JPH035436A - 核フツ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、適切であればさらに核を塩素化することがで
きる核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒドの
製造方法及び適切であれば核を塩素化することができる
新規な核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド
に関するものである。

ＣＦ、基を含まない核塩素化ベンズアルデヒドをフッ化
カリウムにより対応する核フッ素化ベンズアルデヒドに
転化することは知られている（ケミストリーレター（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）１９８８．１
３５５〜１３５８頁を参照のこと）。

上記の文献に記載の表１から、テトラフェニルホスホニ
ウム塩類及び特定のエーテル類（例えば１８−クラウン
−６）の存在下で収率約７０％を得ることができ、一方
、テトラフェニルホスホニウム塩類単独、エーテル類単
独及びエーテルとテトラアルキルホスホニウム塩との混
合物では非常に収率が悪い（５％〜４３％の間）ことが
わかる。

このように鋭敏な系では、付加したＣＦ、基が、芳香族
核の電子分布を大きく変化させ、塩素−３−フッ素置換
反応の生起に及ぼす影響を推測するのは困難である。

ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１２５．８０３号（実
施例Ｔを参照のこと）から、ブチルリチウムを用いてＣ
ＨＯ基を１−クロロ−２−ト！Ｊフルオロメチルー４−
フルオロベンゼンに導入することにより２−クロロ−３
−トリフルオロメチル−５−フルオロベンズアルデヒド
及び２−トリ７ルオロメチルー ズアルデヒドを生成することが知られている。ブチルリ
チウムの取り扱いには、特別な技術的注意が必要とされ
る。さらに、達成できる収率は低い。

したがって、この方法は、工業的規模で実施するには非
常に不適当である。

ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１２５，８０３号に記
載の方法に類似した２−トリフルオロメチル−３，６−
シフルオロベンズアルデヒド、２。

５−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデ
ヒド及び２−トリフルオロメチル−３．５−ジクロロ−
６−フルオロベンズアルデヒドの製造方法が、ヨーロッ
パ特許出願公開明細書簡１７４。

１３１号（実施例Ｃ及びＨを参照のこと）により知られ
ている。

式（１） 式中、ｎは１１２又は３を表し、ｍは０、ｌ又は２を表
す（ただし、ｎ＋ｍは３を越えないこと）、核フッ素化
トリフルオロメチルベンズアルデヒドを製造する方法が
見いだされた。

この方法は、式（ＩＩ） 式中、Ｘは１、２又は３を表す核塩素化トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドを水を排除しながら溶媒の存在下
で昇温しでフッ化カリウムと反応させることを特徴とす
る。

式（ＩＩ）の核塩素化トリフルオロメチルベンズアルデ
ヒド１［（例えば、４−クロロ−３−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド ロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４、５
−ジクロロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
、２．６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド、２．４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド、２、６−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド、２．５−ジクロロ−４−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロロ−５−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−クロロ−２
−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロロ−
５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−クロロ
−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−クロ
ロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−ク
ロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２．
４．６−ドリクロロー３−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド、２．３．６−１−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド、２，３．５−１リクロロー
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２、３．４
−トリクロロー６−トリフル才口メチルベンズアルデヒ
ド及び２．３．４−トリクロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドは、本発明による方法に用いること
ができる。）は、大部分は公知の化合物であり、例えば
ハウベンーヴエイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗ　ｅｙ＋）　
、メトーデンデルオルグケミ　（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　
ｄｅｒ　　ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍｉｅ）　　（ｒ有機化学
の方法」）、Ｅ３巻、３５０頁及びその他頁にある方法
に従って得ることができる。式（ＩＩ）が新規な化合物
を表わす場合でも、これらは、既知の化合物を入手する
と同様の手段で又は調製し得る。

例えば塩素１モルをフッ素で置換するために、７ツ化カ
リウムを１〜２モルの割合で用いることができる。この
割合は、塩素１モルを置換するのに１．４〜１．６モル
が好ましい。本発明による方法は、例えば１６０〜２１
０°Ｃの温度範囲で実施することができる。一般的に、
この反応は常圧下で行われる。式（ＩＩ）の化合物、式
（Ｉ）の反応生成物及び／又は用いる溶媒が所望の反応
温度で揮発するならば、加圧下又は密閉容器中でこの反
応を行うことが必要である。

適切な溶媒は、特に極性非プロトン性溶媒類、例えばテ
トラメチレンスルホン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルカ
プロラクタム及びジメチルスルホオキシドである。

例えば無水溶媒及び式（ＩＩ）の無水の出発物質を用い
ることにより、水を適切に排除することができる。しば
しば、フッ化カリウムは少量の水を含む場合がある。例
えば、まずフッ化カリウム及び溶媒だけを反応容器に導
入しある量の溶媒とともに留去することにより水を取り
除くことができる。含まれる水は、芳香族化合物例えば
トルエン又はキシレンを加えその芳香族化合物との共沸
混合物として留去し取り除くこともできる。

本発明による方法は触媒の存在下又は不存在下で実施す
ることができる。適切な触媒の例は、適切ならば遷移金
属の塩類及び／又はクラウンエーテル類を添加した、第
四塩類（例えば、アンモニウム塩又はホスホニウム塩）
である。触媒は、用１、’ル式（ＩＩ）の核塩素化トリ
フルオロメチルベンズアルデヒドに応じて、例えば０．
２〜５重量％の量で用いることができる。セシウム塩類
好ましくはハロゲン化物を、触媒としてさらに加えて用
いることもできる。経済的理由からこれらの量は例えば
０．２〜ｌＯ％であるが、それよりも多くてもよい。

生成物又は生成物類は反応後得られる反応混合物から単
離することができ、例えば蒸留により精製することがで
きる。この際、真空蒸留又は水蒸気蒸留を用いることが
できる。

用いる核塩素化トリフルオロメチルベンズアルデヒドが
幾つかの塩素原子（式（ＩＩ）、Ｘ−２又は３）を含む
ならば、１個又はそれ以上の塩素原子又はすべての塩素
原子をフッ素により置換することができる。塩素／フッ
素の選択的置換が、ＣＨＯ基に対しオルト−位又はパラ
−位にある塩素原子の場合特に起こり易い。ここで、Ｃ
ＨＯ基に対しメター位にある塩素原子は、７ツ化カリウ
ムを適量用いられかつ反応条件が非常に激しくない場合
には、置換されないでベンゼン核上に残る。

したがって、４．５−ジクロロ−２−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドから高収率で４−フルオロ−５−ク
ロロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを生成
することができる。一般的に、ベンゼン核に存在するす
べての塩素原子は、フッ化カリウムを適量加え反応条件
が比較的激しければ、フッ素で置換することができる。

式（Ｉａ）、 式中、ｎはｌ、２又は３、ｍは０、■又は２を表し、ｎ
＋ｍは２又は３である、 の新しい核７ツ化トリフルオロメチルベンズアルデヒド
も見いだされたが、ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１
２５．８０３号及び同第１７４，１３１号に基づき生成
された核７ツ化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類
は、ここから除外される。

以下のものは、式（１ａ）の好ましい化合物である、 ２−トリフルオロメチル−４，６−ジフルオロベンズア
ルデヒド、２−トリフルオロメチル−４−クロロ−６−
フルオロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−
４−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド、２−トリ
フルオロメチル−４−フルオロ−５−クロロペンズアル
デヒｌ’、２−１リフルオロメチル−４，５−ジフルオ
ロベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチル−４，５
−ジフルオロベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチ
ル−４−フルオロ−５−クロロペンズアルデヒＦ、：１
１４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアル
デヒド、３−トリフルオロメチル−４，６−ジフルオロ
ベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−トリフルオロメ
チル−５−クロロベンズアルデヒド、２−フルオロ−３
−クロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
２．４−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド、２−クロロ−４−トリフルオロメ
チル−６−フルオロベンズアルデヒド、３−クロロ−４
−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒド
、２．６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−５−
クロロベンズアルデヒド、２，５．ロートリフルオロ−
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２．６−ジ
フルオロ−３−トリフルオロ−５−クロロベンズアルデ
ヒド、２．４　、ロートリフルオロ−３−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−３
−クロロ−４，６−ジフルオロベンズアルデヒド及び２
−トリフルオロメチル−３，４，６−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドである。

式（！ａ）の化合物は、前述した文献の記載に従って得
ることができる。

式（１）の核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデ
ヒド類は、製理的に活性なジヒドロピリジン類の製造の
重要な中間生成物である。この種のジヒドロピリジン類
は、例えばヨーロッパ特許出願公開明細書簡１２５，８
０３号及び同第１７４．１３１号に従い又はそれらと同
様な方法により製造することができる。本発明により得
られる式（１ａ）の新規な核フッ素化トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド類は、かくして、これらの方法によ
り得られたジヒドロピリジン類の範囲を拡大する。

初めに述べたような技術的背景においては、本発明によ
ると、既知及び新規の核フッ素化トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒドを単純なしかも工業規模で容易に実施で
きる仕方で製造できることは非常に驚くべきことである
。

実施例 実施例１゜ フッ化カリウム５０ｇをテトラメチレンスルホン１２０
ｍＱに懸濁させ、ついで１５ミリバールで蒸留し完全に
乾燥させた。ついで、４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド６０ｇを加えその混合物を１９０
℃で７時間水分を排除しながら加熱した。その反応中温
度を１８０℃に下げ同時に還流しながら沸騰させた。

この後、ガスクロマドガラフィーにより９６％以上の転
化率が求められた。このようにして得られた反応混合物
を水蒸気蒸留し、その蒸留物から生成物を分離した後再
蒸留した。１２ミリバールで沸点が７０〜７２℃である
４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド４５ｇが得られた。

実施例２゜ 実施例１と同様にフッ化カリウム９２ｇをテトラメチレ
ンスルホン２９０ｍ＋２に２．３−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド１１６ｇとともに懸濁
させトリブチルベンジルホスホニウムクロライド５ｇの
存在下で７時間加熱した。その後、２．３−ジフルオロ
−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２０ミリ
バールで沸点６２〜６４℃、屈折率ｎ”　１．４５３５
）１６ｇ及び２−フルオロ−３−クロロ−４−トリフル
オロメチルベンズアルデヒド（２０ミリバールで８８〜
９０°Ｃ１屈折率ｎ”　１．４８７５）６６ｇが得られ
た。

実施例３ テトラメチレンスルホン１９０ｍ（２に懸濁させた無水
フッ化カリウム１０６ｇ（１５ミリバールで蒸留し乾燥
させた）、トリブチルベンジルホスホニウムクロライド
６．６ｇ、塩化鉄（ＩＩ＋）２．６ｇ及び４，５−ジク
ロロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの混合
物を１９０°Ｃで７時間反応させた。その混合物を冷却
した後その反応混合物を１５ミリバールで粗蒸留した。

その蒸留物を精密蒸留して次のものが得られた。

１２　ミＩＪバールで沸点が４２〜４５°Ｃ１屈折率ｎ
”１．４３７５を有する４、５−ジフルオロ−２−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド２６ｇ及び１２ミリバ
ールで沸点６９〜７０°Ｃ１屈折率ｎ”１．４７４５を
有する５−りｏｏ−４−フルオワ−２−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドである。

実施例４ 上記の実施例３を繰り返したが、加熱は２００℃で５時
間行った。ジフルオロ化合物４２ｇ及びフルオロクロロ
化合物が得られた。

実施例５ 実施例１と同様に、フッ化カリウム４０ｇをまずテトラ
メチレンスルホン１５０ｍ１２に加え、その混合物を真
空蒸留しついでトリブチルベンジルホスホニウムクロラ
イド３ｇ１塩化鉄（ＩＩ＋）　１ｇ及び２．５−ジクロ
ロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとともに
７時間１８５〜１９０°Ｃで加熱した。真空蒸留により
ｌＯミリバールで沸点４９−５１℃屈折率ｎ”１．４４
９２を有スる２、６−ジフルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド３９ｇが得られた。

実施例６ （式（ＩＩ）の出発物質の幾つかの調製）濃硫酸４５０
ｍＱをまず撹拌装置に入れジクロロ−トリフルオロメチ
ルベンザルクロリド（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）　１９５　ｇ
又はトリクミロトリフルオロメチルベンザルクロリド１
９５ｇを４５〜５０°Ｃで滴下しながら加えた。撹拌を
４時間継続し、ついでその混合物を水中に注いだ。その
有機相を分離し真空蒸留した。対応するジクロロトリフ
ルオロメチルベンズアルデヒド又はトリクロロトリフル
オロメチルベンズアルデヒド１００〜１３８ｇが生成さ
れた。

このようにして得られたものは、 ａ）２．６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド（沸点１２５〜１２８°Ｃ／２４ミリバール
、融点４８〜５０°Ｃ）ｂ）４．５−ジクロロ−２−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒド（沸点１０６°Ｃ／
２０ミリバール、ｎ”　　１．５１６５） ｃ）２．３−ジクロロ−’４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド（沸点１１４〜１１７°Ｃ／２０ミリバー
ル） ｄ）２．４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド（沸点１０５〜１０７°Ｃ／１４ミリバール
） ｅ）２．６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド（沸点１１０〜１１３°Ｃ／１５ミリバール
） ｆ）２．３．４−トリクロロ−５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド ｇ）２．４．６−ドリクロロー５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド ｈ）２．３．６−ドリクロロー４−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド ｉ）２，３．６−ドリクロロー５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド Ｄ　２．３．４−　トリクロロ−６−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド ｋ）３，４．５−１−ジクロロ−２−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド １）２．５−ジクロロ−４−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド 及び ｍ）２．３．５−トリクロロ−４−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド である。

実施例７ ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド フッ化カリウム１０９ｇをテトラメチレンスルホン２１
０ｍ１２にまず懸濁させその混合物を真空蒸留し乾燥し
た。１８−クラウン−６−エーテル１０ｇ及び２−クロ
ロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２１８ｇ
をついで加え、その混合物を水分を除きながら１９０°
Ｃで５時間加熱した（ＧＣによる定量的転化）。真空蒸
留により２−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド１５７ｇ（沸点６０°Ｃ／２０ミリバール）
が得られた。

本発明の主たる特徴及び態様は以下のとうりである。

１９式（！り ＣＩ。

式中、Ｘは１．２又は３を表す、 の核塩素化トリフルオロメチルベンズアルデヒドを昇温
状態で水を排除し溶媒の存在下で７）化カリウムと反応
させることを特徴とする、式（１） 式中、ｎは１．２又は３、ｍはＯ，ｌ又は２を表しｎ＋
ｍは３を越えないものとする、の核フッ素化トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒドの製造方法。

２、フッ素により塩素を置換するのに塩素１モル当たり
１〜２モルの７ツ化カリウムを用いることを特徴とする
上記１に記載の方法。

３、反応が１６０〜２１０℃の温度範囲で実施される上
記ｌ及び２に記載の方法。

４、極性非プロトン溶媒を使用する上記１から３に記載
の方法。

５、反応を触媒の存在下で実施する上記ｌから４に記載
の方法。

６、式（Ｉａ） ＣＩＩＩＩＦ。

式中、ｎは１，２又は３を、ｍは０．１又は２を表す、 の核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類（
その核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類
は、ヨーロッパ特許出願公開明細書簡１２５．８０３号
及び同第１７４．１３１号の記載に従って製造されるも
のを除く）。

７゜２−トリフルオロメチル−４，６−ジフルオロベン
ズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−４−クロロ−
６−フルオロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチ
ル−４−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド、２−
トリフルオロメチル−４−フルオロ−５−クロロベンズ
アルデヒド、２−トリフルオロメチル−４，５−ジフル
オロベンズアルデヒド、３−トリフルオロメチル−４゜
５−ジフルオロベンズアルデヒド、３−トリフルオロメ
チル−４−フルオロ−５−クロロベンズアルデヒド、２
．４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアル
デヒド、３−トリフルオロメチル−４，６−ジフルオロ
ベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−トリフルオロメ
チル−５−クロロベンズアルデヒド、２−フルオ０−３
−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２．４−
ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
、２．６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６
−フルオロベンズアルデヒド、３−クロロ−４−トリフ
ルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒド、２．６
−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−５−クロロベ
ンズアルデヒド、２，５．ロートリフルオロ−３τトリ
フルオロメチルベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロ
ー　３−　トリフルオロメチル−５−クロロベンズアル
デヒド、２．４．ロートリフルオロ−３−トリフルオロ
メチルベンズアルデヒド、２−１−リフルオロメチル−
３−クロロ−４，６−シフルオロベンズアルデヒド又は
２−トリフルオロメチル−３゜４．６−）リフルオロメ
チルベンズアルデヒドであることを特徴とする上記６に
記載の核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド
類。

８、上記６に記載の核フッ素化トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド類の製薬用活性ジヒドロピリジン類への使
用。

９、上記Ｉから５に記載の方法により生成された核７７
素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類の製薬用活
性ジヒドロピリジン類への使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、ｘは１、２又は３を表す、 の核塩素化トリフルオロメチルベンズアルデヒドを昇温
   状態で水を排除し溶媒の存在下でフッ化カリウムと反応
   させることを特徴とする、 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、ｎは１、２又は３、ｍは０、１又は ２を表しｎ＋ｍは３を越えないものとする、の核フッ素
   化トリフルオロメチルベンズアルデヒドの製造方法。 ２、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、ｎは１、２又は３を、ｍは０、１又 は２を表す、 の核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類（
   その核フッ素化トリフルオロメチルベンズアルデヒド類
   は、ヨーロッパ特許出願公開明細書第１２５，８０３号
   及び同第１７４，１３１号の記載に従って製造されるも
   のを除く。）。