JPH0352883A

JPH0352883A - ブレフェルディンｃ類の中間体

Info

Publication number: JPH0352883A
Application number: JP1187013A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; 誠一高野; Han Hatayama; 範畑山; Takeshi Osanai; 健長内; Hirotoshi Numata; 沼田　博敏
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1989-07-19
Publication date: 1991-03-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は，ブレフエルデインＣ類の中間体に関し、さら
に詳しく言うと、ダラム陽性菌に作用するシクロベンタ
ンマクロリト抗生物質の一つであるブレフエルディンＣ
およびその関連化合物の製造に好適に用いることのでき
るプレフエルデインＣ類の中間体に関する．［従来技術および発明が解決しようとする課Ｂ］１．２
−ジ置換シクロベンタン環はプロスタノイトやステロイ
トなどの多くの生理活性化合物の基木構威骨格である．したがって、この１，２−ジ置換シクロベンタン環を持
った化合物の効率的キラル合成法が要望されている．一方，シクロベンタンマクロリト抗生物質の一つである
ブレフェルディンＣは１，２−ジ置換シクロベンタン環
を有する化合物の範鴫に属し、ダラム陽性菌に対して有
用であることが知られている．しかしながら現在までのところ、１，２−ジＭ＃！シク
ロペンタン環の効率的キラル合威法により、ブレフェル
ディンＣを得るまでには至っていないのが現状である．本発明は前記の事情に基いてなされてものである．本発明の目的は、１．２−ジ置換シクロベンタン環を持
った化合物の効率的キラル合戊法により、プレフェルデ
ィンＣおよびその関連化合物を効率良く製造するのに好
適に用いることができて、応用範囲の広い新規化合物を
提供することにある．［課題を解決するための手段］前記課題を解決するために、本発明者が鋭意研究を重ね
た結果、ラクトールを出発原料に用いることによって、
ブレフェルディンＣおよびその関連化合物を効率良く製
造するのに好適に用いることができて、応用Ｗ＆囲の広
い新規化合物が得られることを見い出して，本発明に到
達した．本発明の構成は，次の一般式［Ｉ］：《ただし、［Ｉ］式中、Ｒは一ＣＨＯおよびのいずれか
を表わす．｝で示されるブレフェルディンＣ類の中間体である．本発明に係るブレフェルディンＣｌｇの中間体は、第ｌ
因において化合物（９）として示される新規な化合物で
ある．このプレフェルディンＣ類の中間体、たとえばＲ
がアルデヒド基であるブレフェルディンＣ類の中間体は
、第１図に示すように、ラクトールを出発原料として次
のようにして合虞することができる．ラクトール（１）は、δ−ラクトンを水素化リチウムア
ルミニウムの無水テトラヒトロフラン懸濁液を用いて還
元することにより得ることができる．このラクトール（１）からＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｉ−ｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　（１９８４年）５ＪｔＳ
　／（　−　−）　，　Ｔ．Ｓ−Ｔａｎ等の方法により
アリルシラン体（２）を得る．このアリルシラン体（２
）をオキザリルグロリトとジメチルスルホキシトとを用
いるスワーン酸化反応により、水酸基をアルデヒド（３
）とし、この粗アルデヒド体（３）とジイソプロビルホ
スホノメチルアセテートとを、反応に関与しない溶媒、
例えばテトラヒドロフラン中で、塩基を用いて縮合し、
エステル体（４）を得る．塩基としては，アルコラート
、特にｔ−ブトキシカリが用いられる．エステル体（４）をジイソブチルアルミニウムハイドラ
イト（ＤＩＢＡＬ）と反応させて粗アルコール体（５）
を得る．粗アルコール体（５）をＤ−（−）一酒石酸ジイソブロ
ピル［以下、　Ｄ−（−）−ＤＩＰＴと略する．］およ
びテトライソプロボキシチタンと反応させる．シャープ
レス不斉エボキシ化法により立体選択的にエポキシ体（
６）を得る．エボキシ体（６）を，ルイス酸、例えば塩化第二スズ，
塩化亜鉛などと反応させて，閉環し、シクロベンタン誘
導体（７）を得る。

シクロベンタン誘導体（７）と２，２−ジメトキシブロ
バンとをＤ一カンファスルホン酸を触媒としてアセトン
中で反応させてアセトニト体（８）を得る．このアセトニト体（８）を塩化メチレン／メタノール溶
液中でオゾン酸化したのち，塩基処理に付すると、前記
式［Ｉ］　　（Ｒ；−ＣＨＯ）で示される目的化合物で
あるアルデヒド体を得ることができる．また、このアル
デヒド体を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと
反応させると、前で示される目的化合物であるジブロモ
体を得ることができる．本発明のブレフェルディンＣ類の中間体は、たとえば第
２図に示すように、付加体（１１）→トリオール体（ｌ
３）→ベンジルエーテル体（１４）→ｔ−プチルジメチ
ルシリル体（１５）→アルコール体（１６）→エステル
体（ｌ７）→カルボン酸アルコール体（１９）→マクロ
リト（２０）を経て、ブレフェルディンＣ　（２１）へ導くことができる。

［実施例］次に本発明の実施例を示し、本発明についてさらに具体
的に説明する． ■エスール　　４　のオキザリルクロライト８．８ｍ　ｌ　（０．１０モル）
を塩化メチレン２００ｒｎＪｌに溶かし，さらに温度−
６０℃、アルゴン気流下でジメチルスルホキシト１５ｍ
見（　０．２１モル）を加えた．１０分後、前記化合物
（　２　）　　５．５３　ｇ　（２９．７３ｔリモル）
を塩化メチレン２０ｍＪＬに溶かし、それを加えた．４
５分後、トリエチルアミン６１．７　ｍ　ｌ　（０．４
４モル）を加え、直ちに室温にした．１０分後，反応液を減圧下で留去して１／３　＜らいに
し、エチルエーテルで粕釈後、木、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄を行ない、乾燥させて，溶媒を減圧下で留
去した．残渣をカラムクロマトグラフィーに付して不純
物を除き、粗アルデヒド体（３）を得た．それをそのま
ま次の反応に用いた．次いで、ジイソプロビルホスホノメチルアセテー｝−１
０．１９　ｇ　（４：ｌ．７１ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（以下、ＴＨＦと略称する，）１２０ｍＪＬに
溶かし、ｔ−ブトキシカリ（　ｔ−ＢｕＯＫ）　４．５
３　ｇ（４０．３５ｆｉリモル）を温度０℃、アルゴン
気流下で加えた．ｌＯ分後、室温にし、そのまま５０分
間攪拌して、前記粗アルデヒド体（３）をＴ　Ｈ　Ｆ　
２０ｍ　ｌに溶かし加えた．１時間後，水を加え、塩化
メチレンを用いて抽出してから、乾燥後、溶媒を減圧下
留去し、残液をシリカゲル２００ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝　１
　：　５０）に付することにより、エステル体（４）５
．０ｇ［前記アリルシラン体（２）からの収率７０．２
％］を得た．得られたエステル体（４）の物性データは下記の通りで
ある．？　Ｒ　　　ｙ　ｍ■，■ａｔ）ｌ：ｍ−’　　：　１
７２Ｇ’Ｈ−ＮＭＲ　　Ｃ　ＣＤＣ文３　）δ　：　０
．０２　　（９Ｈ　　Ｓ）、１．５１〜２．０８　　（
１３Ｈ，重）　　，　　３．７３（３｝１．ｓ）、５．
３３（２Ｈ，ｓ），　　５．８２（ＩＨ，ｄｔ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ）６．９９　　（１８，ｄｔ，
Ｊ−Ｉｌ５．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ）Ｍ　Ｓｓ／ｅ　　：
　２４０（ｋｌ”）　．　　７３（　１００％）分子量
測定（ｃｔｚｏ■０■Ｓｉとして）（Ｉｇ”）　　：　
２４Ｇ．１５４５実測値：　２４０．１５２４組成分析（Ｃ＋Ｊｔ４０ｔＳｔとして）計算値（％）　
：　Ｃ　６４．９５　，　Ｈ　１０．０６実測値（％）
　：　Ｃ　６５．０５　，　Ｈ　　９．９４■　　ルコ
ール　　５　の前記エステル体（　４　）　　６．６６　ｇ　（２７．
７４ミリモル）を塩化メチレン２００ｍ　ｌに溶かし、
ジイソブチルアルミニウムハイトライト（ＤＩＲＡＬ）
１５　ｍ　ｌ（８４．１７ミリモル）を温度−７８゜Ｃ
、アルゴン気流下で加えた．１時間後，１０％水酸化ナ
トリウム溶液Ｓ．Ｏｍ　４１を加えて、反応終了後、一
夜放置した．セライトろ過を行なった後、乾燥してから
、溶媒を減圧下で留去して粗アルコール体（５）を得た
．この粗アルコール体（５）はそのまま次の反応に用い
た．得られた粗アルコール体（５）の物性データは下記の通
りである．Ｉ　　Ｒ　　　　Ｆ　　ａａ＋＋＜ｏ＊ａｔ＋ｅｌｌ−
’　　　：　　３コ４０’｝Ｉ−ＮＭＲ　　（　ＣＤＣ
Ｌｉ３　）　　δ　：　０．０２　　（９Ｈ，Ｓ）１．
３８（５８，ｍ）、　２．０６（４Ｈ，膳）、４．０９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ−３．９Ｈｚ）、５．３０（２８，厘）
、５．７９（２Ｈ．鵬）ＭＳｍ／ｅ　　：　２１２（Ｍ
”）　．　　７３（　１００　％）分子量測定＜ＣＩ＊
ＨｍａＯ＠ＳＩとして）（ｌｉｔ”）　：　２１２．１
５９６実測値：　２１２．１５７５ ■工，１　　シ　　　　６　　のＤ　一（−）　−ＤＩＰＴ　１．５ｒ＋ＪＬ（７．１ミ
リモル）を塩化メチレン２００ｍ　ｌに溶かし、テトラ
イソブロボキシチタン１．４　ｍ　ｌ　（４．７１ミリ
モル）　．　２．２２Ｍｔ−プチルハイトロバーオキサ
イド（ｔ−Ｂｕ００Ｈ）２５　ｍ文（５５．５ミリモル
〉、モレキュラーシーブズ（４人）　　３．４ｇを温度
−２６℃、アルゴン気流下で加えて２時間攪拌した．次に、前記粗アルコール体（　５　）　　２．５ｇを塩
化メチレン６０ｍ　ｌに溶かし加えた．４時間後，飽和塩化ナトリウム／１０％水酸化ナトリウ
ム混合水溶液８ｍＪＬおよびエチルエーテル４０ｍｌを
加えた．さらに１０分後、硫酸マグネシウム２０　ｇお
よびセライト４ｇを加えて１５分間攪拌し、セライトろ
過を行なった後、反応液を減圧下で留去した．残渣をシ
リカゲル３００ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（
エチルエーテル：ｎ一ヘキサン＝１：４）に付すること
により、エボキシ体（６）　　６．１０　ｇ　［前記エ
ステル体（４）からの収率９６．５％］を得た．得られたエボキシ体（６）の物性データは下記の通りで
ある．Ｉ　Ｒ　　　Ｆ　ｓａｍ（ａａａｔ）Ｃｍ−’　　：　
３４１０＋Ｈ　　　ＮＭＲ　　（　　ＣＤＣｌｚ　　）
　　δ　：　０．０２　　（９Ｈ，Ｓ）１．５２（７１
１，ｍ）、２．０５（２Ｈ，閣），　　２．９３（２Ｈ
，璽）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、５．３１（２Ｈ，ｍ）
Ｍ　Ｓｓ／ｅ　　：　２２８（Ｉｇ”）　　，　　７３
（　１００　％）組威分析（Ｃ＋Ｊｔ４０１Ｓｉとして
）計算値（％）　：　Ｃ　６３．１２　．　Ｈ　１０．
６０実測値（％）　：　Ｃ　６３．３４　．　Ｈ　１０
．６９■シクロベン　ン　　　　７前記エボキシ体（　ａ　）　ｓ．７７ｇ　（２５．３２
ミリモル）を塩化メチレン５５０ｍＪｌに溶かし，さら
に塩化第二スズ４．４ｍ文（３７．９９ミリモル）を温
度−７８℃、アルゴン気流下で加えた．１時間後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化
メチレンを用いて抽出し，水洗後、乾燥させてから，溶
媒を減圧下で留去した．残液をシリカゲル２００ｇを用
いたカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−
ヘキサン＝ｌ：ｌ）に付することにより，シクロベンタ
ン誘導体（　７　）　３．２１ｇ　（収率８ｌ．３％）
を得た．得られたシクロベンタン誘導体（７）の物性デ
ータは下記の通りである．？Ｒ　　　ν＋ｍａｘ（ｎｅａｔ）Ｃｍ−’　　：　３
］２０’Ｈ　−　ＮＭＲ　　（　　ＣＤＣ文３　）δ　
：１，２０〜２．５０（ＩＯＨ，朧）　　，　　３．２
５〜３．７０（３８，重）、４．８３〜５．９１ｉ（３
Ｈ．璽）組成分析（ＣｓＨｘｓＯ■として）計算値（％）　：　Ｃ　６９．１８　．　ＩＩ　１Ｇ．
３３実測値（％）　　：　Ｃ　６８．８５　，　Ｈ　１
０．２５■ア　　ニ　　　８　の前記シクロベンタン誘導体（　７　）　１．３１ｇ　（
８．４０ミリモル）をアセトン４０ｍ　ｌに溶かし、２
，２−ジメトキシブロバン１０．６ｍ　ｌおよびＤ一カ
ンファスルホン酸２７５ｍ　ｇ　（１．１８ミリモル）
をアルゴン気流下で加えた．２時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化
メチレンによる抽出を行なってから、乾燥させ、溶媒を
減圧下留去して残液をシリカゲルＳＯｇを用いたカラム
クロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
　１　：　２０）に付することにより，アセトニド体（
８）　１．４３ｇ　（収率８７％）を得た．得られたアセトニト体（８）の物性データは下記の通り
である． ’Ｉ｛−ＮＭＲ　　Ｃ　ＣＤＣ文，｝　δ　：　１．３
５（３Ｈ，Ｓ）．１．４０（３Ｈ，Ｓ）．　　１．５７
〜１．８８（７Ｈ．鵬），２．２２（ＩＨ，ｑｕｉｎｔ
，Ｊｍ８．６Ｈｚ）、　３．５３（ＩＨ，ｍ）、１９８
（１８，ｍ）、４．９２（１８，ｄｄ，Ｊ−１７．１Ｈ
ｚ，　１．８Ｈｚ）、５．５１（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１７
．１Ｈｚ．１０．４Ｈｚ，８．６｝１ｘ）ＭＳｍ／ｅ　
　：　１９７（ＩＩ”）　．　　１８１（　１００％）
組成分析（Ｃ＋Ｊｔ。０３として）計算値（％）　：　Ｃ　７３．４１　．　Ｈ　１０．２
８実測値（％）　　：　Ｃ　７：ｌ．２９　．　Ｈ　１
０．３８■〆　　ロ　　　　　　ｌＯ　　の前記アセトニド体（　８　）　　７４９ｍ　ｇ　（３．
８２ミリモル）を塩化メチレンーメタノール（５：１）
の混合溶媒７２ｍｌに溶かし、粉末炭酸水素ナトリウム
７５０ｍｇを加えて，温度−７８’Ｃにてオゾンを反応
液中へ通した．１５分後、オゾンを止めて窒素ガスを反
応液中に通した．３０分後，窒素ガスを止め、室温に戻
してからジメチルスルフイト４　ｍ　ｌを加え、２時間
攪拌した．その後、反応液に硫酸マグネシウムを入れて乾燥させて
から、ろ過を行なった．次いで、溶媒を減圧下留去して
得られた残液をメタノールＳＯｍＪＬに溶かし、ナトリ
ウムメトキシト２００ｍ　ｇを加えて１時間攪拌した．
その後、塩化メチレンを加え、水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、乾燥させてから、溶媒を減圧下で
留去した．残渣をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィー〈エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝ｌ：
３）に付して前記式［Ｉ］　　（Ｒ；−ＣＨＯ）で示さ
れるアルデヒド体［化合物（９）１を得た．これを直ち
に次の反応に用いた．すなわち、四臭化炭素２．５３ｇ　（７．６５ミリモル
）を塩化メチレン２０ｍｌに溶かし、トリフェニルホス
フィン４．０１　ｇ（１５．３０ｔリモル）を温度０℃
、アルゴン気流下で加えた．２０分後、前記アルデヒド
体［化合物（９〉］を塩化メチレン１０ｙｒｉに溶かし
加えて攪拌した．３０分後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液を加えて抽出し、乾燥させてから、溶媒を減圧下で留
去した．残液をシリカゲル６０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝　１　
：　２Ｇ）に付するで示されるジブロモ体［化合物（１
０）　１　　１．０５　ｇ［前記アセトニト体（８）か
らの収率７８％］を得た．得られたジブロモ体［化合物（１Ｇ）　］の物性データ
は下記の通りである．［αｌ：’　　：−１２．６３゜（Ｇ　Ｏ．９３４　　
　ＣＨＣＪｉ　ｓ　）ＩＲ　　　ν．ａｗ（ａｅａＬ）
ＣＭ−”　　：　　１０６０’Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　　（
　　ＣＤＣｕ　ｓ） δ　：　　１．３５（３Ｈ，Ｓ）１．４０（３Ｈ，Ｓ）、１．６１〜２．６０（８Ｈ，Ｓ
）、３．４１〜４．０５（：ＩＨ，Ｓ）、６．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ−９．５Ｈｚ）、ＭＳｇ＋／ｅ　　：　　３
５４（ｋｌ”）　　．　　７２（　　１００　％〉分子
量測定＜ＣｒｔＨｒａＯ＊Ｂｒとして）（Ｍ◆）　　：
　３５１．９６７５実測値：　３５１．９６［ｉ５（参考例）第２図に示した反応軽路にしたがって、前記実施例で得
られた化合物（ＩＯ）を用いて、付加体（１１）→トリ
オール体（１コ）→ベンジルエーテル体（ｌ４）→ｔ−
ブチルジメチルシリル体（ｌ５）→アルコール体（ｌ６
）→エステル体（１７）→エステルアルコール体（１８
）→カルボン酸アルコール体（１９）→マクロリド（２
０）を経て、ブレフェルディンＣ（２１）を合成した．１１前記ジブロモ体［化合物（　１０）　］　８６０．７　
ｍ　ｇ（０．４５ミリモル）をＴ　Ｈ　Ｆ　２０ｍ　ｌ
に溶かし、１０％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン４．７
ｍ　ｌ　（１．２９ミリモル）を温度−７８℃，アルゴ
ン気流下で加えた．１時間後、（４Ｒ）−　４　−　（
　ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンチルアイオダ
イド１．５９　Ｋ（４．８６″Ｓリモル）をヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド３３ｍＪＬに溶かして反応液
に加え，１０分後室湿にした．１時間後、エチルエーテルで島釈し，水、飽和炭酸水素
ナトリウムで洗浄後，乾燥させてから、溶媒を減圧下で
留去した．残液をシリカゲル５０ｇを用いたカラムクロ
マトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝　１
　：　３０）に付することにより，付加体（１１）およ
びアセチレン体（１２）の混合ｗｌＲ８６２．３　ｍｇ
を得た．得られた付加体（１ｌ）の物性データは下記の通りであ
る．【αｌ：’ｊ−４６．９１゜（Ｇ　Ｏ．８１　　ＣＨＣ
ｎ３）Ｉ　Ｒ　　　）ｇｏａｍ（ｎｅａｔ）ＣＭ−’　
　：　　１Ｇ５５．１２５０ＩＨ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣ
文，）δ　：　０．０５　　（６Ｈ，Ｓ）０．８９（９
Ｈ，Ｓ）．｝．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．１Ｈｚ）１．
３［ｉ（３Ｈ，Ｓ）　　．　　１．４０（３｝１，Ｓ）
、１．５１　〜２．１６（１４Ｈ，■）　　．　　３．
７５〜４．１６（４Ｈ，ｍ）、ＭＳｍ／ｅ　　：　３９
４（１１”）　．　　７５（　１００％）分子量測定（
Ｃ＊Ｊ４２０３Ｓｉとして〉（Ｍ”）　：　３９４．２
９０３実測値：　３９４．２８８４組成分析（ＣｍｓＨａ＊０２Ｓｉとして）計算値（％）
：Ｃ７ロ．００　．　｝ｌ　１０．７３実測値（％）　
：　Ｃ　７０．００　．　Ｈ　１０．８６１　−ル　　
ｌ３　　の液体アンモニア約５０ｍ　ｌにナトリウム７５５ｍｇ（
３２．８３ミリモル〉を加え、それに前記付加体（ｌ１
）とアセチレン体（ｌ２〉との混合９Ｉｓ８６２．３ｍ
ｇをＴ　Ｈ　Ｆ　１０ｍ　ｌに溶かし加えた．３０分後
、粉末塩化アンモニウムを反応液が白くなるまで加え、
その後、液体アンモニウムを留去して塩化゛メチレンで
希釈した．次いで、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄した後、乾燥させてから、溶媒を減圧下で留去し、つ
いでメタノール１６ｍ　ｌ、水２ｍＪＬに溶かし，ｐ一
トルエンスルホン酸・ｌ木和物１５５　ｍ　ｇ　（０．
８２ミリモル）を加えて攪拌した，１４時間後、粉末炭
酸水素ナトリウムを加えて液性なアルカリ性とし，さら
にベンゼンを加えて共沸により水を除去した．残液をシ
リカゲル２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（エ
チルエタノール）に付することにより、トリオール体（
１３）　４２７．４　ｍｇ　［前記付加体（１ｌ）から
の収率８ｌ％］を得た．得られたトリオール体（ｌ３）の物性データは下記の通
りである．［　Ｑ］　ｏ　　：　　−２Ｌ８”　　（Ｃ　　Ｉ．０
５、　ＣＨＣＪＬｉ）ＩＲνｗａｍ（ａａａｔｌＣｌ＠
−’　　：　３３５０’Ｈ　−　ＮＭ　Ｒ　　（　　Ｃ
ＤＣＩＬｘ　　）　　δ　：１．１８　　（コＨ，ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）　　．　　１．４１　〜２．２３（１
４ｔｌ，ｍ）２．９５（ｓ，３８）、：１．４４　〜３
．８４（４４｛，ｓ）、５．２５〜５．５３（２８，ｍ
）ベンジルエー−ル　ｌ４の前記トリオール体（１３）　４０２．５ｍ　ｇ　（１．
６６ミリモル）を塩化メチレン２３ｎＪＬに溶かし，こ
れにＤ一カンファスルホン酸ｌ９，３１ｇ（０．０８ミ
リモル）、Ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール６
０５ｍ　ｇ　（３．３２ミリモル）をアルゴン気流下で
加えて攪拌した，　１２時間後、ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液を加えて塩化メチレンで抽出し、乾燥させてから
、溶媒を減圧下で留去した．残液をシリカゲル１０ｇを
用いたカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ
−ヘキサン＝１＋１）に付することにより、ペンジルエ
ーテル体（１４）　５７９．８ｍ　ｇ（収率ｇ６．６％
）を得た．得られたベンジルエーテル体（ｌ４）の物性データは下
記の通りである．？Ｒ　　　　ν　．■。。．ｔ）ＣＪ−’　　　：　　
コ４３０’Ｈ−ＮＭＲ　　（　　ＣＤＣ文■　）δ　：
１．１８　　（コｎ，ｄ，．＋−ｓ．ｘｎｚ）、　１．
４１〜２．：１６（Ｉｓ｝ｌ，ｍ）３．６３　〜４．２
Ｂ（４｝１，鵬）、１８０（：１８，Ｓ）、５．２５　
〜５．４８（２Ｈ．鳳）、　５．７１（ＬＨ，Ｓ）、６
．８９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８．５｝１ｚ）．７．４１（１
０，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＭＳ鮭’ｅ　　：　３６０（
Ｍ”）　．　　１３５　（１００％）分子量測定（　Ｃ
＊ｔＨｉ＊０４として）（Ｐ）　　＝　３６０．２コ０
０実測値：　３６０．２３０８ｔ−　　ルジ　　ルシｌル　１５の前記ベンジルエーテル体（１４）　１５３．ｓｍ　ｇ　
Ｃ［ｌ．Ｄ主リモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミト
（ＤＭＦ）５ｍｌに溶かし，イ【ダゾール８７ｍｇ（１
．２１Ｓミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ト７７．１ｍ　ｇ　（０．５２ミリモル）を加えてアル
ゴン気流下で攪拌した，　１６時間後、エチルエーテル
で希釈し、木，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、乾
燥させてから、溶媒を減圧下で留去した．残渣をシリカ
ゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（エチル
エーテル：ｎ−ヘキサン瓢ｌ：２０）に付することによ
り，ｔ−ブチルジメチルシリル体（Ｉｓ）１８０．５　
ｍｇ　（収率８９％）を得た．得られたｔ−プチルジメ
チルシリル体（ｌ５）の物性データは下記の通りである．Ｉ　Ｒ　　　７　ｓａｇ（ｎｅａｔ＞ＣＩ１−’　　：
　　１２４５’Ｈ−ＮＭＲ　　（　　（：ＤＣ文３　）
δ：［ｌ．０５（６Ｈ，Ｓ）　　、０．８９　　（９Ｈ
，Ｓ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．１Ｈｚ）、ｌ．
３７　〜２．０５（１４Ｈ，鳳）　　，　　３．６２〜
４．１２（４Ｈ，量），４．０４（３｝１，Ｓ）．５．
２９〜５．３８（２Ｈ，ｍ）、５．７２（ＩＨ，Ｓ）　
　．　　６．８９（２１１，ｄ，Ｊ−８．８Ｈｚ）、？
．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．８｝１ｚ）ＭＳｍ／ｅ　　
：　４７４（Ｍ”）　　，　　７５　（１００　％〉分
子量測定（ＣａａＨｎｓ０４Ｓｉとして〉（Ｍ”）’　
：　４７４．３１６５実測値：　４７４．３１５８アルコール　１６の前記ｔ−プチルジメチルシリル体（１５）　１８０．５
ｍ　ｇ　　（０．３８ミリモル）をトルエン２．５ｍｊ
Ｌに溶かし、０．７６Ｍジイソブチルアルミニウムハイ
ドライト（ＤＩＢＡＬ）　　１．２ｍ　ｉ（０．８８ミ
リモル）を温度−１０”Ｃ，アルゴン気流下で加えた．
１時間後，１０％水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍ　ｌ
を加えて反応を終了し、セライトろ過を行なった後、溶
媒を減圧下で留去した．残渣をシリカゲル５０ｇを用い
たカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘ
キサン＝＝１：４）に付することにより，アルコール体
（１６）　１５１．７ｍｇ　（収率８４％）を得た．得
られたアルコール体（ｌ６）の物性データは下記の通り
である．［（Ｅ　ｌｎ　”：　−　４０．４”　　（　Ｇ　Ｏ．
８５６　　ＣＨＣｆＬ３）Ｉ　Ｒ　　　Ｆ　ｍａｍｌａ
ｓａＬ＋ｃＩｌ−’　　：　３４５０’Ｈ−ＮＭＲ　　
（　ＣＤＣＪ１３　）　　δ：０．０５（６Ｈ，Ｓ）　
　．０．８８　（９Ｈ，Ｓ）、１．１１（３８，ｄ，Ｊ
−６．１Ｈｚ）、ｌ．３７　〜２．０５（ＩＳＨ，ｍ）
　　．　　３．４９〜１７１（４Ｈ，園）、３．８００
Ｈ，Ｓ）．４．５６（２Ｈ，Ｓ）、　５．２８〜５．３
８（２Ｈ．鵬）、１ｉＪ８（！Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．ｌＩＨ
ｚ）　．　　７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ−１８．８Ｈｚ）
ＭＳｍ／ｅ　　：　５：１０（ｋｌ”）　　．　　７５
　（１００　％）分子量測定（Ｃ＊ａＨ＜ａＯＪｉとし
て）（Ｍ”）　　　：　　４７Ｇ．３コ２２実測値：　
４７６．３３４４エスール　１７のオキザリルクロリト０．０９５　ｍ　ｌ　（１．０８ミ
リモル）を塩化メチレン２ｍＪｌに溶かし、さらにジメ
チルスルホキシド０．　１６　ｍ　ｌ　（２．２６ミリ
モル）を温度−６０℃，アルゴン気流下で加えた．１０
分後、前記アルコール体（１６）　１５１．７ｍ　ｇ　
（０．：１２ミリモル）を塩化メチレン３ｍｌに溶かし
、それを加えた．４５分後、トリエチルアくン０．０６
　ｍ　ｌ　（４．７５くリモル）を加えてから、直ちに
室温にした．２０分後、塩化メチレンを加えて水で洗浄
した後，乾燥させてから、溶媒を減圧下で留去した．残
渣をカラムクロマトグラフィーで精製して不純物を除き
、粗アルデヒド体としてそのまま次の反応を行なった．予め、ジイソブロビルホスホノメチルアセテー｝　２２
３ｍ　ｇ　（０．９６　＠リモル）をＴＨＦＺｍ見に溶
かし、ざらにｔ−ブトキシカリ９７ｍ　ｇ　（０．８７
ミリモル）を温度０℃、アルゴン気流下で加え、ＩＯ分
後、室温に戻して，そのまま１時間攪拌して得た溶液に
前記の粗アルデヒド体をＴ　Ｈ　Ｆ　３　ｍ　ｌに溶か
して加えた．３時間後、塩化メチレンを加え，水で洗浄
した後，乾燥させてから、溶媒を減圧下で留去した．残
渣をシリカゲル２０ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝　ｌ　：　２０）
に封することにより、エステル体（１７）　１３８．３
ｍｇ［前記アルコール体（ｌ６）からの収率８６％］を
得た．得られたエステル体（１７）の物性データは下記の通り
である．［Ｑ　Ｌｏ”　　：　−　７０．６°　（Ｃ　Ｏ．６２
　　ＣＨＣＪＬ　ｓ）ＩＲ　　　νｍａｍ　（ａａａｔ
）ｌ：ｊｌ−’　　：　１７２０’Ｈ　　−　　Ｎ　Ｍ
　Ｒ　　（　　ＣＤＣｉ３　）　　ａ　　：０．０４（
Ｓ，５Ｈ）０．８８　　（９Ｆｌ，Ｓ）、　１．１１（
：ＩＨ，ｄ，Ｊ−５．９Ｈｚ）、１．２０　〜２．２：
ｌ（１４Ｈ，＋ａ）　　，　　３．７５（ＩＨ，Ｓ）．
３．８１（３Ｈ，Ｓ）、：１．６０〜３．９６（２Ｈ，
ｓ）、４．２２（１｝１，ｄ，Ｊ−１０．８Ｈｚ）、４
．５：ｌ（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．２３（
２｝１，ｍ）、５．９９（ＩＨ．ｄ，Ｊ−１１５．６Ｈ
ｚ）．６．７７　〜７．０１（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜
７．３０（２Ｂ，■）Ｍ　Ｓ　ｔｒｅｅ　　：　５３０
（Ｍ”）　，　　７５　（１００　％　）分子量測定（
Ｃ３＋ＨｓｏＯｓＳｉとして）（Ｉｇ”）　：　５３０
．３４２７実測｛１ｍ　：　５３Ｑ．３４２６カル　ン　アルコール　ｌ９の前記エステル体（１７）　１３８．３ｍ　ｇ　（０．２
６ミリモル）をメタノール３ｍＪ１に溶かし、ｐ一トル
エンスルフ才ン酸ｌ水和物１０ｍｇを加えて攪拌した．
３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化
メチレンで抽出し、乾燥させてから、溶媒を減圧下で留
去した．残液をシリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィー（エチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝ｔ：Ｂ
に付することにより、エステルアルコール体（１８）１
０６．６　ｍｇ　（収率９８％）を得た．このエステル
アルコール体（１８）１０６．６ｍ　ｇ　（０．２６ミ
リモル）を０．１３Ｎ水酸化リチウムの７５％メタノー
ル溶液５．５ｍＭに溶かし，加熱還流した．５時間後、
ＩＮ塩酸を加え、エチルエーテルで抽出した後、乾燥さ
せてから、溶媒を減圧下で留去して、カルボン酸アルコ
ール体（１９）　１０１．２ｍ　ｇを得た．得られたカ
ルボン酸アルコール体（１９）はよく乾燥させて、精製
しないでそのまま次の反応に用いた．得られた粗カルボン酸アルコール体（１９）の物性デー
タは下記の通りである． ’Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆＬ３　）　　δ：１．
１９（３Ｈ，ｄ，ト６．１｝！ｚ）、　１．３８〜２．
１０（１６Ｈ，＋ｓ）３．８１（３Ｈ，Ｓ）　　、　　
４．２３（１｝１，ｄ，Ｊ−１１．５Ｈｚ）、４．５３
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．　　４．８１（２Ｈ
，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）　　、　　５．９９（Ｉ
Ｈ，ｄ，Ｊ−ＩＳ．６Ｈｚ）、６．８３　〜７ＪＯ（５
Ｈ，鳳）マクロ１　′２０のトリフェニルホスフィン５７０．９ｍｇ（２．１８リモル）のトルエン１８０ｍ　ｌ溶液を温度−５℃に冷
却し、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３４　ｍ　
ｌ　（２．１８ミリモル）を加えた，　１０分後、温度
−５℃にて前記カルボン酸アルコール体（１９）１７５
ｍ　ｇ　（　０．４４ミリモル）を加え，同温にて１時
間攪拌してから、溶媒を留去した．残液をシリカゲル２
０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（エチルエーテ
ル：ヘキサン＝１０：１）に付することにより、マクロ
リト（２１１）１４２．５　ｍｇ　（収率８５％）を得
た．得られたマクロリト（２０）の物性データは下記の通り
である．【α１二’：　　−３０．２°　　（Ｇ　　Ｏ．６６２
　　　ＣＨＣｆＬ　３）ＩＲ　　　νｍａｘ．ｎｕｉｏ
ｒｒｃｍ−’：　１７２０，１２５０．１１５０’Ｈ　
　　ＮＭＲ　　（　ＣＤＣＪＬ３　）　　δ：１．２７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５１１ｚ）、０．７０　〜２．
４０（１３Ｈ，ｓ）、３．７２（ＩＨ，ｓ），３．８１
（３Ｈ，Ｓ）、４．２６（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１１．２Ｈｚ
）、４−６０（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１１．２８Ｚ）、４．７
５　〜５．８５（４Ｈ，■）、５．９５（１８，ｄｄ，Ｊ＝ＩＳ．９Ｈｚ，　１．７Ｈ
ｚ）　　、６．５０　〜７．４０（５Ｈ，ａｍ）ＭＳ魁’ｅ　　：　３８４（ＩＩ”）　．　　１２１（
１００　％）組成分析（Ｃ＊ｓＨ３＊Ｏａとして）計算値（％）：　Ｃ　７４．９６　，　Ｈ　８．３９実
測値（％）　：　Ｃ　７４．８Ｇ　，　８　８．４９◆
−　レフェルー　゛Ｃ２１の前記マクロリド（２Ｇ）　８８　ｍ　ｇ　（０．２３ミ
リモル）の塩化メチレン４　ｍ　ｌ溶液に水０．２ｍＪ
１および２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１．４
−ペンゾキノン（ＤＤＱ）（純度９０％）　１００　ｍ
　ｇ　（０．４０ミリモル）を加えて室温下で攪拌した
．２時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した．溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシ
リカゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（エ
チルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１＝２）に付することに
より、　（＋）一ブレフェルディンＣ（２１）　５８．
２　ｍｇ　（収率９６％）を得た．得られた（＋）一ブ
レフェルディンＣ　（２１）の物性データおよび天然品
についての報告値はそれぞれ下記の通りである．また，
本品のスペクトルデータは天然品のスペクトルデータと
一致した．融点（ｍｐ）；　　本品　ｔａｒｃ（メタノ
ール）報告値１６０．５−　１６１℃ 比施光度【αｌ二９木品＋１２５．２゜（Ｃ　　Ｉ．０
５６、　ＣＨＣ！Ｌｓ）報告値＋１３０．６° ［発明の効果］本発明によると，ダラム陽性菌に作用するシクロベンタ
ンマクロリト抗生物質の一つであるブレフェルディンＣ
およびその関連化合物の合成に好適に用いることができ
て，応用範囲の広い新規化合物を提供することができる
．

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物に係るプレフェルディンＣ類の
中間体を製造する工程を示す工程図、第２図は本発明の
化合物に係るプレフェルディンＣ類の中間体からブレフ
ェルディンＣを製造する工程の一例を示す反応経路図で
ある．

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式［ I ］； ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］｛ただし、［ I ］式中、Ｒは−ＣＨＯおよび▲数式、
化学式、表等があります▼ のいずれかを表わす。｝で示されるブレフェルディンＣ類の中間体。