゆえアミンの添加に先立ち蒸
発させねばならない。
かかる溶媒の例にはケトンおよびメチレンクロ２イドが
包含される。
包含される。
ジアミン溶液はアミンを適当な溶媒中に溶解させること
によシ調製される。ジアミンがその中に容易に溶解（ま
たは分散）しそして利用しうるＮｅｏ基に対してアミノ
基と競合する確率が低い第二アルコールであるゆえにイ
ソプロア２ノールが選択された。特に好ましい最終的な
溶媒混合物の一つであるトルエン−イソプロ／セノール
（重量比２：１）は極性の高いポリウレタン尿素を溶媒
和しうる。
によシ調製される。ジアミンがその中に容易に溶解（ま
たは分散）しそして利用しうるＮｅｏ基に対してアミノ
基と競合する確率が低い第二アルコールであるゆえにイ
ソプロア２ノールが選択された。特に好ましい最終的な
溶媒混合物の一つであるトルエン−イソプロ／セノール
（重量比２：１）は極性の高いポリウレタン尿素を溶媒
和しうる。
イソプロア４ノールに加え、メタノール、エタノール、
プロパツール、ブタノール、インブタノール、第三ブタ
ノールおよびジアセトンアルコールまたはアルコール類
の混合物も使用されうる。
プロパツール、ブタノール、インブタノール、第三ブタ
ノールおよびジアセトンアルコールまたはアルコール類
の混合物も使用されうる。
本発明に有用なアミンをあげれば、エチレンジアミン、
１．６−プロピレンジアミン、１，４−ブタンジアミン
、１，６−ヘキサンジアミン％１．７−へブタンジアミ
ン％ １，８−オクタンジアミン、１．９−ノナンジア
ミン、 １．１０−デカンジアミン。
１．６−プロピレンジアミン、１，４−ブタンジアミン
、１，６−ヘキサンジアミン％１．７−へブタンジアミ
ン％ １，８−オクタンジアミン、１．９−ノナンジア
ミン、 １．１０−デカンジアミン。
１．１２−ドデカンジアミン、ピはラジン、フェニレン
ジアミン、トリレンジアミン、ヒドラジン、メチレンビ
スアニリン、メチレンビス４−アミノシクロヘキサン、
イソホロンジアミン、 ２，２．４−トリメチル−１，
６−ヘキサンジアミン、メタンジアミン、ホリオキシプ
ロピレンジアミンおよびポリオキシエチレンジアミン（
米国ＪｅｆｆｅｒａｏｎＣｈｅｍｉｃａ１社の「Ｊ ｅ
ｆｆａｍｉｎｅｓ Ｊ として知られる）である。
ジアミン、トリレンジアミン、ヒドラジン、メチレンビ
スアニリン、メチレンビス４−アミノシクロヘキサン、
イソホロンジアミン、 ２，２．４−トリメチル−１，
６−ヘキサンジアミン、メタンジアミン、ホリオキシプ
ロピレンジアミンおよびポリオキシエチレンジアミン（
米国ＪｅｆｆｅｒａｏｎＣｈｅｍｉｃａ１社の「Ｊ ｅ
ｆｆａｍｉｎｅｓ Ｊ として知られる）である。
プレポリマー溶液は１０〜６０重量％の濃度で調製され
、６０〜４０チが好ましい。ジアミンおよび溶媒例えば
イソゾロパノールの溶液は１〜３０％（正味）で調製さ
れ、５〜１５％が好ましい。プレポリマーは窒素環境の
下で温度を６０℃に保持して良く攪拌しなからジアミン
溶液中に徐々に添加される。反応溶液がよく混合されそ
して反応が完結したのち、好ましい所望の操作にはアミ
ンに富んだポリウレタン尿素溶液中に徐々に酸を添加す
ることが包含される。アミンに富んだポリウレタン尿素
のアミン官能基ヲプロトン化させるに充分な景の酸が添
加される。
、６０〜４０チが好ましい。ジアミンおよび溶媒例えば
イソゾロパノールの溶液は１〜３０％（正味）で調製さ
れ、５〜１５％が好ましい。プレポリマーは窒素環境の
下で温度を６０℃に保持して良く攪拌しなからジアミン
溶液中に徐々に添加される。反応溶液がよく混合されそ
して反応が完結したのち、好ましい所望の操作にはアミ
ンに富んだポリウレタン尿素溶液中に徐々に酸を添加す
ることが包含される。アミンに富んだポリウレタン尿素
のアミン官能基ヲプロトン化させるに充分な景の酸が添
加される。
溶液の濃度は５〜５０重量係の適切な濃度に調整され％
１０〜３０％が好ましくそして１５〜２５チが最も好
ましい。
１０〜３０％が好ましくそして１５〜２５チが最も好
ましい。
本発明によシ用いられる好ましい酸付加技法によυ遊離
のアミン基と二酸化炭素および反応中に存在する他の酸
化剤との時期尚早の反応が阻止される。これはアミン基
をプロトン（１，の酸と反応させることによシ塩ラジカ
ルに変換することにより達成される。適当な酸には酢酸
、塩酸、燐酸、蟻酸、クエン酸、酪酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸等が包含さレル。
のアミン基と二酸化炭素および反応中に存在する他の酸
化剤との時期尚早の反応が阻止される。これはアミン基
をプロトン（１，の酸と反応させることによシ塩ラジカ
ルに変換することにより達成される。適当な酸には酢酸
、塩酸、燐酸、蟻酸、クエン酸、酪酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸等が包含さレル。
この反応によシアミンに富んだポリウレタン尿素化合物
が長期間保存されうる。この保護工程が用いられない場
合は、ポリウレタンへのアンチトロンボゲン性物質結合
の量が変動しそしてその量がしばしば比較的低いゆえに
成果における鮮明な変動が明らかであることが予想外に
見出された。
が長期間保存されうる。この保護工程が用いられない場
合は、ポリウレタンへのアンチトロンボゲン性物質結合
の量が変動しそしてその量がしばしば比較的低いゆえに
成果における鮮明な変動が明らかであることが予想外に
見出された。
基質の被覆にとってポリウレタン尿素溶媒の選択は重要
な因子である。前記した溶媒の多くの組み合わせが溶解
度パラメーター理論の利用に熟達した被覆に関する化学
者によシ用いられうることが見出された。トルエンとイ
ソプロパツールの溶媒混合物が適正な特性を有するが。
な因子である。前記した溶媒の多くの組み合わせが溶解
度パラメーター理論の利用に熟達した被覆に関する化学
者によシ用いられうることが見出された。トルエンとイ
ソプロパツールの溶媒混合物が適正な特性を有するが。
多くの他の組み合せも使用できる。
もとの反応溶媒を揮発させそして５〜４０重量％好まし
くは１５〜２５チに再構成させることによシ他の溶媒と
置換できる。溶媒例をあげればトルエン、メタノール、
エタノール、プロパツール、インプロパツール、アセト
ニトリル等である。溶媒系は本発明にとって重要である
が決定的に重！！または限定的なものでは力い。
くは１５〜２５チに再構成させることによシ他の溶媒と
置換できる。溶媒例をあげればトルエン、メタノール、
エタノール、プロパツール、インプロパツール、アセト
ニトリル等である。溶媒系は本発明にとって重要である
が決定的に重！！または限定的なものでは力い。
一旦調製されると、プロトン化されたポリウレタン尿素
は溶媒中に約５〜約４０係の適当なｍ度で分散または溶
解されそして慣用の流れ塗または浸漬被覆工程によシ基
質上に層を形戊させるために接触される。一旦接触が完
了すると。
は溶媒中に約５〜約４０係の適当なｍ度で分散または溶
解されそして慣用の流れ塗または浸漬被覆工程によシ基
質上に層を形戊させるために接触される。一旦接触が完
了すると。
構造物を気体環境、好ましくは窒素中に置いて溶媒を除
去する。そこで構造物はアンチトロンボゲン剤とすぐ反
応しうる。プロトン化されたアミン基をアンチトロンボ
ゲン剤と反応させるに先立ち、ポリウレタン尿素上のア
ミン官能基を活性化することが必要であろう。この活性
化はアルカリ性緩衝液を用いて好都合に遂行されうる。
去する。そこで構造物はアンチトロンボゲン剤とすぐ反
応しうる。プロトン化されたアミン基をアンチトロンボ
ゲン剤と反応させるに先立ち、ポリウレタン尿素上のア
ミン官能基を活性化することが必要であろう。この活性
化はアルカリ性緩衝液を用いて好都合に遂行されうる。
緩衝液の−が約８．０よシ大きいことが好ましいとして
も特定の緩衝液が限定されるわけではない。それらに限
定されるものではないが適当な緩衝液には硼酸ナトリウ
ム、５，５−ジエチルバルビッール酸ナトリウム−ＨＣ
β、クラーク−２ブス緩衝液（ＮａＯＨ，Ｋｏｊｉおよ
びＨ５ＢＯ５）、および重炭酸ナトリウムが包含される
。
も特定の緩衝液が限定されるわけではない。それらに限
定されるものではないが適当な緩衝液には硼酸ナトリウ
ム、５，５−ジエチルバルビッール酸ナトリウム−ＨＣ
β、クラーク−２ブス緩衝液（ＮａＯＨ，Ｋｏｊｉおよ
びＨ５ＢＯ５）、および重炭酸ナトリウムが包含される
。
本発明によればカップリングが完了した場合にアンチト
ロ、ンボゲン剤の生物学的活性を阻害しない反応性のア
ルデヒド部分を含有するようにアンチトロンボゲン剤が
修飾されることが必須要件である。
ロ、ンボゲン剤の生物学的活性を阻害しない反応性のア
ルデヒド部分を含有するようにアンチトロンボゲン剤が
修飾されることが必須要件である。
アルデヒドを含有する試薬の形成は慣用の方法によシ達
成されうる。例えば、ヘパリンがアンチトロンボゲン剤
として用いられる場合は。
成されうる。例えば、ヘパリンがアンチトロンボゲン剤
として用いられる場合は。
過沃素酸ナトリウムおよび亜硝酸のようなアルデヒド誘
発化合物を用いる脱アミン的開裂によシヘ／ぞリンが部
分的に解重合されうる。この開裂によシアミン担持性炭
水化物残基が２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンノース残基
に変換される。
発化合物を用いる脱アミン的開裂によシヘ／ぞリンが部
分的に解重合されうる。この開裂によシアミン担持性炭
水化物残基が２，５−アンヒドロ−Ｄ−マンノース残基
に変換される。
アルデヒドで修飾されたヘパリンの好ましい製造法の一
つには…３〜７好ましくは−４〜５でのへバリンナトリ
ウムと過沃素酸ナトリウムの反応が包含される。反応混
合物の−は適当な緩衝液によシ保持される。反応は光線
から保護された反応容器を用い一定して攪拌しながら行
われる。
つには…３〜７好ましくは−４〜５でのへバリンナトリ
ウムと過沃素酸ナトリウムの反応が包含される。反応混
合物の−は適当な緩衝液によシ保持される。反応は光線
から保護された反応容器を用い一定して攪拌しながら行
われる。
反応完結後、過剰のグリセリンを添加して残存する未反
応の過沃素酸塩を中和する。次にアルデヒドで修飾され
たヘパリンを窒素環境中で場合によシ乾燥する０次に乾
燥されたアルデヒド修飾されたヘパリンは−３，０〜８
．０好ましくは≠４〜７の適当な酸性緩衝液中で簡単に
再構成でき、そして水素化硼素シアノナトリウムのよう
な還元剤を１〜４０重責％％好ましくは５〜３０ｓ１そ
して最も好ましくは５〜１５％添加する。次にこの溶液
をアミンに富んだポリウレタン尿素で被覆された基質に
露出させる。ヘパリン上のアルデヒド官能基がそこで遊
離のアミン基と反応してシック塩基を形成し、これが還
元されて安定な第二アミンを提供しうる。還元剤の例に
は水素化硼素ナトリウム、水素化硼素シアノナトリウム
、およびテトラヒドロフラン−ボランが包含される。こ
の反応によシポリウレタン尿素へのアンチトロンボメン
剤の共有結合が生成する。
応の過沃素酸塩を中和する。次にアルデヒドで修飾され
たヘパリンを窒素環境中で場合によシ乾燥する０次に乾
燥されたアルデヒド修飾されたヘパリンは−３，０〜８
．０好ましくは≠４〜７の適当な酸性緩衝液中で簡単に
再構成でき、そして水素化硼素シアノナトリウムのよう
な還元剤を１〜４０重責％％好ましくは５〜３０ｓ１そ
して最も好ましくは５〜１５％添加する。次にこの溶液
をアミンに富んだポリウレタン尿素で被覆された基質に
露出させる。ヘパリン上のアルデヒド官能基がそこで遊
離のアミン基と反応してシック塩基を形成し、これが還
元されて安定な第二アミンを提供しうる。還元剤の例に
は水素化硼素ナトリウム、水素化硼素シアノナトリウム
、およびテトラヒドロフラン−ボランが包含される。こ
の反応によシポリウレタン尿素へのアンチトロンボメン
剤の共有結合が生成する。
アンチトロンポゲン結合反応完結後１表面を水洗してゆ
るく結合するかまたは未反応のアンチトロンボメン剤を
除去する。場合により等張溶液を用いて洗浄が行われて
もよい。得られる共有結合したヘパリンは高いアンチト
ロンボメン剤性ならびに永久性および非浸出性を示す。
るく結合するかまたは未反応のアンチトロンボメン剤を
除去する。場合により等張溶液を用いて洗浄が行われて
もよい。得られる共有結合したヘパリンは高いアンチト
ロンボメン剤性ならびに永久性および非浸出性を示す。
本発明を下記の非限定的実施例によシさらに説明する。
すべての部およびチは別に断わシなければ重量によるも
のとする。
のとする。
実施例 １
本実施例は好ましいアミンに富んだポリウレタン尿素の
合成について説明する。
合成について説明する。
トリメチロールプロアミン２９．６１９および低分子量
ポリエーテルポリオール例えばテラコール（Ｔｓｒａｃ
ｏｌ） ６５０ （ポリ（オキシテトラメチレン）グリ
コール）２１５．１４ｊｌを一緒に混合容器中に入れ（
各ｔｏ当量）そして７０ｔで加熱した。
ポリエーテルポリオール例えばテラコール（Ｔｓｒａｃ
ｏｌ） ６５０ （ポリ（オキシテトラメチレン）グリ
コール）２１５．１４ｊｌを一緒に混合容器中に入れ（
各ｔｏ当量）そして７０ｔで加熱した。
平衡に達したのち、水素化されたジフェニルメチレンジ
イソシアネー） ５４６．９０１１ （４，０当貴）を
加えて混合を継続した。ジブチルスズジ２ウレー） ０
．０１（０，０１５チ）を混合されている溶液中に加え
た。少くとも５分間混合したのち反応体を９０℃のオー
プン中に移し６０分間加熱した。１時間後プレポリマー
をと）出しそして遊離Ｎｅｏ基俤を滴定および計算した
。代表的な値は８．０〜９５チであった。次にこのプレ
ポリマーを窒素ガスで洗いそして保存した。
イソシアネー） ５４６．９０１１ （４，０当貴）を
加えて混合を継続した。ジブチルスズジ２ウレー） ０
．０１（０，０１５チ）を混合されている溶液中に加え
た。少くとも５分間混合したのち反応体を９０℃のオー
プン中に移し６０分間加熱した。１時間後プレポリマー
をと）出しそして遊離Ｎｅｏ基俤を滴定および計算した
。代表的な値は８．０〜９５チであった。次にこのプレ
ポリマーを窒素ガスで洗いそして保存した。
予め調製されたプレポリマー（Ｎｅｏ含量８．４６％）
６０ｊｌをトルエン１２０９中に添加して３３％ｗ／ｗ
溶液となした。ジアミン溶液は１，６−ヘキサンジアミ
ン１４．７２ｊｌをイソプロ／ぞノール８０ｊｌｌおよ
びトルエンＡＣ１中に添加することによシ調製された。
６０ｊｌをトルエン１２０９中に添加して３３％ｗ／ｗ
溶液となした。ジアミン溶液は１，６−ヘキサンジアミ
ン１４．７２ｊｌをイソプロ／ぞノール８０ｊｌｌおよ
びトルエンＡＣ１中に添加することによシ調製された。
こΩジアミン溶液を磁気撹拌棒ではげしく攪拌した。次
にプレポリマー溶液をジアミン溶液中に２時間かかつて
滴下した。反応混合物をさらに２時間攪拌した６次に氷
酢酸（１０Ｐ）を反応混合物に滴下した。生成するアミ
ンに富んだポリウレタン尿素ポリマーを次に窒素ガスを
用い且つ最終的には真空下に乾燥させた。
にプレポリマー溶液をジアミン溶液中に２時間かかつて
滴下した。反応混合物をさらに２時間攪拌した６次に氷
酢酸（１０Ｐ）を反応混合物に滴下した。生成するアミ
ンに富んだポリウレタン尿素ポリマーを次に窒素ガスを
用い且つ最終的には真空下に乾燥させた。
次にアミンに富んだポリウレタン尿素ポリマーをメタノ
ール中に溶解させて２０ ｅｌｂ ｗ／ｗ溶液となし被
覆に用いる。
ール中に溶解させて２０ ｅｌｂ ｗ／ｗ溶液となし被
覆に用いる。
実施例 ２
この実施例によ）アルデヒドで修飾されたへ／セリンの
調製について説明する。
調製について説明する。
蒸留水３００ｍｔ中に酢酸ナトリウム０．５２を溶解さ
せることによシ調製された酢酸ナトリウム緩衝液にへ／
’！ ＩＪン（１，Ｏｐ）を添加した。次にこの溶液の
−を氷酢酸を用いて４．５に調整した。
せることによシ調製された酢酸ナトリウム緩衝液にへ／
’！ ＩＪン（１，Ｏｐ）を添加した。次にこの溶液の
−を氷酢酸を用いて４．５に調整した。
過沃素酸ナトリウム（Ｎａ工０４） ０．１９を添加し
そしてこの溶液を一定して攪拌しながら光線から保護さ
れた反応容器中２０分間反応させた。
そしてこの溶液を一定して攪拌しながら光線から保護さ
れた反応容器中２０分間反応させた。
然るのち、グリセリン３．０９を添加して残留する過沃
素酸塩を中和した。この溶液を素案ガスの下乾燥させる
ことによシ濃縮した。最終的な溶液を１チη〜に再構成
させた。
素酸塩を中和した。この溶液を素案ガスの下乾燥させる
ことによシ濃縮した。最終的な溶液を１チη〜に再構成
させた。
実施例 ３
本実施例によシ本発明によるアンチトロンボゲン性表面
の調製について説明する。
の調製について説明する。
実施例１記載のアミンに富んだポリウレタン尿素ポリマ
ーをメタノール中に溶解させて２０４ ｗ／ｗ溶液とな
した。ポリウレタン基質をアミンに富んだポリウレタン
尿素で被覆した。被覆後、基質を窒素雰囲気の下周囲温
度に６０分分間−た。次に試料を、蒸留水１５β中に硼
酸ナトリウム５７．２１１１を溶解させることにょシ調
製される−９２の硼酸す） ＩＪウム緩衝液中に入れ、
そしてヘパリンと反応させるまで保存した。
ーをメタノール中に溶解させて２０４ ｗ／ｗ溶液とな
した。ポリウレタン基質をアミンに富んだポリウレタン
尿素で被覆した。被覆後、基質を窒素雰囲気の下周囲温
度に６０分分間−た。次に試料を、蒸留水１５β中に硼
酸ナトリウム５７．２１１１を溶解させることにょシ調
製される−９２の硼酸す） ＩＪウム緩衝液中に入れ、
そしてヘパリンと反応させるまで保存した。
次に試料を混合容器中に入れそして実施例２記載のアル
デヒドで修飾されたヘパリンを濃度１９６となるまで加
えた。反応はｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝液中５０
℃で遂行された。水素化硼素シアノナトリウム（０，０
５り）を還元剤として加えた。２時間後試料をとシ出し
そして３Ｍ食塩溶液中に入れてゆるく結合するかまたは
吸着されたヘノ４リンを除去した。当初の放射性標識検
定では表面積１ＣＭ１２当シ１１ｚ２μｐ±３．４μＰ
のヘノリンが結合されていることが示された。流動する
５Ｍ食塩溶液中３８４時間洗浄後で、実質上何らのヘパ
リンも浸出または喪失されていなかった。放射性標識検
定では１１２．５μＰ±６μＰ／ｉのへ／Ｊ ＩＪンが
なお結合されていることが示された。このことは本発明
の共有結合されたへ、Ｊリンの永久性を示している。
デヒドで修飾されたヘパリンを濃度１９６となるまで加
えた。反応はｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝液中５０
℃で遂行された。水素化硼素シアノナトリウム（０，０
５り）を還元剤として加えた。２時間後試料をとシ出し
そして３Ｍ食塩溶液中に入れてゆるく結合するかまたは
吸着されたヘノ４リンを除去した。当初の放射性標識検
定では表面積１ＣＭ１２当シ１１ｚ２μｐ±３．４μＰ
のヘノリンが結合されていることが示された。流動する
５Ｍ食塩溶液中３８４時間洗浄後で、実質上何らのヘパ
リンも浸出または喪失されていなかった。放射性標識検
定では１１２．５μＰ±６μＰ／ｉのへ／Ｊ ＩＪンが
なお結合されていることが示された。このことは本発明
の共有結合されたへ、Ｊリンの永久性を示している。
実施例 ４
種々の長さのジアミンがジアミンに富んだポリウレタン
尿素の合成に使用されうる。この実施例は炭素原子８個
のジアミンの使用について説明するものである。
尿素の合成に使用されうる。この実施例は炭素原子８個
のジアミンの使用について説明するものである。
トリメチロールプロパン２９．６１ｊｌおよび低分子量
ポリエーテルポリオール例えばテラコール６５０〔ポリ
（オキシテトラメチレン）グリコール）２１５．１４ｊ
ｌを一緒に混合容器中に入れ（各１．０当量）そして７
０℃で加熱した。次に、水素化されたジフェニルメチレ
ンジイソシアネー） ３４６．９０ ｊｌ （４，０当
量）を加えた。触媒であるジブチルスズジラウレート０
．０９９（０，０１５俤）を混合溶液中に添刀口した。
ポリエーテルポリオール例えばテラコール６５０〔ポリ
（オキシテトラメチレン）グリコール）２１５．１４ｊ
ｌを一緒に混合容器中に入れ（各１．０当量）そして７
０℃で加熱した。次に、水素化されたジフェニルメチレ
ンジイソシアネー） ３４６．９０ ｊｌ （４，０当
量）を加えた。触媒であるジブチルスズジラウレート０
．０９９（０，０１５俤）を混合溶液中に添刀口した。
少くとも５分間混合したのち反応体を９０℃のオープン
中に６０分間移した。１時間後プレポリマーをとシ出し
そして遊離ＮＯＯ基チを滴定および計算した。代表的な
値は８．０〜’ｑ、ｓｔｓであった。次にプレポリマー
を窒素ガスですすぎそして保存した。
中に６０分間移した。１時間後プレポリマーをとシ出し
そして遊離ＮＯＯ基チを滴定および計算した。代表的な
値は８．０〜’ｑ、ｓｔｓであった。次にプレポリマー
を窒素ガスですすぎそして保存した。
予め調製されたプレポリマー（ＮＯＯ含量８．１６ｓ＞
１ｓｔをトルエンｓａｐ中に添加して３３チψ溶液を調
製した。イソプロパツール／トルエン（重量２：１）混
合物４５ｊｌ中に１，８−オク、タンジアミン５．０９
ｐを添加することにょシジアミン溶液を調製した。ジア
ミン溶液を磁気撹拌棒ではげしく攪拌した。次にプレポ
リマー溶液をジアミン溶液中に２時間かかって滴下した
。との反応混合物をさらに２時間攪拌した。
１ｓｔをトルエンｓａｐ中に添加して３３チψ溶液を調
製した。イソプロパツール／トルエン（重量２：１）混
合物４５ｊｌ中に１，８−オク、タンジアミン５．０９
ｐを添加することにょシジアミン溶液を調製した。ジア
ミン溶液を磁気撹拌棒ではげしく攪拌した。次にプレポ
リマー溶液をジアミン溶液中に２時間かかって滴下した
。との反応混合物をさらに２時間攪拌した。
次に氷酢酸２．２３９を滴下した。生成するアミンに富
んだポリウレタン尿素を次に窒素ガスを用い且つ最終的
には真空下に乾燥した。
んだポリウレタン尿素を次に窒素ガスを用い且つ最終的
には真空下に乾燥した。
次にアミンに富んだポリウレタン尿素ポリマーをプロパ
ツール中に溶解させて１５ ％ ｗ／ｗ溶液となして被
覆に用いた。
ツール中に溶解させて１５ ％ ｗ／ｗ溶液となして被
覆に用いた。
実施例 ５
この実施例はアミンに富んだポリウレタン尿素中におけ
る要領ジアミンの使用および続くアンチトロンボゲン剤
の結合における本発明の有効性を示す。
る要領ジアミンの使用および続くアンチトロンボゲン剤
の結合における本発明の有効性を示す。
実施例４のアミンに富んだポリウレタン尿素ポリマーを
プロ／ぞノール中に溶解させて１５チψ溶液となした。
プロ／ぞノール中に溶解させて１５チψ溶液となした。
ポリウレタン基質をアミ／に富んだポリウレタン尿素で
被覆した。被覆後。
被覆した。被覆後。
基質を窒素雰囲気の下に周囲温度で６０分分間−た。次
に試料を−９２の硼酸ナトリウム緩衝液中に入れセして
へ／でリンと反応させるまで保存した。
に試料を−９２の硼酸ナトリウム緩衝液中に入れセして
へ／でリンと反応させるまで保存した。
次に試料を混合容器中に入れそして実施例２の記載と同
様のアルデヒド修飾されたヘパリン會濃度１９６となる
まで添加した。反応はｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝
液中５０℃で遂行された。
様のアルデヒド修飾されたヘパリン會濃度１９６となる
まで添加した。反応はｐＨ４，５の酢酸ナトリウム緩衝
液中５０℃で遂行された。
水素化硼素シアノナトリウム（０．ｏ５ｊｌ）を還元剤
として添加した。２時間後試料をとシ出しそして３Ｍ食
塩溶液中に入れてゆるく結合したかまたは吸着されたヘ
パリンを除去した。尚初の放射性標識検定では表面積１
１ｙＩＴ２当シー１５．６μＰ±８．２μ２のヘパリン
が結合されたことが示された。流動する水中で２４時間
洗浄後で、放射性標識検定では９０．７μＰ±４，９μ
９／ｃｍ２のヘパリンがなお結々 合されていることが示された。このことは本発明の共有
結合されたヘパリンの永久性を示している。
として添加した。２時間後試料をとシ出しそして３Ｍ食
塩溶液中に入れてゆるく結合したかまたは吸着されたヘ
パリンを除去した。尚初の放射性標識検定では表面積１
１ｙＩＴ２当シー１５．６μＰ±８．２μ２のヘパリン
が結合されたことが示された。流動する水中で２４時間
洗浄後で、放射性標識検定では９０．７μＰ±４，９μ
９／ｃｍ２のヘパリンがなお結々 合されていることが示された。このことは本発明の共有
結合されたヘパリンの永久性を示している。
かくの如く記載された本発明は多くのやシ方で変えうる
ことが明白であろう。かかる変更は本発明の範囲または
精神から逸脱するものと見做されるべきではなくそして
かかる変更のすべては本発明の範囲内に包含されること
が意図される。
ことが明白であろう。かかる変更は本発明の範囲または
精神から逸脱するものと見做されるべきではなくそして
かかる変更のすべては本発明の範囲内に包含されること
が意図される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ａ）支持体基質、 ｂ）前記支持体基質に結合した、プロトン化されたアミ
ンに富んだポリウレタン尿素、 ｃ）そのアルデヒド基を介して前記ポリウレタン尿素の
アミン官能基と反応して共有結合したアンチトロンボゲ
ン性物質を形成するところのアルデヒド含有アンチトロ
ンボゲン剤、からなるアンチトロンボゲン性ポリウレタ
ンポリマー。 ２）アンチトロンボゲン剤がアルデヒドで修飾されたヘ
パリン、プロスタグランジン類、ウロキナーゼ、ストレ
フトキナーゼ、硫酸化多糖類、アルブミンおよびそれら
の混合物からなる群から選択される前記特許請求の範囲
第１項記載のアンチトロンボゲン性ポリウレタンポリマ
ー。 ３）ポリウレタンポリマーが熱硬化性ポリウレタンポリ
マーおよび熱可塑性ポリウレタンポリマーからなる群か
ら選択される前記特許請求の範囲第１項記載のアンチト
ロンボゲン性ポリウレタンポリマー。 ４）プロトン化されたアミンに富んだポリウレタン尿素
がポリウレタンプレポリマーおよびジアミンから調製さ
れる前記特許請求の範囲第１項記載のアンチトロンボゲ
ン性ポリウレタンポリマー。 ５）プレポリマー中におけるジアミンと遊離イソシアネ
ート基のモル比が約０．６：１〜１：１である前記特許
請求の範囲第４項記載のアンチトロンボゲン性ポリウレ
タンポリマー。 ６）アルデヒド含有アンチトロンボゲン剤が、プロトン
化されたアミンに富んだポリウレタン尿素表面上のアミ
ノ基の活性化を経て支持体基質に共有結合されている前
記特許請求の範囲第１項記載のアンチトロンボゲン性ポ
リウレタンポリマー。 ７）プロトン化されたアミンがアルカリ性緩衝液で活性
化されて還元剤の存在下にアンチトロンボゲン剤に共有
結合されうる前記特許請求の範囲第１項記載のアンチト
ロンボゲン性ポリウレタンポリマー。 ８）ａ）固形支持体の表面をプロトン化されたアミンに
富んだポリウレタン尿素の溶液で処理してポリウレタン
尿素を支持体基質に結合させ、 ｂ）処理された基質から溶媒を除去して支持体基質上に
ポリウレタン尿素の層を形成させ、ｃ）ポリウレタン尿
素上のアミン官能基をアルカリ性緩衝液を用いて活性化
して遊離アミン基を形成させ、そして ｄ）還元剤の存在下に遊離アミン基をアルデヒド含有ア
ンチトロンボゲン剤と反応させてアンチトロンボゲン剤
をポリウレタン尿素に共有結合させる、 ことからなるポリウレタンポリマー物質にアンチトロン
ボゲン活性を付与する方法。 ９）プロトン化されたアミンに富んだポリウレタン尿素
がポリウレタンプレポリマーおよびジアミンから調製さ
れる前記特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０）プレポリマー中のジアミン対遊離イソシアネート
基のモル比が約０．６：１〜１：１である前記特許請求
の範囲第９項記載の方法。 １１）アンチトロンボゲン剤がアルデヒドを誘導する化
合物と反応してアルデヒドで修飾されたヘパリンを形成
するヘパリンである前記特許請求の範囲第８項記載の方
法。 １２）アルデヒドを誘導する化合物が過沃素酸ナトリウ
ムおよび亜硝酸からなる群から選択される前記特許請求
の範囲第１１項記載の方法。 １５）アルカリ性緩衝液が約８．０より大きいｐＨを有
する前記特許請求の範囲第８項記載の方法。 １４）ポリウレタンポリマーが熱硬化性ポリウレタンポ
リマーおよび熱可塑性ポリウレタンポリマーからなる群
から選択される前記特許請求の範囲第８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US718664 | 1985-04-01 | ||
| US06/718,664 US4600652A (en) | 1985-04-01 | 1985-04-01 | Permanently bonded antithrombogenic polyurethane surface |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236814A true JPS61236814A (ja) | 1986-10-22 |
| JPH0441694B2 JPH0441694B2 (ja) | 1992-07-09 |
Family
ID=24886979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61034013A Granted JPS61236814A (ja) | 1985-04-01 | 1986-02-20 | アンチトロンボゲン性医療用材料およびその製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600652A (ja) |
| EP (1) | EP0200295B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61236814A (ja) |
| AU (1) | AU584389B2 (ja) |
| CA (1) | CA1267576A (ja) |
| DE (1) | DE3670952D1 (ja) |
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