JPH0354107B2 - - Google Patents
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Classifications
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Description
本発明は抗菌活性のある6α−メトキシ置換基
を有するペナム誘導体の製造方法に関する。 本発明は式() 〔式中、RAは水素または式(a) (式中、Xは−CO2R1またはSO3R1であり、R
はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリル
であり、R1は水素または医薬として適当な塩形
成性イオンもしくはエステル形成性基である)で
あり、そしてR2は水素または医薬として適当な
塩形成性イオンもしくは生体内で加水分解されう
るエステル形成性基を示す〕で表わされるペナム
誘導体の製造方法を提供し、この方法は式() 〔式中、RBは水素または除去されるアミノ遮
断基、または式(a) (式中、Yは−CO2Rxまたは−SO3Rxであり、
Rは上記式()におけると同一の意義を有し、
Rxはエステル形成性基である)で表わされる基
であり、Ryは水素、塩形成性基またはカルボキ
シル遮断基であり、そしてR3はアルキル、ベン
ジルまたはアリール基を示す〕で表わされる化合
物を銅イオンの存在下でメタノールと反応させ、
次いで、所望ならば、下記の工程 (i) いかなる遮断基も除去すること (ii) 生成物をその医薬として適当な塩またはエス
テルに転換すること の1以上を行なうことを含む。 基Rの好適な例にはC1-6アルキル、酸素、硫黄
及び窒素から選択された1もしくは2個のヘテロ
原子を含有する置換されていてもよい5員ヘテロ
環、フエニル、置換基がハロゲン、ヒドロキシ
ル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6アル
キル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルカルボニ
ルオキシもしくはC1-6アルキルスルホニルアミノ
(例えば、−NHSO2CH3)であるモノ置換フエニ
ルまたは置換基がヒドロキシル、ハロゲン、メト
キシ、アセトキシ及びアミノから選択されるジ置
換フエニルが含まれる。 好適にはRはフエニル、置換基が弗素、塩素、
ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセ
トキシまたはトリフルオルメチルであるモノ置換
フエニルまたは置換基がアセトキシ、ヒドロキシ
ル及びメトキシであるジ置換フエニルである。 基R及びR1として好適なC1-6アルキル基には
メチル、エチル、n−及びイソ−プロピル、n
−、イソ−、sec−及びtert−ブチルが含まれる。 基Rとして好適な5員ヘテロ環にはフリル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルが含ま
れ、このような各基は各種の基、例えば、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノまたはC1-6アルキルで
置換されていてもよい。このような基の特別の例
には2−または3−チエニル及び2−アミノチア
ゾリルが含まれる。 基Rは特定な例にはフエニル、2−または3−
チエニル、p−ヒドロキシフエニル、p−アミノ
フエニル及びp−アセトキシフエニルが含まれ
る。 基RBの好ましい例は水素である。 基R1及びR2の好適な医薬として適当な塩形成
性イオンには金属塩、例えば、アルミニウム塩、
ナトリウムもしくは、カリウムのようなアルキル
金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムのよう
なアルカリ土類金属塩及びアンモニウムもしくは
置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミン
のような低級アルキルアミン類、2−ヒドロキシ
エチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)
アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)−ア
ミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン類、
ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキル
アミン類とのもの、またはプロカイン、ジベンジ
ルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、1−エフエナミン、N−エチルピペリジン、
N−ベンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロ
アビエチルアミン、N,N′−ビスデヒドロアビ
エチルエチレンジアミンとのもの、あるいはピリ
ジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン
タイプの塩基、または公知のペニシリン類と塩を
形成すると知られてきた他のアミン類とのもので
ある。 基Ryの定義の範囲内に包含される塩形成性イ
オンには上記したイオンが含まれ、また必ずしも
医薬として適当ではなくともよい他の塩形成性イ
オンが含まれる。 基R2は医薬として適当な生体内で加水分解さ
れうるエステル形成性基を示し、このようなエス
テルは人体内で容易に加水分解して元の酸を生成
するものであり、例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α
−アセトキシベンジル及びα−ビバロイルオキシ
エチル基のようなアセトキシアルキル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル及びα−エトキシカル
ボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた
はジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミ
ノアルキル基及びフタリジルまたはジメトキシフ
タリジルのようなラクトン基が含まれる。 基R1は基R2について特記したエステル形成性
基の任意のものでよく、更にR1は他の医薬とし
て適当なエステル形成性基、例えば、いずれも置
換されていてもよいアルキル、アリールまたはア
ラルキル基が含まれる。このような基の例には下
記のものが含まれる。 a) メチル、エチル、n−及びイソ−プロピ
ル、n−、sec−、イソ−及びtert−ブチルの
ようなC1-6アルキル。 b) 置換基がクロル、ブロム、フルオル、ニト
ロ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニ
ル、シアノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノの少なくとも1種であるC1-6アルキル。 c) フエニル、ベンジルまたは置換基がクロ
ル、ブロム、フルオロ、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ
カルボニル、ニトロまたはジ−(C1-6)アルキ
ルアミノであるフエニルもしくはベンジル。 好ましいエステル形成性基R1にはC1-6アルキ
ル、ベンジル、フタリジル、インダニル、フエニ
ル及びモノ−、ジ−及びトリ−(C1-6)−アルキル
置換フエニル、例えばO−、m−もしくはp−メ
チルフエニル、エチルフエニル、n−もしくはイ
ソ−プロピルフエニルまたはn−、sec−、イソ
−またはt−ブチルフエニルが含まれる。 基Ryとして好適なカルボキシル遮断基は反応
の後段で通常の条件下でカルボン酸から容易に除
去されうるものである。このような基にはベンジ
ル、p−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシベンジル、ベンゾイルメチル、p−ニト
ロフエニル、4−ピリジルメチル、2,2,2−
トリクロルエチル、2,2,2−トリブロムエチ
ル、t−ブチル、t−アミル、ジフエニルメチ
ル、アダマンチル、2−ベンジルオキシフエニ
ル、4−メチルチオフエニル、テトラヒドロフル
−2−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、ペ
ンタクロルフエニル、p−トルエンスルホニルエ
チル、メトキシメチル、シリル、スタニルまたは
燐含有基、式−N=CHR゜(式中、R゜はアリール
またはヘテロ環、あるいは上記と同一の定義を有
する生体内で加水分解されうるエステル基が含ま
れる。 カルボキシル基は特定のRy基に適当な通常の
方法により、例えば酸及び塩基触媒による加水分
解により、または酵素触媒による加水分解によ
り、または水添により、上記のエステルの任意の
ものから再生できる。 式()で表わされ、基R1は水素または塩形
成性イオンである化合物を本発明方法により製造
するのが好ましい場合、式()で表わされ、式
中、Rxが遮断基である化合物が使用される。式
()で表わされ、式中、R1は医薬として適当な
エステル形成性基である化合物を製造するため
に、式()で表わされ、式中、Rxが所望のR1
基を示す化合物が使用される。 基Rがp−ヒドロキシフエニルであるとき、こ
れは所望ならば、本発明方法の後、容易に化学的
に除去できる。このような保護基にはトリアルキ
ルシリル基が含まれる。 アルキル基R3の好適な基にはC1-6アルキル基、
例えばメチル、エチル、n−もしくはイソ−プロ
ピル、及びn−、sec−イソ−もしくはtert−ブ
チル基が含まれる。 R3は好ましいアルキル基はメチルである。 アリール基R3の好適な例にはC1-6アルキル
C1-6アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロで置換
されていてもよいフエニルを含む。R3として好
ましいアリール基にはフエニル、o−、m−また
はp−メチルフエニル、o−、m−もしくはp−
ニトロフエニル、特にp−メチルフエニルが含ま
れる。 本発明方法の好適な温度範囲は0℃から40℃、
好便には20℃から30℃、好ましくは約25℃であ
る。反応に必要な時間は用いた温度及び試薬によ
り異なる。一般に、反応は1時間以内で完結す
る。この方法で用いたメタノールは反応混合物の
溶媒として好便に利用される。他の相容性の共溶
媒が所望ならば追加的に使用でき、例えば酢酸エ
チル、メチルイソブチルケトン及び好ましくは酢
酸イソブチルがある。反応の合理的な速度及び程
度を与えるため試薬及び出発物質は用いた溶媒系
中に少なくとも一部溶解性を有してなければなら
ないことが理解されよう。 好適な銅イオン源には第一銅または第二銅イオ
ンの源が含まれる。好適な銅イオン源には、例え
ば、カルボン酸の第一銅または第二銅塩、例えば
酢酸第二銅、酢酸第一銅、蟻酸第二銅、プロピオ
ン酸第二銅、または塩化第二銅、硫酸第二銅また
は硝酸第二銅が含まれる。 基RBが水素であるとき、有機塩基の存在下で
反応を行なうのが有利である。好適な有機塩基に
はトリエチルアミン及び好ましくはピリジンが含
まれる。 本発明方法の出発物質、すなわち式()で表
わされる化合物でRBが水素でないものは、米国
特許第3965093号中に開示されているが、特許請
求の範囲には記載されていない。これは、通常の
条件下で、RBが水素である化合物()、すなわ
ち式() (式中、R3は上記式()におけると同一の
意義を有する)で表わされる6−アミノ化合物ま
たはその塩のアシル化により製造できる。式
()で表わされる化合物は米国特許第3965093号
中に記載されたようにシツク塩基誘導体から製造
され、または式() (式中、R3は上記式()における同一の意
義を有する)で表わされるチオオキシム化合物を
トリ(アルキル)ホスフインまたはトリ(アリー
ル)ホスフインと反応させ、次いで、シリカゲル
のような酸触媒で処理することにより製造でき
る。この方法は米国特許第4119778号中及びJ.
Am.Chem.Soc.,1977,99,5504中に記載されて
いる。 式()で表わされ、式中、RAは水素以外で
ある化合物は、本発明方法により製造されて英国
特許第1538051号及び同第1538052号中に開示され
ているように良好な抗菌活性を有する。式()
で表わされ、式中、RAが水素である化合物は化
学中間体として有用である。 以下、実施例により本発明方法を例示する。 実施例 1 6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベン
ジル及び6β−アミノ−6α−メチルチオペニシ
ラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル(17.6g、0.05mole)、メタノール(140
ml)及びピリジン(10ml)を酢酸イソプロピル
(300ml)に溶解し、溶液を25℃に加温した。酢酸
第二銅−水和物(11.03g,0.055mole)を添加
し、溶液を25℃に保持して40分間撹拌した。反応
混合物を0℃に冷却し、セライトを添加し、得ら
れたスラリーをセライトパツドで過した。セラ
イトケーキを酢酸イソプロピル(2×50ml)で洗
浄し、洗浄溶液を液と混合した。合せた有機相
を水/飽和食塩水混合物(300ml/100ml)及び
(100ml/100ml)で2回洗浄した。次いで、溶液
を1%亜硫酸ナトリウム溶液(200ml)で洗浄し、
生成した黒色エマルジヨンをセライトパツドで
過した。セライトケーキを酢酸イソプロピル/水
混合物(150ml/150ml)で洗浄し、洗浄溶液を
液と合せた。食塩水(300ml)を、分離を改善す
るため液に添加し、有機層を取出し、0.1%亜
硫酸ナトリウム溶液(2×100ml)、水(2×100
ml)及び食塩水/水混合物(50ml/50ml)で洗浄
した。酢酸イソプロピル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶液を過し、硫酸マグネシウムケ
ーキを酢酸イソプロピル(2×50ml)で洗浄し
た。洗浄溶液を液と混合し、得られた溶液を蒸
発させることにより橙色油状物質(水浴温35℃)
を得た。 重量収量は活性収率92.6%を有する純度77.4%
の6−メトキシ−ペニシリン20.1gであつた。 実施例 2 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルトルエン−4−スルホン酸塩から6β−
アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベンジル
の製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルトルエン−4−スルホン酸塩(26.25g,
0.05mole)を酢酸イソプロピル(150ml)及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)と共に全て
の固体が溶解してしまうまで撹拌した。有機相を
分離し、水性相を酢酸イソプロピル(2×50ml)
で抽出した。有機相を合せ、水(50ml)及び食塩
水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶液を過し、硫酸マグネシウムケーキを
酢酸イソプロピル(50ml)で洗浄した。 得られた6β−アミノ−6α−メチルチオペニシ
ラン酸ベンジルを含有する酢酸イソプロピル溶液
を実施例1で与えた条件に従つて反応させた。 重量収量は活性収率88.5%を有する68.5%純度
の6−メトキシペニシリン21.7gであつた。 実施例 3 6β−アミノ−6α−(4−メチルフエニルチオ)
ペニシラン酸ベンジルベンゼンスルホン酸塩か
ら6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベ
ンジルの製造 6β−アミノ−6α−(4−メチルフエニルチオ)
ペニシラン酸ベンジルベンゼンスルホン酸(29.3
g,0.05mole)を実施例2に記載した中和及び
抽出方法にかけた。 得られた酢酸イソプロピル溶液を実施例1に記
載した条件に従つて反応させたが、25℃における
反応時間は80分間に延長した。 重量収量は活性収率80.9%を有する純度70.8%
の6−メトキシペニシリン19.2gであつた。 実施例 4 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 反応を実施例1のように行なつたが、反応溶媒
として酢酸イソプロピルの代りに酢酸エチルを用
いた。 重量収量は活性収率91.0%を有する純度73.9%
の6−メトキシペニシリン20.7gであつた。 実施例 5 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅から、唯一の反応溶媒と
してメタノール中で、6β−アミノ−6α−メト
キシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル(17.6g,0.05mole)をメタノール(440
ml)及びピリジン(10ml)の混合物に溶解した。
溶液を加温して25℃で撹拌し、酢酸第二銅−水和
物(11.03g,0.055mole)で処理した。溶液を25
℃に保持しながら5分間撹拌した。反応混合物を
蒸発させることにより油状物質(水浴温度35℃)
を得た。油状物質を10分間酢酸イソプロピル
(300ml)中にスラリー化した。スラリーを0℃で
冷却し、セライトを添加し、得られたスラリーを
セライトパツドで過した。セライトケーキを酢
酸イソプロピル(2×50ml)で洗浄し、洗浄溶液
を液と混合した。合せた有機相を水/飽和食塩
水混合物(300ml/100ml)及び(100ml/100ml)
で2回水(2×100ml)及び食塩水/水混合物
(50ml/50ml)で洗浄した。酢酸イソプロピル溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を過
し、硫酸マグネシウムケーキを酢酸イソプロピル
(2×50ml)で洗浄した。洗浄溶液を液と混合
し、得られた溶液を蒸発させることより橙色油状
物質(水浴温度35℃)を得た。 重量収量は78.3%の活性収率を有する純度60.9
%の6−メトキシペニシリン21.6gであつた。 実施例 6 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第一銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに酢酸第一銅(95%,7.1g,0.05mole)を
用い、25℃における反応時間を15分間に減じた。 重量収量は88.5%の活性収率を有する純度71.1
%の6−メトキシペニシリン20.9gであつた。 実施例 7 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び蟻酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに蟻酸第二銅四水和物(12.4g,0.055mole)
を用い、25℃における反応時間を30分間に減じ
た。 重量収量は87.5%の活性収率を有する純度74.2
%の6−メトキシペニシリン19.8gであつた。 実施例 8 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び硫酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに硫酸第二銅五水和物(13.73g,
0.055mole)を用い、25℃における反応時間を50
分間に延長した。生成物を褐色油状物質として単
離した。 重量収量は14.7%の活性収率を有する純度14.6
%の6−メトキシペニシリン16.9gであつた。 実施例 9 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び硝酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件で反応させたが、酢酸第二銅−水和物の代りに
硝酸第二銅三水和物(13.29g,0.055mole)を用
い、25℃における反応時間を5分間に減じた。生
成物を褐色油状物質として単離した。 重量収量は21.5%の活性収率を有する純度20.9
%の6−メトキシペニシリン17.3gを得た。 実施例 10 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び塩化第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに塩化銅(7.39g,0.055mole)を用い、25
℃における反応時間を4時間に延長した。生成物
を褐色がかつた粘着性固体として得た。 重量収量は6.3%の活性収率を有する純度6.3%
の6−メトキシペニシラン16.8gであつた。 実施例 11 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及びプロピオン酸第二銅から6β−アミ
ノ−6α−メトキシペニシラン酸ベンジルの製
造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピルを実施例1の条件に従
つて反応させたが、酢酸第二銅一水和物の代りに
プロピオン酸第二銅(11.5g,0.055mole)を用
い、25℃における反応時間を30分間に減じた。 重量収量は74.5%の活性収率を有する65.0%純
度の6−メトキシペニシラン19.2gであつた。 実施例 12 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅からピリジンの存在なし
で6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベ
ンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピルを実施例1中の条件に
従つて反応させたが、ピリジンを反応から省い
た。 重量収量は76.5%の活性収率を有する純度76.5
%のメトキシペニシリン20.8gであつた。 比較例 1 本願発明が奏する作用効果を明確にするために
比較例を提示する。 かかる比較例における試験は、三つの異なつた
金属イオン触媒(酢酸第二銅、塩化第二水銀及び
硝酸銀)を使用した場合に得られる生成物の収率
(%)及び純度(%)について行われた。得られ
た結果を次の表に示す。銀及び水銀は特開昭55
−118491号公報及び特開昭56−61387号公報に記
載されている金属である。
を有するペナム誘導体の製造方法に関する。 本発明は式() 〔式中、RAは水素または式(a) (式中、Xは−CO2R1またはSO3R1であり、R
はC1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリル
であり、R1は水素または医薬として適当な塩形
成性イオンもしくはエステル形成性基である)で
あり、そしてR2は水素または医薬として適当な
塩形成性イオンもしくは生体内で加水分解されう
るエステル形成性基を示す〕で表わされるペナム
誘導体の製造方法を提供し、この方法は式() 〔式中、RBは水素または除去されるアミノ遮
断基、または式(a) (式中、Yは−CO2Rxまたは−SO3Rxであり、
Rは上記式()におけると同一の意義を有し、
Rxはエステル形成性基である)で表わされる基
であり、Ryは水素、塩形成性基またはカルボキ
シル遮断基であり、そしてR3はアルキル、ベン
ジルまたはアリール基を示す〕で表わされる化合
物を銅イオンの存在下でメタノールと反応させ、
次いで、所望ならば、下記の工程 (i) いかなる遮断基も除去すること (ii) 生成物をその医薬として適当な塩またはエス
テルに転換すること の1以上を行なうことを含む。 基Rの好適な例にはC1-6アルキル、酸素、硫黄
及び窒素から選択された1もしくは2個のヘテロ
原子を含有する置換されていてもよい5員ヘテロ
環、フエニル、置換基がハロゲン、ヒドロキシ
ル、C1-6アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1-6アル
キル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルカルボニ
ルオキシもしくはC1-6アルキルスルホニルアミノ
(例えば、−NHSO2CH3)であるモノ置換フエニ
ルまたは置換基がヒドロキシル、ハロゲン、メト
キシ、アセトキシ及びアミノから選択されるジ置
換フエニルが含まれる。 好適にはRはフエニル、置換基が弗素、塩素、
ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセ
トキシまたはトリフルオルメチルであるモノ置換
フエニルまたは置換基がアセトキシ、ヒドロキシ
ル及びメトキシであるジ置換フエニルである。 基R及びR1として好適なC1-6アルキル基には
メチル、エチル、n−及びイソ−プロピル、n
−、イソ−、sec−及びtert−ブチルが含まれる。 基Rとして好適な5員ヘテロ環にはフリル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルが含ま
れ、このような各基は各種の基、例えば、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノまたはC1-6アルキルで
置換されていてもよい。このような基の特別の例
には2−または3−チエニル及び2−アミノチア
ゾリルが含まれる。 基Rは特定な例にはフエニル、2−または3−
チエニル、p−ヒドロキシフエニル、p−アミノ
フエニル及びp−アセトキシフエニルが含まれ
る。 基RBの好ましい例は水素である。 基R1及びR2の好適な医薬として適当な塩形成
性イオンには金属塩、例えば、アルミニウム塩、
ナトリウムもしくは、カリウムのようなアルキル
金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムのよう
なアルカリ土類金属塩及びアンモニウムもしくは
置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミン
のような低級アルキルアミン類、2−ヒドロキシ
エチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)
アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)−ア
ミンのようなヒドロキシ低級アルキルアミン類、
ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキル
アミン類とのもの、またはプロカイン、ジベンジ
ルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、1−エフエナミン、N−エチルピペリジン、
N−ベンジル−β−フエネチルアミン、デヒドロ
アビエチルアミン、N,N′−ビスデヒドロアビ
エチルエチレンジアミンとのもの、あるいはピリ
ジン、コリジンまたはキノリンのようなピリジン
タイプの塩基、または公知のペニシリン類と塩を
形成すると知られてきた他のアミン類とのもので
ある。 基Ryの定義の範囲内に包含される塩形成性イ
オンには上記したイオンが含まれ、また必ずしも
医薬として適当ではなくともよい他の塩形成性イ
オンが含まれる。 基R2は医薬として適当な生体内で加水分解さ
れうるエステル形成性基を示し、このようなエス
テルは人体内で容易に加水分解して元の酸を生成
するものであり、例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α
−アセトキシベンジル及びα−ビバロイルオキシ
エチル基のようなアセトキシアルキル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル及びα−エトキシカル
ボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニ
ルオキシアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた
はジエチルアミノエチルのようなジアルキルアミ
ノアルキル基及びフタリジルまたはジメトキシフ
タリジルのようなラクトン基が含まれる。 基R1は基R2について特記したエステル形成性
基の任意のものでよく、更にR1は他の医薬とし
て適当なエステル形成性基、例えば、いずれも置
換されていてもよいアルキル、アリールまたはア
ラルキル基が含まれる。このような基の例には下
記のものが含まれる。 a) メチル、エチル、n−及びイソ−プロピ
ル、n−、sec−、イソ−及びtert−ブチルの
ようなC1-6アルキル。 b) 置換基がクロル、ブロム、フルオル、ニト
ロ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニ
ル、シアノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル
アミノの少なくとも1種であるC1-6アルキル。 c) フエニル、ベンジルまたは置換基がクロ
ル、ブロム、フルオロ、C1-6アルキル、C1-6ア
ルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルコキシ
カルボニル、ニトロまたはジ−(C1-6)アルキ
ルアミノであるフエニルもしくはベンジル。 好ましいエステル形成性基R1にはC1-6アルキ
ル、ベンジル、フタリジル、インダニル、フエニ
ル及びモノ−、ジ−及びトリ−(C1-6)−アルキル
置換フエニル、例えばO−、m−もしくはp−メ
チルフエニル、エチルフエニル、n−もしくはイ
ソ−プロピルフエニルまたはn−、sec−、イソ
−またはt−ブチルフエニルが含まれる。 基Ryとして好適なカルボキシル遮断基は反応
の後段で通常の条件下でカルボン酸から容易に除
去されうるものである。このような基にはベンジ
ル、p−メトキシベンジル、2,4,6−トリメ
チルベンジル、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒ
ドロキシベンジル、ベンゾイルメチル、p−ニト
ロフエニル、4−ピリジルメチル、2,2,2−
トリクロルエチル、2,2,2−トリブロムエチ
ル、t−ブチル、t−アミル、ジフエニルメチ
ル、アダマンチル、2−ベンジルオキシフエニ
ル、4−メチルチオフエニル、テトラヒドロフル
−2−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、ペ
ンタクロルフエニル、p−トルエンスルホニルエ
チル、メトキシメチル、シリル、スタニルまたは
燐含有基、式−N=CHR゜(式中、R゜はアリール
またはヘテロ環、あるいは上記と同一の定義を有
する生体内で加水分解されうるエステル基が含ま
れる。 カルボキシル基は特定のRy基に適当な通常の
方法により、例えば酸及び塩基触媒による加水分
解により、または酵素触媒による加水分解によ
り、または水添により、上記のエステルの任意の
ものから再生できる。 式()で表わされ、基R1は水素または塩形
成性イオンである化合物を本発明方法により製造
するのが好ましい場合、式()で表わされ、式
中、Rxが遮断基である化合物が使用される。式
()で表わされ、式中、R1は医薬として適当な
エステル形成性基である化合物を製造するため
に、式()で表わされ、式中、Rxが所望のR1
基を示す化合物が使用される。 基Rがp−ヒドロキシフエニルであるとき、こ
れは所望ならば、本発明方法の後、容易に化学的
に除去できる。このような保護基にはトリアルキ
ルシリル基が含まれる。 アルキル基R3の好適な基にはC1-6アルキル基、
例えばメチル、エチル、n−もしくはイソ−プロ
ピル、及びn−、sec−イソ−もしくはtert−ブ
チル基が含まれる。 R3は好ましいアルキル基はメチルである。 アリール基R3の好適な例にはC1-6アルキル
C1-6アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロで置換
されていてもよいフエニルを含む。R3として好
ましいアリール基にはフエニル、o−、m−また
はp−メチルフエニル、o−、m−もしくはp−
ニトロフエニル、特にp−メチルフエニルが含ま
れる。 本発明方法の好適な温度範囲は0℃から40℃、
好便には20℃から30℃、好ましくは約25℃であ
る。反応に必要な時間は用いた温度及び試薬によ
り異なる。一般に、反応は1時間以内で完結す
る。この方法で用いたメタノールは反応混合物の
溶媒として好便に利用される。他の相容性の共溶
媒が所望ならば追加的に使用でき、例えば酢酸エ
チル、メチルイソブチルケトン及び好ましくは酢
酸イソブチルがある。反応の合理的な速度及び程
度を与えるため試薬及び出発物質は用いた溶媒系
中に少なくとも一部溶解性を有してなければなら
ないことが理解されよう。 好適な銅イオン源には第一銅または第二銅イオ
ンの源が含まれる。好適な銅イオン源には、例え
ば、カルボン酸の第一銅または第二銅塩、例えば
酢酸第二銅、酢酸第一銅、蟻酸第二銅、プロピオ
ン酸第二銅、または塩化第二銅、硫酸第二銅また
は硝酸第二銅が含まれる。 基RBが水素であるとき、有機塩基の存在下で
反応を行なうのが有利である。好適な有機塩基に
はトリエチルアミン及び好ましくはピリジンが含
まれる。 本発明方法の出発物質、すなわち式()で表
わされる化合物でRBが水素でないものは、米国
特許第3965093号中に開示されているが、特許請
求の範囲には記載されていない。これは、通常の
条件下で、RBが水素である化合物()、すなわ
ち式() (式中、R3は上記式()におけると同一の
意義を有する)で表わされる6−アミノ化合物ま
たはその塩のアシル化により製造できる。式
()で表わされる化合物は米国特許第3965093号
中に記載されたようにシツク塩基誘導体から製造
され、または式() (式中、R3は上記式()における同一の意
義を有する)で表わされるチオオキシム化合物を
トリ(アルキル)ホスフインまたはトリ(アリー
ル)ホスフインと反応させ、次いで、シリカゲル
のような酸触媒で処理することにより製造でき
る。この方法は米国特許第4119778号中及びJ.
Am.Chem.Soc.,1977,99,5504中に記載されて
いる。 式()で表わされ、式中、RAは水素以外で
ある化合物は、本発明方法により製造されて英国
特許第1538051号及び同第1538052号中に開示され
ているように良好な抗菌活性を有する。式()
で表わされ、式中、RAが水素である化合物は化
学中間体として有用である。 以下、実施例により本発明方法を例示する。 実施例 1 6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベン
ジル及び6β−アミノ−6α−メチルチオペニシ
ラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル(17.6g、0.05mole)、メタノール(140
ml)及びピリジン(10ml)を酢酸イソプロピル
(300ml)に溶解し、溶液を25℃に加温した。酢酸
第二銅−水和物(11.03g,0.055mole)を添加
し、溶液を25℃に保持して40分間撹拌した。反応
混合物を0℃に冷却し、セライトを添加し、得ら
れたスラリーをセライトパツドで過した。セラ
イトケーキを酢酸イソプロピル(2×50ml)で洗
浄し、洗浄溶液を液と混合した。合せた有機相
を水/飽和食塩水混合物(300ml/100ml)及び
(100ml/100ml)で2回洗浄した。次いで、溶液
を1%亜硫酸ナトリウム溶液(200ml)で洗浄し、
生成した黒色エマルジヨンをセライトパツドで
過した。セライトケーキを酢酸イソプロピル/水
混合物(150ml/150ml)で洗浄し、洗浄溶液を
液と合せた。食塩水(300ml)を、分離を改善す
るため液に添加し、有機層を取出し、0.1%亜
硫酸ナトリウム溶液(2×100ml)、水(2×100
ml)及び食塩水/水混合物(50ml/50ml)で洗浄
した。酢酸イソプロピル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶液を過し、硫酸マグネシウムケ
ーキを酢酸イソプロピル(2×50ml)で洗浄し
た。洗浄溶液を液と混合し、得られた溶液を蒸
発させることにより橙色油状物質(水浴温35℃)
を得た。 重量収量は活性収率92.6%を有する純度77.4%
の6−メトキシ−ペニシリン20.1gであつた。 実施例 2 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルトルエン−4−スルホン酸塩から6β−
アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベンジル
の製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルトルエン−4−スルホン酸塩(26.25g,
0.05mole)を酢酸イソプロピル(150ml)及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)と共に全て
の固体が溶解してしまうまで撹拌した。有機相を
分離し、水性相を酢酸イソプロピル(2×50ml)
で抽出した。有機相を合せ、水(50ml)及び食塩
水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶液を過し、硫酸マグネシウムケーキを
酢酸イソプロピル(50ml)で洗浄した。 得られた6β−アミノ−6α−メチルチオペニシ
ラン酸ベンジルを含有する酢酸イソプロピル溶液
を実施例1で与えた条件に従つて反応させた。 重量収量は活性収率88.5%を有する68.5%純度
の6−メトキシペニシリン21.7gであつた。 実施例 3 6β−アミノ−6α−(4−メチルフエニルチオ)
ペニシラン酸ベンジルベンゼンスルホン酸塩か
ら6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベ
ンジルの製造 6β−アミノ−6α−(4−メチルフエニルチオ)
ペニシラン酸ベンジルベンゼンスルホン酸(29.3
g,0.05mole)を実施例2に記載した中和及び
抽出方法にかけた。 得られた酢酸イソプロピル溶液を実施例1に記
載した条件に従つて反応させたが、25℃における
反応時間は80分間に延長した。 重量収量は活性収率80.9%を有する純度70.8%
の6−メトキシペニシリン19.2gであつた。 実施例 4 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 反応を実施例1のように行なつたが、反応溶媒
として酢酸イソプロピルの代りに酢酸エチルを用
いた。 重量収量は活性収率91.0%を有する純度73.9%
の6−メトキシペニシリン20.7gであつた。 実施例 5 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅から、唯一の反応溶媒と
してメタノール中で、6β−アミノ−6α−メト
キシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル(17.6g,0.05mole)をメタノール(440
ml)及びピリジン(10ml)の混合物に溶解した。
溶液を加温して25℃で撹拌し、酢酸第二銅−水和
物(11.03g,0.055mole)で処理した。溶液を25
℃に保持しながら5分間撹拌した。反応混合物を
蒸発させることにより油状物質(水浴温度35℃)
を得た。油状物質を10分間酢酸イソプロピル
(300ml)中にスラリー化した。スラリーを0℃で
冷却し、セライトを添加し、得られたスラリーを
セライトパツドで過した。セライトケーキを酢
酸イソプロピル(2×50ml)で洗浄し、洗浄溶液
を液と混合した。合せた有機相を水/飽和食塩
水混合物(300ml/100ml)及び(100ml/100ml)
で2回水(2×100ml)及び食塩水/水混合物
(50ml/50ml)で洗浄した。酢酸イソプロピル溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を過
し、硫酸マグネシウムケーキを酢酸イソプロピル
(2×50ml)で洗浄した。洗浄溶液を液と混合
し、得られた溶液を蒸発させることより橙色油状
物質(水浴温度35℃)を得た。 重量収量は78.3%の活性収率を有する純度60.9
%の6−メトキシペニシリン21.6gであつた。 実施例 6 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第一銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに酢酸第一銅(95%,7.1g,0.05mole)を
用い、25℃における反応時間を15分間に減じた。 重量収量は88.5%の活性収率を有する純度71.1
%の6−メトキシペニシリン20.9gであつた。 実施例 7 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び蟻酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに蟻酸第二銅四水和物(12.4g,0.055mole)
を用い、25℃における反応時間を30分間に減じ
た。 重量収量は87.5%の活性収率を有する純度74.2
%の6−メトキシペニシリン19.8gであつた。 実施例 8 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び硫酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに硫酸第二銅五水和物(13.73g,
0.055mole)を用い、25℃における反応時間を50
分間に延長した。生成物を褐色油状物質として単
離した。 重量収量は14.7%の活性収率を有する純度14.6
%の6−メトキシペニシリン16.9gであつた。 実施例 9 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び硝酸第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件で反応させたが、酢酸第二銅−水和物の代りに
硝酸第二銅三水和物(13.29g,0.055mole)を用
い、25℃における反応時間を5分間に減じた。生
成物を褐色油状物質として単離した。 重量収量は21.5%の活性収率を有する純度20.9
%の6−メトキシペニシリン17.3gを得た。 実施例 10 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び塩化第二銅から6β−アミノ−6α−
メトキシペニシラン酸ベンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピル溶液を実施例1中の条
件に従つて反応させたが、酢酸第二銅−水和物の
代りに塩化銅(7.39g,0.055mole)を用い、25
℃における反応時間を4時間に延長した。生成物
を褐色がかつた粘着性固体として得た。 重量収量は6.3%の活性収率を有する純度6.3%
の6−メトキシペニシラン16.8gであつた。 実施例 11 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及びプロピオン酸第二銅から6β−アミ
ノ−6α−メトキシペニシラン酸ベンジルの製
造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピルを実施例1の条件に従
つて反応させたが、酢酸第二銅一水和物の代りに
プロピオン酸第二銅(11.5g,0.055mole)を用
い、25℃における反応時間を30分間に減じた。 重量収量は74.5%の活性収率を有する65.0%純
度の6−メトキシペニシラン19.2gであつた。 実施例 12 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジル及び酢酸第二銅からピリジンの存在なし
で6β−アミノ−6α−メトキシペニシラン酸ベ
ンジルの製造 6β−アミノ−6α−メチルチオペニシラン酸ベ
ンジルの酢酸イソプロピルを実施例1中の条件に
従つて反応させたが、ピリジンを反応から省い
た。 重量収量は76.5%の活性収率を有する純度76.5
%のメトキシペニシリン20.8gであつた。 比較例 1 本願発明が奏する作用効果を明確にするために
比較例を提示する。 かかる比較例における試験は、三つの異なつた
金属イオン触媒(酢酸第二銅、塩化第二水銀及び
硝酸銀)を使用した場合に得られる生成物の収率
(%)及び純度(%)について行われた。得られ
た結果を次の表に示す。銀及び水銀は特開昭55
−118491号公報及び特開昭56−61387号公報に記
載されている金属である。
【表】
【表】
以上に示した如く、本願発明の方法により得ら
れた生成物は特開昭55−118491号公報及び特開昭
56−61387号公報に記載されている金属イオン触
媒により得られた生成物に比べてその収率及び純
度において顕著に優れている。
れた生成物は特開昭55−118491号公報及び特開昭
56−61387号公報に記載されている金属イオン触
媒により得られた生成物に比べてその収率及び純
度において顕著に優れている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式() (式中、RAは水素または式(a) 式中、Xは−CO2R1またはSO3R1であり、Rは
C1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルで
あり、R1は水素または医薬として適当な塩形成
イオンもしくはエステル形成基である)で表され
る基であり、そしてR2は水素または医薬として
適当な塩形成イオンもしくは生体内で加水分解さ
れうるエステル形成基を示す)で表されるペナム
誘導体を製造するに当たり、式() (式中、RBは水素または除去されうるアミノ
遮断基、または式(a) (式中、Yは−CO2Rxまたは−SO3Rxであり、
Rは上記式()におけると同一の意義を有し、
Rxはエステル形成基を示す)で表される基であ
り、Ryは水素、塩形成基またはカルボキシル遮
断基であり、そしてR3はアルキル、ベンジルま
たはアリール基を示す)で表される化合物を銅イ
オンの存在下でメタノールと反応させ、次いで所
望ならば、下記の工程すなわち、 (i) 存在するならば遮断基の除去、 (ii) 生成物のその医薬として適当な塩またはエス
テルへの転換、 の1つ以上の工程を行なうことを特徴とする式
()で表されるペナム誘導体を製造する方法。 2 RはC1-6アルキル;酸素、硫黄及び窒素から
選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有す
る置換されていてもよい5員ヘテロ環;フエニ
ル;置換基が水素、ヒドロキシル、C1-6アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロア
ルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシもしくは
C1-6アルキルスルホニルアミノであるモノ置換フ
エニル:または置換基がヒドロキシル、ハリゲ
ン、メトキシ、アセトキシ及びアミノから選択さ
れるジ置換フエニルである特許請求の範囲第1項
記載の方法。 3 Rはフエニル;置換基が弗素、塩素、ヒドロ
キシル、メトキシ、ニトロ、アミノ、アセトキシ
もしくはトリフルオルメチルであるモノ置換フエ
ニル;または置換基がアセトキシ、ヒドロキシル
及びメトキシから選択されるジ置換フエニルであ
る特許請求の範囲第1項または2項記載の方法。 4 RBは水素である特許請求の範囲第1項記載
の方法。 5 R3はC1-6アルキルである特許請求の範囲第
1〜4項のいずれか一つの項記載の方法。 6 R3はメチルである特許請求の範囲第1〜5
項のいずれか一つの項記載の方法。 7 R3はC1-6アルキル、C1−6アルコキシ、ハ
ロゲンまたはニトロで置換されていてもよいフエ
ニルである特許請求の範囲第1〜4項のいずれか
一つの項記載の方法。 8 R3はp−メチルフエニルである特許請求の
範囲第7項記載の方法。 9 銅イオン源はカルボン酸の第一銅または第二
銅塩である特許請求の範囲第1〜8項のいずれか
一つの項記載の方法。 10 銅イオン源は酢酸第一銅または第二銅であ
る特許請求の範囲第1〜9項のいずれか一つの項
記載の方法。
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JPS55118491A (en) * | 1979-03-01 | 1980-09-11 | Beecham Group Ltd | Penicillin derivatives*their manufacture and medical composition containing them |
JPS5661387A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-26 | Beecham Group Ltd | Manufacture of penam derivative |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR205683A1 (es) * | 1970-06-16 | 1976-05-31 | Merck & Co Inc | Procedimiento para la preparacion del ester de bencilo del acido 6-metoxi-6-acilamido penicilanico |
US3954731A (en) * | 1972-07-03 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 6-alkoxypenicillanic and 7-alkoxycephalosporin acids |
US3910902A (en) * | 1972-12-06 | 1975-10-07 | Squibb & Sons Inc | Method for preparing 7-substituted cephalosporins by replacement of oxygen containing groups |
CA1018968A (en) * | 1972-12-06 | 1977-10-11 | Joseph E. Dolfini | Method for preparing 7-substituted cephalosporins by replacement of o- or s-containing groups |
BE811314A (fr) * | 1973-03-15 | 1974-08-20 | Procede de preparation de cephalosporines et de penicillines | |
US3897424A (en) * | 1973-07-23 | 1975-07-29 | Lilly Co Eli | Process for 7-{62 -amino-7-{60 -methoxy-cephalosporanic acid esters and related compounds |
US4062842A (en) * | 1973-09-06 | 1977-12-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preparing 7-substituted cephalosporins and 6-substituted penicillins by replacement of sulfur-containing groups |
GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
GB1577931A (en) * | 1977-02-11 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins |
US4308259A (en) * | 1979-03-01 | 1981-12-29 | Beecham Group Limited | Penicillin derivatives |
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