JPS58983A - ペニシリン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を有し、広範囲の微生物、特にグラム
陰性微生物に起因する人間及び家畜類も含め友、動物に
おける感染の治療に価値がある一群のペニシリン誘導体
に関する。特に、本発明は一群のビスノルペニシリン銹
導体に関する。本発明Ｆｉまたこのような化合物の製造
方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。

英国特許第Ｌ５４６，６２２号は特に式■（ム） （式中、Ｒ７はフェニル、４−ヒドロキシフェニｌｔニ
ー　ｔｄ　Ｃ１−ｔエステル化カルボキシル基である）
で表わされる一群の化合物及びその医薬として適当な塩
及び生体内で加水分解されうるエステルを開示している
。

本発明者らはグラム−性徴生物に対して高度の抗菌活性
を有する核中Ｋｇ＠ｍ−メチル基がない一群のペニシリ
ン（［ビス−ノルペニシリン（ｂｔ畠−ｎｏｒ　ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｎｓ　）　Ｊと呼ぶ）を見出し’ｋ。

本発明によれば、式（１） （式中、Ｒｉｊ；フェニル、４−ヒドロキシフェニル、
２−またｕ３−チェニル、シクロヘキシル、シクロヘキ
サン−１−イル、シクロヘキサ−１，４−ジエン−１−
イルまたは置換基が同一または異なっ−ｃおり、ｍ索、
ヒドロキシ及びメトキシから選択される１４−ジ置換フ
ェニルであシ、そしてＲ１はハロゲノ、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基、
置換されていてもよいフェニル基、シクロゾロビルアル
キル基、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、７エ
二ルもしくはベンジルで置換されていてもよいヒドロキ
シル基、置換されていてもよいメルカプト基、アルキル
スルフェニル基、遊−離もしくは置換されたアミノ基、
置換されていてもよいピペラジノもしくはフェニルアル
キルアミノ基、アシルアミノ基またはアルキル−、アラ
ルキル−もしくはアリールスルホニルアミノ基である）
で表、わされる化合物またはその医薬として適当な塩も
しくは生体内で加水分解されうるエステルが提供される
。

本発明の化合物に祉体内で容易に加水分解して元の酸を
生じる化合物（１）の医薬として適当なエステル、例え
ば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−
アセトキシエチル及びα−ピバロイルオキシエチル基の
ようなアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニルオ
キシメチル及びα−エトキシカルボニルオキシエチルの
ようなアルコキシカ羨ホニルオキシアルキル基、ジメチ
ルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミ
ンメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジアルキ
ルアミノアルキル基、及びフタリジルまたはジメトキシ
フタリジルのようなりトン基が含まれる。

式（１）で表わされる化合物の好適な塩には金属塩、例
えば、アルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウムのよ
うなアルカリ金属塩、カルシウムまたはｉグネシウムの
ようなアルカリ土類金属塩、及びア／モニウムもしくは
置換アンモニウム塩、例えはトリエチルアｉンのような
低級アルキルアミン類、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アしまたは）リ−（
２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシ−
低級アルキルアオン類、ビシクロヘキシルアミンのよう
なシクロアルキルアミン類とのもの、または例えば、ゾ
ロカイン、ジベンジルアミン、ｒＪ、Ｎ−ジベンジルエ
チレンぐ２アミン、１一エフエナミ％、Ｎ−エチルピペ
リジン、Ｎ−ベンゾルーβ−フェネチルアミン、ジヒド
ロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアピエチ
ルアオ／エチレンジアミンとのもの、ピリジン、コリン
／ま太はキノリンのようなピリジンタイプの塩基とのも
の、あるいは公知のベリシリン類と塩を形成するため使
用されてきた他のアミン類とのものが含まれる。

式（１）　において臀印をつけた炭素原子は非対称であ
る丸め、化合物は２個の光学的に活性なジアステレオＴ
−とし゛て存在できる。一般に、Ｄ＠釦から製造された
ものは最高の抗菌活性を示す。

式＜Ｘ＞において、基Ｒは好ましくはフェニル、４−ヒ
ドロキシフェニル、２−チェニルｔりＦ１ａ−チェニル
である。

好適には　Ｒ１は置換７２ノ基を示す。

よシ好適には　ＩＩＨ置換されていてもよりフェニル基
によ）置換されたアミノ基である。７エ二ル基の置換基
は好ましくはパラ位にあり、かつアミン、アルキルアミ
ノ、Ｃ１−−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びア
ミンスルホニルから選択される。

本発明内に入る特定な化合物に＃′ｉ６β−〔Ｄ、２−
（２−７ニリンー４−ヒドロキシピリミジル−アセトア
ミド！スノルペニシラン酸、６β−〔Ｄ、２−（２−（
４−アミノスルホニルアニリノ）−４−ヒドロキシピリ
ミジル−５−アミノカルボニル゛ｆミノ）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）〕アセトアミドビスノルベニシラ
／＠、及び６β−ｒＤ、２−（２−（４−アミンスルホ
ニルアニリノ）−４−ヒｒロキシビリ建ジルー５−アミ
ノカルボニルアミノ）−２−フェニル〕アセトアンドピ
スノルペニシ２ノ酸が含まれる。

式（１）で表わされる化合物は式（１）１Ｈ （式中、アミノ基はアシル化を起こすことができる基で
置換されていてもよ（、Ｒは式（１）におけると同一の
意義を有し、かついかなる反応性置換基も保護されてい
てもよく、そしてＲ社水素またはカルざキシル遮断基で
ある）で表わされる化合物を式（１） （式中　Ｒ１は式（■）におけると同一の意義な壱し・
かついかなる反応性基も保護されていてもよい）で表わ
される酸のＮ−アシル化性誘導体と反応させ、次いで、
必要ならば （１）　　いかなるカルボキシル連断基Ｒも除去Ｇ＊＋
）　　生成物をその塩、または生体内で加水分解されう
るエステルに転換すること、 の工程の１以上を行なうことにより製造できる。

アシル化を起こすことができ、かつ式α）で表わされる
出発物質のアミノ基上に存在していてもよい好適な基に
はＮ−シリル、Ｎ−スタニル及びＮ−燐基、例えば、ト
リメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリー
ｎ−ブチル錫のようなトリアルキル錫基、式−ＰＲ’Ｒ
ｂ（式中、Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、アリール、
アラルキル、フルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオ
キシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミノ基、Ｒ
ＦｉＲと同一であるか、またはハａｌ’ンであり、あ、
いはＲ及びＲｂ　は−緒に壌を形成す、）弐〇）におけ
る基−■廊ＲＫ８適なカルボキシル遣断性綽導体にはカ
ルメン酸の塩類やエステル−導体が含まれる。誘導体は
好適には反応の彼段で容易に裂開されうるものである。

好適な塩にＬ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム及
びリチウムとのもの、及び第三アミノ基、例えハ、トリ
ー低級−アルキルア之ン類、Ｎ−エチルピペリジン、　
＠５−１ｖチジン、ピリジン、Ｎ−メチルビロン リジン、ジメチルビペラジネ、とのものが含まれる。

好ましい塩はトリエチルアミンとのものである。

好適なエステル形成性カルボニル速断性基は通常の条件
下で除去できるものである。Ｒとしてのこのような基に
はベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、２表６．−トリメ
チルベンジル、＆５−ジーｔ−デチルー４−ヒドロキシ
ベンシル、ベンゾイルメチル、Ｐ−二トロベンジル、４
−ビリｉジルメチル、２λ２−　）　Ｓ）　Ｉロルエチ
ル、２λ２−）リゾロムエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミ
ル、ジフェニルメチル、トリーフェニルメチル、アダマ
ンくに チル、２−ベンジルオキフェニル、４−メチルチオフェ
ニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロピラ
ン−２−イル、ペンタクロル７エ二ル、Ｐ−）ルエンス
ルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタニルま
たは燐含有基、式−Ｎ＝ｃＨＩｆ（式中、ぼけアリール
またはへテロ環である）で表わされるオキシム基、また
扛上で定義したような生体内で加水分解されうるエステ
ル基である。

カルｌヤシｊ１１ｉは上記エステルの任意のものから特
定ＯＲｉＩ＆に適当な普通の方法によシ、例えに鍍及び
塩基融媒による加水分解によシ、または酵素触媒による
加水分解によシ、または水嵩添加によ抄再生できる。

酸（組の反応性Ｎ−アシル化性誘導体が上記の方法にお
いて用いられる０反応性誘導体の選択は勿論鹸の置換基
Ｏ化学的性質によ〉影響を受けることになる。

好適ｔｋＮ−アシル化性靜導体には酸ハライド、好まし
くは酸クロリドｔ−にはプロントが含まれる。

鹸ハ２イドによるアシル化は、アシル化反応において遊
離されたバーダン化水嵩を結合する酸結合剤、例えば、
嬉三アζン（例えば、トリエチルア１７またはジメチル
アニリン）、無機塩基（例えば、嶽峻カルシウムｉえは
炭酸水素ナトリウム）またはオキシラノの存在下で達成
できる。オキシラノは好ましくは（Ｏｓ−ｓ）−１２−
フルキレンオキシト、例えば、エチレンオキシドまたは
プロピレンオキシドである。酸ハ２イ「を用いるアシル
化反応＃１−ＳＯ℃から５０１℃、好ましくは一２０℃
から＋２０℃の範囲の温度で、水性または非水性媒体、
例えば、アセトン水溶液、テトフヒドロフラン水溶゛液
、酢酸エチル、ジメチルアセトアンド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ジクｐルメタン、１．２−ジ
クレルエタンまたはその混合物中で行なうことがで龜る
。あるいは、反応は水と混和しない溶媒、特に脂肪族エ
ステルまたはクトン、例えば、メチルインエチルケトン
または酢酸エチルの不安定なエマルジ旨ン中で行なうこ
とができる。

式（１）で表わされる中間体化合物は式（Ｖ）Ｈ （Ｖ） （式中、アず）基はアシル化を起こすことができる基で
置換されていてもよく、そしてＲＸ　は上記式（量）に
おけると同一の意義を有する）で表わされる化合物を式
（ト）） （式中、Ｒは式（１）　Ｋおけると同一の意義を有し、
かつその中リーかなる反応性基も保線されていてもよく
、そしてＲｙ　はアイノ保線基である）で表わされる酸
ＯＮ−アシル化性誘導体と反応させ、次いて、保繰基Ｒ
ｙ　　を除去することにより製造できる。

好適なＮ−アシル化性誘導体、カルボキシル保−基及び
反応条件には本明細書中上記したものが含まれる。

好適なアミノ保鏝基ＲＦ　は通常の条件下で分子の残プ
の部分の破壊を持たらすことなく除去できる、この分野
でよく知られ友ものである。

式（Ｖ）で表わされる出発物質は英国特許第１、５４６
．６２２号中に開示されている。

式（１）で表わされる化合物はまえ上記し九弐（■）で
表わされる化合物を式１） ％式％ （） （式中、Ｒ及びＲ１は式（１）におけると同一の意義を
有し、かつ、その中のいかなる反応性基も保験されてい
てもよい）で表わされる酸のＮ−ア／ルすること、 （ｉｉ）　　＠鎖基上のいかなる保饅基も除去すること
、 輸）　生成物をその塩または生体内で加水分解されうる
エステルに転換すること、 の工程の１以上を行なうことＫよっても製造できる。

本発明による抗菌性化合物は他の抗生物質の場合と類似
方法により、人間または動物用医薬において使用するた
めに適した任意の好ましい方法により投４するため処方
でき、従って本発＃ＪＦｉその範囲の内に上記式（１）
で表わされる化合物自医薬として適当な担体または賦形
薬として含む医薬組成物を包含する。

組成物は任意の経路、例えば経口、局所または非経口投
与のため処方できる。組成物は錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、
例えば経口または滅菌非経口溶液またＦｉ懸濁液の剤型
をとることができる。

経口投与用錠剤及びカプセル剤は単位投与剤型をしてい
てもよく、そして通常の賦形薬、例えば。

シロップ、アラビアデム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントまたはポリビニルピロリドンのような結合剤
、乳糖、庶糖、トウモロコシデンゾン、燐酸カルシウム
、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
またはシリカのような打錠滑剤、バレイショ、デンプン
のような崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのよう
な適当な湿潤剤を含有できる。錠剤は公知の製薬上の慣
習においてよく“知られた方法に従ってコーチングでき
る。経口液体製剤は例えば水性または油状懸濁液、溶液
、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型
をしていてもよく、または使用前に水または他の媒体で
再び液剤に戻すための乾燥製品として提供されてもよい
。このような液体製剤は通常の添加剤、例えば、ソルピ
）　−／し、メチルセルロース、クリコースシロップ、
セラチン　ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムデルまたは
水添食用脂肪のような沈殿防止剤、レシチン、ソルビタ
ンモノオレエートまたはアラビーｒイムのような乳化剤
、アーモンド油、油状エステル（例えば、グリセリン）
、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのよう
な非水性媒体（食用油を含有し２ていてもよい）、Ｐ−
ヒｒロキシ安息青酸メチルもしくはプロピルまたはンル
ビン酸のような保存剤、及び所望ならば通常の風味剤ま
たは着色剤を含有していてもよい。

座薬Ｆｉ通常の座薬基剤、例えば、ココアバターまたは
他のグリセリドを含有するであろう。

非経口投与のためｋは、液体単位投与剤型は化合物及び
滅菌媒体、好ましくは水を用いて調製される。化合物は
使用し九媒体及び濃度により、媒体中に＃１滴が溶解い
ずれかとなシうる。溶液を調製するに脩に、化合物は注
射用水に溶解し、濾過滅菌し、好適なバイアルまたはア
ンプルに充填し、そして密封することができる。有利に
は、局所麻酔剤、保存剤及び緩債剤のような薬剤を媒体
中に溶解できる。安定性を高めるため、組成物をバイア
ルに充填した後で凍結し、真空下で水を除去できる。次
いで、乾燥親液化粉末をバイアルに封入するが、使用前
に液剤に再び戻すために注射用水入りの付属バイアルを
提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物が媒体中に溶
解される代シに懸濁され、かつ滅菌がＦＡＫより達成で
きないという点を除けば実質的に同一の方法で製造され
る。化合物は滅菌媒体中に懸濁する、前にエチレンオキ
シドに曝露することによシ滅菌できる。有利には、化合
物の均一な分布を促進するため組成物中に界面活性剤ま
たは湿°勇剤を含有させる。

組成物は投与方法によシ異なるが０．１重量以上の、好
ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有できる。組
成物が投与量単位からなるとき、各単位は好ましくは５
０〜１００ｉｖの活性成分を含ｉ　ｏ　ｏ−ａ、ｏ　ｏ
　ｏｑの範囲、例えば１日当り１、５００岬であろう。

式（夏）で表わされる化合物は本発明組成物中の唯一の
治療剤であってもよいし、あるいは他の抗生物質及び／
またはβ−ラクタマーゼ抑制剤との組合せを使用しても
よい。

有利には、組成物はまた式（１） （式中、Ａ社ヒドロキシル、置換ヒドロキシ、チオール
、置換チオール、７２）、モノ−またはジーヒドロカル
ビルｔｍア２ノ、まえはモノ−またはジ−７シルアミノ
である）で表わされる化合物またはその医薬として適尚
な塩もしくはエステルも含有する。

以下、実施例によ）、本発明の化合物のいくつかの製造
を例示する。

実施例Ｉ Ｄ、２−（２−アニリノ−４−ヒドロキシピリ１惨ルー
５−アンノカルボニルアオノ’）−２−フェニル酢酸（
１） 乾ＩＩ　Ｔ　ＨＦ　（２５ｍｇ）　及Ｕ　ＥｋＮ（（Ｌ
１４？　１ｍｎｏｌ）中に溶解し友２−アニリノー４−
ヒトａキシ−５゜−アンノビ菅ジン（（Ｌ２ｆ、１ｍｍ
ｏｌ）をＮ、中０℃に冷却Ｌ、ホスゲンのトルエン中１
１ｉ１Ｑｚｓ％溶ｉ１１ｍｇ）を滴下する仁とＫより処
理した。混合物を室温まで戻し、１時間、攪拌し、次い
て２＠、少容積まで濃縮し、各１毎に乾燥ＴｎＦ（ｘｓ
−）で希釈し友。

ＰＨ９のＤ−フェニルグリシン（Ｑ、１．５Ｆ、　　１
ｍｍｏｌ　）　（）　８　ｅ％ＴＨＦ中溶液を０℃に冷
却し、上記のＪＩＩ濁液で旭運し大。−をｌｉ：ｔ、Ｎ
で８に保持し、溶液を室温に戻し、２時間攪拌し丸。次
いで、ＴＨＦを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで洗浄し
、４１５に酸性化し、沈殿をＰｌし、乾燥した（ａ！４
ｆ、１６３％）。

シｍ−ａｘ　（Ｘｙａ　−ル）　１７２０　＊　１４４
４　Ｇ及び１５４ｅｆｆｉ→、Ｊ　（ＤＭＳＯ−ｄリ　
ＪＬ４　（３Ｈ，ｓ　、ビ９建ジン＋２個の交換可能な
プロトン）＝　８．０−＆９　（１３Ｈ＊ｍ、了り−ル
デロトン＋３個の交換可能なプロトン）、及び１４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ７　Ｈｚ　ｅ　ＣＨ）　Ｐ　Ｐ　”・ ６β−ｒ＋ｏ、ｚ−＜２−７二！ｌ／−４−に：？ａｄ
ｔＶピリｆジルー５−７２ノーカルが二ルア電ノ）−２
−フェニル〕゛アセトアンドビスノルイ１シ２ノ酸ベン
ジル（λ） 乾燥ＤＭＦ　（４ｍ）中のグリクン鰐導体α）（α２１
．α−５３ｍｍｏｉ）をＮ２下でＯ＠ｌＯＫ冷却し、先
ずジシク目へキシルヵルサシイミＰ（０，１２Ｆ、０、
５８　ｍｍｏｌ　）のＤＣＭ（３ｍ）中沿液で、次いで
ｓｐ−アｔノビスノルペニシラン酸ベンジル（３）（α
１２　ｆ％ａ４２ｍｍｏｌ　）　Ｏ乾燥ＤＣＭ（５−）
中溶液で処理した。溶液を０℃で４５分を酢酸エチル及
び希炭酸水素溶液間で懸濁させた。

水性相を捨て、有機層は希塩酸、食塩水で洗浄し、次い
で乾＊−ａせ、蒸発させることにょシ無色固体（α２４
ｔ、８７Ｘ）を得え。

νｗａｘ　（ヌジＥ−ｋ）４３２５．１７８０．１７３
５及び１６３０ｍ”、Ｊ（ｄ・−ＤＭ８０＋Ｄ怠０）＆
１４　（ＩＨ，Ｉ。

ビリ建ジンデｐトン）、７．５８−７．２４　（１５Ｈ
，ｍ。

アリールゾロドア）ｆ＆５２（ｉＨ，ｄ＃Ｊ４Ｈｚ＃Ｈ
−６）、ｔｓｏ　（ｌＨ，ｓ、ＣＭ）、５．１８　（４
Ｈ，ｍ、Ｈ−３Ｈ−５，ＣＭ、）及び１４２　（２Ｈ，
ｍ、Ｈ−２ｘ２）ｐＰｍ。

６β−ｒ　Ｄ、２−　（２−アニリ＊−４−ヒト四キシ
ビリンジル−５−アＺノカルがニルア１））−２−フェ
ニル）アセトナキドビーノルペニシクン酸ナトリウム エステル■　（αＩＦ、α１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｍ
ｅＯＨ（’１０ｍｇ：　１５ｓｄ）　Ｋ溶解させ、濾過
し、１０％Ｐｄ７’ｅ　　（αｉｆ＞で処理し、１時間
水添した。ＴＬＣは出発物質が残存していることを示し
たので、更に触媒（０，０５ｆＦ）を添加し、水添分躊
を更に２時間続けた。混合物をセライトで濾過し、蒸発
させることによ）白色残溜（０，０５ｔ）を得た。粗生
成物を希炭酸水素ナトリウム溶液（４−）で処理し、不
溶性物質を濾過によシ除去し、ｐ液をＰＨｉ、　ｓまで
酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｇ）中に抽出した。

合せ九有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ８０４）　ｓ蒸発さ
せること［ｊ４＞白色固体（ｏ、ｏａｓｒ）を得た。こ
の遊離の酸を、エチルへΦサン酸ナトリウム（Ｌｉｄ量
）のメチルイソプチルケトレ中溶液を用いて対応するナ
ト　　　　□リウム塩に転換した。

νｍａｘ　（ｘシｇ　−ル）　！３００　（ｂｒ）　５
１７８０ｔ　１１６９０．１６７０．及び１６０　Ｇａ
５−”　、　Ｊ　（ＣＤｓ　ＯＤ／ＤＭ８０−ｄ・）　
１１１５　（Ｉ　Ｈｅ　ｍ　、ピリンジンプロトン）’
Ｉ−７２−７，１２（１０Ｈｙ　ｍ　ｅ　７リールプロ
トン）。

５．５２　（２Ｈ，ｒｎ、Ｈ−６、ａ−Ｈ）　、　５．
１８　（ＩＨ，ｄｅ１４Ｈｚ　、Ｈ−５）　、　４．８
０　（ＩＨ，Ｈ−３溶媒によシ隠れる）及び３．５１−
ａ、３０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２ｘ２）　ｐｐｍ実施例２ Ｄ、２−ｒ２−（４−アミノスルホニルアニリノ）−４
−とド■キシピリンジルー５−アンノヵルボニル７ｊ／
）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３） ２−（４−アミノスルホニルアニリノ’）−４−ヒドロ
キシ−５−アきノビリミジン（０，５６Ｆ。

２ｍｒｎｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｓｄ）中でｏ’ｃ
に冷却し、先ず、トリエチルアンン（０，２８ｍｇ。

２ｍｍｏｌ）、次いでホｘｆン（１２５％溶液２−）で
処理した・混合物を１時間攪拌し、次いで約４０ｍ１Ｋ
濃縮した。この懸濁液をｐＪ（９，５のり、ｐ　−ヒド
ロ中ジフェニルグリシン（α：４！ｆ、２ｍｍ５ｌ）の
５０％ＴＨＦ中攪拌溶液に添加し友。攪拌を２１℃で２
時間続け、その間−を希水酸化す）９ウム溶液て９．Ｏ
Ｋ保持した。ＴＨＦを蒸発させ、水性相を酢酸エチルで
洗浄し、次いで濾過した。

濾過を−１，５オて酸性化し、沈殿をＣ過によ）集めた
。この物質を酢酸エチル、イソプロピルアルコール及び
水の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィー
を用いて精製するととＫより約２０％の収率を得え。

νｍａｚ　（ｘジｗ−ル）１７２Ｇ　−１６８０−１６
４０（ｂｒ）ｅ１５４０及び１　ｉ　６０　ｔｉｎ−”
　−Ｊ　（ｄ’　ＤＭＳ　Ｏ＋Ｄ、０）　＆　４　（Ｉ
Ｈ＊ｓ、ｉす電ジンプロトン）　　ｔ　７．９　（４Ｈ
ｅ　Ｉ　ｐ　Ｐ−アミノスルホニルフェニルピロトン）
　、７．４及ヒａ９６β−ｒＤ、２−（２−（４−アミ
ノスルホニルアニリノ）−４−ヒドロキシフェニルに−
５−７ζノカルボニルアミノ）−１−）４−とドー今ジ
フェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン酸ぺνジ
ル■ 表題化合物を上記（２）　Ｋ記載した方法との類似方法
°で製造した。粗状率（１ｍｍｏｌ規模）　　（ａ３５
ｔ、３５％）、精製は酢酸エチル、イン−プロパツール
、メタノール及び水の混合物で溶離するシリカカラムク
ロマトグラフィーによ）行なつ九。

νｘｎａｚ　（ヌジョール）３１２０，１７７５，１７
３５゜１６８０　（畠ｈ）、１６６０及び１１６０　ａ
ｎ−”　ｔ　Ａ（ＣＤＢ　ＯＤ／ｄ’ＤＭｓＯ）＆３　
（ＩＨ，腸、ピリミジンプロトン）。

フェニルゾルトン）、＆８−＆１　（６Ｈ，ｍ、Ｈ−６
゜Ｈ−ｓ、Ｈ−ｓ、ｏｃ−Ｈ及びＯＲ，）　　及び＆５
　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−２Ｘ２）　ｐＰｍ・ ６β−ｒＤ、２−（２−（４−アミノスルホニルアニリ
ノ）−４−とドロ中シピリミジルー５−アミノカルＩニ
ルアンノ）−２−（４−ヒドロキシ７エ二ル）〕アセド
アＺドビスノルペニシラン酸ナトリウム （４）の脱保膜及ダ対応するナトリウム塩への転換は＠
に関し上記したのと類似し走力法で行なった。生成物は
下記の’ｗａｘ−及びＪ（ＣＤｓＯＤ／ｒＭＢ。

−ｄ６）を有していた〆。

’ｔｎａｘ　（ヌジーａ−ル）３４００−３２５０ｂｒ
、１７７０゜１７００．１６７０，１５９０及び１１７
０ｅｘｓ−”　　ＩＪ　（ＣＤ＠ＣＤ／ＤＭＳＯ−ｄ’
）＆３０　（ＩＨ，８，ピリミジンプロトン）。

７．７６　（４Ｈ＃　ｓ　ｅ　ｐ−スルホンアξドフェ
ニルデ四トン）、７．２２及び６．８５　（４Ｈ，ＡＢ
Ｑ、Ｐ−ヒトｐ中ジフェニルプロトン）　＆５４−５．
５０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ−６及びａ　Ｈ）　ｗ　＆２　Ｇ
−５−０９（Ｉ　Ｈｗ　ｍ　ｐ　Ｈ−５）　ｐ　ｔ　８
５（ＩＨ，Ｈ−３，溶媒により隠れる）及び３．４４−
１３０（’ｌ　Ｈｅ　ｍ　＠　Ｈ−２Ｘ　２　）　Ｐ　
Ｐ　一実施例３ ６β−（Ｄ。２−（４−ニトロペンジルオキシカルポニ
ルアｚ〕）−２−フェニル〕アセドアＺドビスノ”ルペ
ニシラン酸ベンジル（５） Ｄ、２−（４−ニトロベンジルオ中シカルプニル（２滴
）中の塩化オ牛すリルで処理することにより製造し、こ
のものＦｉｕｍａｘ３４３０，１７９０ｔ１７２５１５
２Ｇ、１４９５及び１３５０ｅｘ−”を得た。この酸ク
ロリドは乾燥ＤＣＭ　（５ｍ）中溶液として、ピリジン
（α２ｇＩｔ、１．３当量）の存在下０℃で６β−アき
ノビスノルペニシラン酸ベンジルＣ０，５４Ｆ２ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ　（１０１’）中溶液に滴下した。

混合物を室温まで戻し、２時間攪拌した。仕上げ処理に
よシがム状物質を得、これを少量の酢酸エチルに溶解し
、エタノールで粉末化し、０℃で１晩保存した。沈殿し
九固体をＦ取し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（０
．７２Ｆ、６８％）。融点１２７〜１２８℃ νｍｌｌ　（ＤＣＭ）１４００．１７９５，１７４０．
１６９０１５２５．１５００及び１４５０ｃｍｇ−”　
ｐ　Ｊ　（ＣＤ　ＣＩｍ　ｓ　２５０ＭＨｚ）＆１８　
Ｃ２Ｈ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ、　　低磁場ｐ−ＮＯ。

ベンジルプロトン）＃７．４Ｂ（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　８Ｈ
ｚ。

残シのｐ−ＮＯ，ベンジルプロトン）　、　７．４０−
７．２９（１０Ｈ＊　ｍ　＊　　了り−ルデロト７”）
＃　［４３（ＩＨ。

ｄ、１８Ｈｚ、Ｃ０ＮＨ）、ｔｉｌｌ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　　５ＨｓｃｅＣＨＮＨ）、＆４１！（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　　４Ｈｚ及び８Ｈｚ、Ｈ−６）５．２０−＆０８　（
３Ｈ，ｍ、ＣＨＩ及びＨ−５）、４．９４　（ＩＨ。

ｄｄｅｉ　　’ＩＨｚ及び３ｉＨｚ、Ｈ−３）及び１３
２　Ｃ２Ｈ，ｄｄｄ。

Ｊ　　１１Ｈｚ、７Ｈｚ及び３Ｈｚ　、Ｈ”２ｘ２）ｐ
ｐｎｎ。

ビスノルアンピシリン（６） ジ保腰ビスノルペニシリン（５）（α４４ｔ１α７５　
ｍｍ＠１　）をＴＨＦ／１ｔＯＨ（７ｍｇ：　４ｍｇ）
中で１０ＸＰｄ／ｅ　（Ｑ、４　ｔ）で処理し、２時間
水添した。追加の触媒（ａ４　ｔ＞を添加し、水添を３
時間続け、混合物を竜ライトに通し、メタノール水溶液
で充分洗浄した。ν液を蒸発させ、エーテルで粉末化さ
せ、濾過し、乾燥させることにより薄黄色固体（α３ｔ
、８３％）を得た。

＆Ｉｎｒａｘ（ヌジａ−ル）３３００　（ｂｒ）１’１
７０　ｔ　１６８０（ａｈ）１６６０及び１６００　ｃ
ｓｍ″″１’　（ＣＤｓ　ＯＤ　）　７．４　（５Ｈ。

ｍ、アリールプロトン）　＊　５−６−５−２　（３Ｈ
ｅ　ｒｍ　＊　Ｈ−６゜Ｈ−５及びａ−Ｈ）、４．８　
（ＩＨ，ｍ、Ｈ−３）及び＆５　（Ｈ−２の吸収は溶媒
によシ隠れる）ＰＰＭ。

６β−ｒＤ、２−（１−（４−アミノスルホニルアニリ
ノ）−４−ヒドロ中シピリミジルー５−アミノカルポニ
ルアずノ）−２−フェニル〕ア七トアミドビスノルペニ
シラン酸ナトリウム塩２−（４−アミノスルホニルアニ
！Ｊ／）−４−ヒドロキシ−５−アンノピリミジ−／（
０，１，７ｆ。

α＄ｍｒｎｏｌ）をＴＨＦ　（１００ｍ）中でＯ’ＯＫ
冷却し、トリエチルアミン（０，０８４ｗｔ）で、次い
でホスゲン（１２５％溶液０．６ｍ）で処理した。

混合物を２１℃に戻し、１時間攪拌し、次いで２回約２
ｄｔで濃縮し、各回毎に新しい乾燥ＴＨＦ（１５／）で
希釈した。次いで、この混合物を０℃で、Ｆ！４８のビ
スノルペニシリン（０，１７ｆ。

０、５３　ｍｍｏｌ　）の８０％テトラヒＶロフ２ン中
溶液に添加した。

溶液を２１℃に戻し、攪拌を２Ｆ￥ｆ間続け、その酸エ
チルで洗浄し、ｐＨ１，５Ｋ酸性化し、１０　％　ｍ−
ブタノール−酢酸エチル（４Ｘ２５ｍｇ）で抽出し友。

合せた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させることによ如白
色國体を得、これをメチルイソブチルケトン中のエチル
へキナン酸ナトリウムで処理することｋより対応する塩
（０，１６Ｆ、３４％）を得たが、このもＯは酢１１ｊ
：ｃ−チル、インゾロパノール及び水の混合物で溶離す
るシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製できる
。

νｍｍｘ（Ｘジｓ−’、ｖ）３３０Ｇ　（ｂｒ）、１７
７０，１７００１６７０．１５８０及び１１６０ｔｘ−
”　；　Ｊ　（ＣＤ、　００／ＤＭＳＯ−ｄ藝）　＆　
２３　（Ｉ　Ｈｅ　ｉ１ピリｉジンプロトン）７．７８
（４Ｈ，ｍ。ｐ−スルホンアミドフェニルプロトン）。

７．５４−７．２１　（５Ｈ，ｍ、フェニルプロト７’
）５．５３−５．４９　（２Ｈ，Ｈ−６、ｇ−Ｈ）　、
　５．２４−５．０７　（ＩＨ，ｍ。

Ｈ−５）、４７６　（ＩＨ，Ｈ−３，溶媒により隠れる
）及び３．４：ｌ−３，３０（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２）Ｃ２
）　ＰＰＩＩＩ。

実施例４ ６β−〔Ｄ。２−（４−ニトロベンゾルオキシヵルポニ
ルアンノ）−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオキ
シフェニル）〕アセトアミドビスノルペニシラン酸ベン
ジル（７） 表題化合物を、上記（５）　Ｋつｂて記載したものと類
似方法によ）、６β−アミノビスノルペニシラン酸ベン
ジルをビリジ気（１，３当量）の存在下？。

０．２−（４−ニド四ペンｙ羨オキシカルポエルアζ）
’）−２−（４−ベンジルオキシカルがエル）フェニル
アセチルク四リド（１尚量）で処理することによ）製造
した。仕上げ、クロマトグラフィー及び結晶化によ）生
成物を４９％の収率で無色固体として得た。融点９２℃ νｍａｘ（ＸジＩＩ　−ル）　３３５０　、１７８５　
、１　？６ｔ０　。

１７４０．１６８０，１５２０＃１３５Ｇ、１２６Ｇ及
び１２２０国”−Ｊ　（ＣＤＣ１ａ）ｌＬ１＠（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ、低磁場ｐ−Ｎｏ＠）ｚ＝ルデＤ　）
　：／）　、　７．５０−７．２８　（１４Ｈ。

ｍ、アリールプロトン）７．１８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　
８Ｈｚ。

高磁場ｐ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニルプ
ロトン）、６．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ、Ｃ０
ＮＨ）−） ６．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　６Ｈ工、　ＣＨ−Ｎ！り
　、　！Ｌ５８　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ、Ｊ　　８Ｈｚ及び４Ｈｚ　、　Ｈ−６）　ｅ　５
．３ｌ−ｆＬＯ５（８Ｈ，ｍ、ＣＨ１ｚ３．Ｈ−５及び
ａ−Ｈ）、４．９３　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　　＠Ｈｓ、及び３　Ｈｚ　ｅ　Ｈ−３）及び
１４Ｇ及びユ２３（２Ｈ，ｍ、Ｍ−２ｚ２）ＰＰＩｍ− ビスツルア毫キシシリンｅ） トリ保＠ｅＸ７にペニシ９７　Ｃｎ　　（ａ２ｆ。

ａ２７ｍｍ＠ｌ）　ＩＴＨＦ　：　ＥｔＯＨ：　ＨＩＯ
：　ＤＣＭ（５ｍ：　５１１ｇ：　１５ｗｇ：　１　ｏ
Ｔｍｌｏ中テ１０　％　Ｐｄ／ｅ（α２１）で２時間水
添し友。次いで、更に触媒（０２Ｆ）を添加し、水添を
更に２時間続は喪。

セライトによ珈Ｆ°過し、次いでＦ液を蒸発させること
により黄色泡状物質（ａ０９ｆ、１００Ｎ）を得た。

’ｔｎａｘ　（ｘジ＊−ル）１７７０　＊　１６８０．
１６１０６１１−”Ｊ　（ＣＤＯＤ）７．２，６．８（
４Ｈ，ＡＢｑ、ｐ−ヒト−キシフェニルプロトン）　ｐ
　ＦＬ６−５−１　（４Ｈ＃　ｎｉ　ｐ　Ｈ−６。

Ｈ−５，Ｈ−３及びａ−Ｈ）、３．４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ
−２Ｘ２）ｐｐｔｎ。

６β−ｒＤ、２−（２−（４−アミノスルホニルアニリ
ノ）−４−ヒトｑキシピリミジルー５−アミノカルボニ
ルアミノ］−２−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセド
ア＜　ｈビスノルペニンラン酸ナトリ　　り　ム　塩 表題化合物を実施例３に記載し良ものと類似した方法で
製造し友。生成物は王妃の’１１ｋＫ及びａ　（ＤＭＳ
Ｏ−４’／ＣＤ５ＯＤ）　ｔ　有Ｌ　ティ＊。

νｗａｘ（Ｎａｊｏｌ）１７７０．１６８０−１６５０
（ｋｒ）。

１６００及び１１６０ａｍ４．Ｊ　（ＤＭＳＯ−４’／
ＣＤｍ０Ｄ）＆２　（ｘＨｔ　Ｉ　ｔピリミジン！ｐト
ン”）、７．８（４Ｈ。

Ｓ、ｐ−アミノスルホニルフェニルソｓ−）ン）。

７．２及び６．８（４Ｈ，ムＢＱｅＰ−ヒドロキシフェ
ニルプロトン）？　５．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ
、Ｈ−６）ｔａｉｓ−ｓ、０５　（３Ｈ，ｍ　、Ｈ−５
、Ｈ−３ｅ　ａ　−Ｈ）　ｐ　３．４　（Ｈ−２の吸収
溶媒により隠れる）　ｐｐｍ。

生物学的データ （４ｖ　　　Ｐｉ　）　　　　　　　　　　　　　　昭
和１７年？月に　日特許庁　本官　殿 １、事件の表示 符　願昭タ２−第１ｏｌニア？号 事件との関イ斜イｒ１）々支に

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　式（１） （式中、Ｒ１１ｙエニル、４−シトｐキシ７エ二ル、２
   −”１ｋＦｉ８−チェニル、シクロヘキシル、シクーヘ
   キナンー１−イル、シクロヘキサ−Ｌ４−ジエン−１−
   イルまたは置換基が同一または異なっておシ、塩素、ヒ
   トｃＩ中シ及びメトキシから選択されるλ４−ジ置換フ
   ェニルであシ、そしてＲ１はへ口ｒン、アルキル、アル
   ケニル、シクロアルキル４Ｌ＜はシクロアルケニル基、
   置換されて・いてもよいフェニル基、シクロビレビルア
   ルキル基、アルキル、アルケニル。 シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルで置換され
   ていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいメ
   ルカプト基、アルキルス羨フェニル基、遊離もしくは置
   換され九アミノ基、置換されていてもよいビ（ラジノも
   しぐＦｉフェニルア希キルアミノ基、アシルアｉノ基ま
   たはアルキル−、アルアルキル−もしくハア９−ルース
   ルホニルアミノ基である）で表わされる化合物ま九はそ
   の医薬として追歯な塩もしくは生体内で加水分解されう
   るエステル。 （２）式（１）　において骨印をつけた脚素原子がＤ立
   体配置をしている特許請求の範Ｈ第（１）項記載の化合
   物。 （３）　　Ｒハフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２
   −チェニルまた＃ｉ！−チェニルである特許請求の範囲
   第（１１または（２１項記載の化合物。 （４）　　Ｒ１は置換アミノ基を示す特許請求の範囲第
   （１）〜（３）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 ｆ５＋　　Ｒ１は置換されていてもよいフェニル基によ
   り置換されたアミノ基を示す特許請求の範囲第（１）〜
   （４）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （６１Ｒ１中のフェニル基の置換基がパラ位にあシ、か
   つアミン、アルキルアξ）、ＣＩ−−アルキル、ヒドロ
   キシ、アルコキシ及びアミノスルホニル基から選択され
   る特許請求の範囲ｍ（５）項記載の化合物。 、ｌ）６β−ｒ　Ｄ、２−　（２−アニリノ−４−ヒド
   ロキシピリミジル−５−アミノカルボニルアミノ）−２
   −フェニルコア七ドアばドビスノルペニシラン酸、及び
   ６β−ｒＤ、２−（２−（４−アミノスルホニルアニリ
   ノ）−４−ヒトルキシピリミジル−５−アンノカルポニ
   ルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）〕アセト
   アミドビスノルペニシラン酸、及び６β−ｒ　Ｄ、２−
   （２＜　４−アミノスルホニルアニリノ）−４−ヒドロ
   キシピリミジル−５−アミ人カルボニルアミノ１−２−
   フェニル〕アセ′ドアミドビスノルペニシラン酸並びに
   それらの医薬として適当な塩及び生体内で加水分解され
   うるエステ希から選択される特許請求の範囲第（１１項
   記載の化合物。 （８）荀式（Ｉ） Ｈ （式中、アミノ基はアシル化を起すことができる基で置
   換されていてもよ（、Ｒは式（１）におけると同一の意
   義を有し、かついかなる反応性置挨器も保験されていて
   もよく、セしてＲは水素またはカルｌキシル遮断基であ
   る）で表わされる化合物を式（ＩＩ） ＣＯ，Ｈ Ｒ聰 （式中、Ｒ１は式（１）におけると同一の意義を有し、
   かついかなる反応性基も保−されていてもよい）で表わ
   される酸のＮ−アシル化性誘導体と反応させるか、また
   は ｂ）式ｆｆ） Ｈ （Ｖ） （式中、アミノ基はアシル化を起こすことかできる基で
   置換されていてもよく、そしてＲｘ　は−ヒ紀式（麗）
   におけると同一意義を有する）で宍わされる化合物を式
   （４） ％式％ （式中、Ｒ及びＲ１上式（１）におけると同一の意義を
   有し、かつその中のいかなる反応性基も保護されていて
   もよい）で表わされる酸のＮ−アシル化性銹導体と反応
   させ、工程峠　及びｂ）のいずれかの後、必要ならば 中　いかなるカルｌキシル遮断基Ｒも除去すること、 （ｉｌ）側鎖基上のいかなる保賎基も除去すること、 （ｉｉｉ＞　　生成物をその塩または生体内で加水分解
   されうるエステルに転換すること、 の工程の１以上を行なうことを含む特許請求の範囲第（
   １１項に記載の化合物の製造方法。 （９）特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一
   つの項に記載の化合物を医薬として適当な担体または賦
   形薬を含む医薬組成物。 ０１　　更にβ−ラクタマーゼ抑制剤を含む特許請求の
   範囲第（９）項記載の医薬組成物。