JPH03504452A - 制御放出生物学的活性剤としてポビトンヨウ素を含むポリマー支持体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御放出生物学的活性剤としてポビドンヨウ素を官本発明はヒトおよび動物に対 する種々な疾患および／または感染症の汚染、伝染および浸透の阻止に有用な、 例えば外科および内科用製品および装置のような健康ケア用ポリマー製品および 同製品の製造方法である。さらに詳しくは本発明は、支持体を例、えはウィルス 、細菌または真菌のような生活力ある病原体による汚染を阻止するために極性溶 剤に暴露したときに、制御放出生物学的活性剤として実証された抗菌性ポビドン ヨウ素を含むゴムポリマーから成る１例えばフィルム、被覆等の支持体のような ゴム製品に関する。本発明は例えば肝炎、性病、エイズ等のような、種々な疾患 および／または感染症による汚染、伝染および浸透を阻止するための医用手袋（ 検査および外科用）、コンドーム、耐久性および使い捨て医用装置、例えばカテ ーテルのような健康ケア製品の製造に利用可能である。

特にウィルスは人体の外部では限定された寿命を有するが、−ひと友人体の内部 に入ると極めて有害である。例えばエイズ、肝炎およびヘルペス単純ウィルスの ような他の病原菌は体外では比較的容易に殺害されるが、ひと皮体内に入ると制 御が極めて困難であり、致死的である。

従って、これらの病原体の制御は現在発展中の健康クアの問題である。健康ケア にたずされる人々の群は例えば血液、尿、粘膜分泌物等のような体液を取扱いな がら毎日疾患と接触しているので、かれらは一般人口に比べて罹患する高い確率 を有する。医師、看護婦、その他の医療スタッフは毎日このような体液を取扱い 、例えば手袋、ガウンおよび７スクのようなバリヤー予防用製品でのみ保護され て、このような体液に暴露されている。これらの製品のあるものは孔質であり、 病原体を皮膚から浸透させ、擦傷、引っかき傷、創傷を通して個体に伝染させる 。例えばコンドームのような他のバリヤー製品は性病の伝染または病原体による 感染を阻止するための一般大衆による使用を指示されている。これらの予防用製 品が比較的有効であるが、上記細菌、ウィルスまたは真菌の伝染を阻止するとは 保証されていない。

健康ケア施設では、多くの方法で伝染、浸透、汚染が生じうる。例えば、手袋は 種々な医療スタッフによって用いられる。最初は滅菌手袋を着用している外科医 は手術中に病原体を含みうる思考体液と接触する。手袋に欠陥が存在するかまた は発生した場合に、それを通しての経路が病原体を外科医の手と接触させ、開放 側または擦傷において感染の可能性をもたらす。同様に、手袋とそれに伴って外 科医の手が治療中に切り傷を受ける場合にを工、病原体が機器によって切り傷に 導入され、それによって可能な感染部位が生ずることになる。患者の治療に関係 する医療スタッフのすべてが同様に病原性体液に暴露される。上記の種類の浸透 問題の他に１手袋が直接感染体液と接触して、着用者、他のスタッフ、患者また は装置の汚染源となり得る明白な可能性も存在する。他の耐久性または使い捨て 健康ケア製品も、無菌包装されていたとしても、患者の治療中に汚染されて、感 染部位をもたらし、患者がさらに感染する伝染路を形成する可能性がある。留置 カテーテル、特に尿カテーテルで治療した患者は一般に、他の組織と器官に伝染 しつる感染症を一般に発生させる。一般の健康ケアに関して、ラテックスコンド ームは性行為によって伝染する疾患に対する最良のバリヤー保護と見なされる。

コンドームの薄壁部分は同様に欠陥、破損または引裂きを受けやす（、これらの すべてがバリヤー保護を破壊し、それによって感染体液の伝染経路を形成する。

上記その他の健康ケア製品には一般にポリマー材料が用いられる。ラテックスは 多くの医療および健康の用途における耐久性と使い捨ての両方のバリヤー製品の ために選択される材料である。特に天然ラテックスを工手袋とコンドーム用に池 の材料よりもすぐれ、カテーテルの重要な製造材料である。高い引張強度と弾性 、低い弾性率および凝集性の湿ったまたは乾燥した適合フィルムを形成する能力 の特有の組合せが天然ラテックスを浸漬成形健康ケア製品の高速製造に理想的に 適したものにする。

適合した浸漬被覆は、他のポリマー材料とは異なり、シームがなく、厚さが正確 に制御可能である、望ましい形状の完成製品を形成する。熱可塑性樹脂のような 代替ポリマーと比べて、ラテックスフィルムは重要な構造上と機能上の利点を有 する。さらにすぐれた伸縮性は密接な適合接触を維持しながら大きなサイズ範囲 の身体部分を収容しつる製品の製造を可能にする。極めて薄い壁を形成する能力 は使用者にすぐれた触知性を与える。

ラテックスは上記の構造上および機能上の利点にも拘らず、製品を製造すること が困難な材料である。天然ラテックスは高分子量のシスポリイソプロペンポリマ ー、蛋白質、脂質、リン脂質、糖、無機塩、樹脂および他の化学組成物を含む複 雑なコロイド系である。熱帯地方の多湿性気候における木に由来する天然ラテッ クスの有機成分は種々な細菌、酵素および酸素に暴露されていると考えられる。

従って、不利な反応を阻止するために保存剤と制御加工（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ 　ｐｒｏｃａａｓｉｎｇ）が必要である。製造の前にある一定成分、例えば塩を 除去しなければならない。機械的安定性、化学的安定性の硬化および加硫のため には他の化学薬品を加える。最後に完成製品の好ましい物理的性質と広範囲な性 質を得るために酸化防止剤、オゾン亀裂防止剤、金属イオン封鎖剤、可塑剤、着 色剤および充てん剤を加える。従って、得られた組成物は非常に複雑であり、し ばしば４０種類以上の化学薬品を含む。

例えばプラスチックとゴムのようなポリマー材料が医用装置の製造に用いられ、 このために自己殺菌性ポリマーの望ましいことが認められている。例えば手袋、 コンドーム等のような種々な医用製品と装置を製造するためにこのようなポリマ ー材料と抗菌剤とを組合せることが試みられている。しかし、ラテックス組成物 の上記の複雑さが浸漬または被覆ラテックス健康ケア製品へのラテックス組成物 の混入を限定している。

例えば、ラウリン（Ｌａ％デｉｎ　）等の米国特許ａＩ４，６０３．１５２号は ラテックスを含めた種々なポリマーに生理的、抗菌性金属の化合物を含むカテー テルを開示している。金属の放出は金属粒度と樹脂の誘電率との相互作用を必要 とする。組成物はまた粒子を一様に分散させるために完全な混合を必要とする。

レヴイー７（ＬａＶｍａｎ　）等の米国特許第４．３８１，３８０号は狭義の低 架橋ポリウレタンへ放出可能な抗菌剤を混入するためにヨウ素溶液による成形後 処理を開示する。クエプシツク（ｒｒ、ｐｓｉｃ）の米国特許＄３．５９８．１ ２７号は支持体を通して拡散し、成形後吸収または物理的捕捉によって隣接成分 中に混入する抗菌剤を含むポリシロキサンゴムを開示する。ジェームス（ｊａｔ Ｉ＆ｍｓ）等の米国特許第４，４９９，１５４号は殺菌性陽イオン界面活性剤を 含む潤滑性ヒドロゲルのゴム製品への成形後結合を開示している。ヴオルノーウ エル（Ｖｏｒｈａ＊ｍｒ　）等の米国特許第４３９３８７１号は発泡して膣用デ バイス（ｇαｇｉｎａｌ　ｄｅ＊１ｃａ）として用いられるポリウレタンプレポ リマーへの薬物の混入を開示する。

１９８９年１月２５日に公開されたヨーロッパ特許出願は抗菌剤を含む抗菌性ス ラリーポリウレタンまたはポリエチレンによる抗菌剤によって成形後処理する医 用デバイスな開示する。

上記アプローチのいずれも放出性抗菌剤を含み、既存の製造に適合する操作で塗 布される役漬成形ラテックス支持体を形成しないことは明らかである。

発明の簡単な概要 本発明によると、例えば血液または粘膜組織体液等のような極性溶液と接触した 時に、生物学的活性剤を制御放出しうるラテックスから医用製品および装置を製 造することができる。これらの製品は、製品にラテックスフィルムを被覆するこ とによってまたは放出性生物学的活性剤を含むラテックス材料から製品を製造す ることによって自己殺菌性にすることができる。

さらに詳しくは、ラテックス支持体は制御放出性抗菌剤および加硫剤または架橋 剤の両方としてポビドンヨウ素を含む。このようなラテックス支持体を製造する ためのフィルム成形方法は既存の製造プロセスに適合しつる。

この方法は全製品支持体の製造または製品上への支持体被覆の製造の両方に用い ることができる。さらに、作用剤を不連萩層に供給し、作用剤がこのようなもの として、このような製品の抗菌性保護の選択的帯または層を形成する。このよう にして形成された製品は極性液体と接触した時にポビドンヨウ素を制御放出して 、病原菌による汚染、伝染または浸透を阻止することができる。このようなラテ ックス製品の例は多様な医療または健康関連用途に用いられろ手袋、コンドーム 、カテーテル、チューブ、その他の弾性材料である。

本発明によると、単層または多重層としてのラテックス支持体は極性液体と接触 時に放出されるようにラテックスとの化学結合が制御されたポビドンヨウ素を含 む。

一般に、支持体中にポビドンヨウ素をラテックスとの化学的結合を所定通りに排 除して二次的力すなわちファンデルワース結合（Ｖａｎ　ｄａｒ　ＷａａＥｓ　 ｂｏｎｄ　）　Ｋよって保留するように、ポビドンヨウ素とラテックス濃縮物と の混合物を制御加工することによって、ポビドンヨウ素の放出が達成される。こ のような制御加工は支持体を貼布する環境の必要性に応じて、濃度と期間の両方 に関して作用剤を制御放出する。制御加工には、限定するわけではな（、混合と 粘度の制御、乳化、加熱時間、温度および速度がある。これらのプロセスパラメ ーターを個々にまたは組合せて制御して、抗菌剤とラテックスとの間の化学結合 を好ましく所定通りに排除する。

さらに詳しくは、手術用手袋の製造では、ラテックス支持体は広範囲な病原菌を 効果的に殺すために充分な量の生物学的活性剤を含む少なくとも１層の支持体で ある。

多重層製品は各層に異なる量の作用剤を含み、従って各層の異なる放出速度を有 する。

本発明のラテックス支持体は種々な特殊製品の製造に用いられる。例えば、多く の健康ケア用途に有利である不連続な制御放出層を含む手袋を製造することがで きる。

感染された可能性のある体液を長期間にわたって扱う医療スタッフには、高用量 の迅速放出外層と低濃度の緩慢放出内層とを与える。このような体液と接触する 場合に、外層の放出は殺菌効果を有し、このような感染体液による接触汚染を阻 止する。内層は着用者の発汗によって放出し、このような体液の浸透を阻止する 。歯科医の手袋は患者に接触した時に外層からの放出が最小であり、内層７手の 表面の界面に上記浸漬層（ｂａｔｈｉｎｇ　ｌαシーｒ）を形成するような設計 が有利である。このような場合には、外層は通常の調合と方法によって製造され る。または、上記のプロセス制御を用いて抗菌性ラテックスから外層を形成する ことができる。このような特性を有する層は外層を緩慢に低温乾燥することによ って効果的に形成される。このようにして形成された支持体は極性溶液に暴露さ れるとポビドンヨウ素の認められる放出を示さない。同様な放出速度は実質的に すべてのポビドンヨウ素がラテックスと化学結合した熟成混合物を用いることに よって、得られる。このような層は極性溶液と接した時にポビドンヨウ素を放出 しないが、それにも拘らず貯蔵中または使用中に感染病巣の発生を阻止する。

ポビドンヨウ素に対して中程度のアレルギー反応を有する人々の非常に小さいグ ループでは、上記手袋の構造を逆にして、内面に放出支持体が置かれず、必要な 加工バラメーターに従って外面で好ましい放出速度を示すようにする。

本発明の上記その他の目的と利点は、添付図面に関連して述べた好ましい実施態 様の下記説明を読むと、明らかになると思われる。

第１図は濃度の関数としてラテックスからのポビドンヨウ素の放出を示すグラフ であり； 第２図は硬化時間の関数としてラテックスからのポビドンヨウ素の放出を示すグ ラフであり；第３図は本発明による多重層ポリマー支持体の一部断面図であり； 第４図は本発明による留置カテーテルの正面図である。

好ましい実施態様の詳細な説明 好ましい実施態様のみを説明する目的で図面を参照すると、第１図は外層１２、 内層１４、中間層１６から成る多重層ポリマー支持体ｌＯを示す。各層は抗菌剤 が内部に分散して、極性溶液との接触時に制御放出されて、病原菌のフィルムへ の浸透を阻止するポリマーフィルムから成る。以下でさらに詳細に説明するよう に、作用剤をポリマ一層中に両者の間の化学結合を限定する制御加工条件下で分 散させる。ポリマーフィルム中に分散される生物学的活性剤量はフィルムの約２ ５重量％までの範囲内であり、好ましくはポリマーフィルムの約０１０１〜ｌＯ 重量％の範囲内である。作用剤は濃縮溶液、典型的には作用剤２５重量９６まで を含む水溶液としてポリマーに加える。

各層は他の層に比べて異なる量の制御放出生物学的活性剤を含む。以下で詳細に 述べるように、各層は限定するわけではな（制御混合と保持、制御粘性及び温度 、時間、速度を含む制御加熱条件を含めた制御加工によって形成される。

ポリマー支持体から製造されつる種々な製品には、外科用カバーまたは手袋、チ ューブ、スポンジ、パッド、カテーテル、スーテヤー、外科用テープ、コンドー ム等を含む。

上記に対しては好ましい実施態様として天然ラテックスにポビドンヨウ素を混入 することが特に効果的であり、特にこれに関連して記述を進めることにする。し かし、他の同様なポリマーをポビドンヨウ素と共に用いることができることは明 らかである。例えば、ポリマー鎖中に二重結合を含み、例えば天然もしくは合成 ゴム、ゴムラテックス、シリコ−／ゴム、ブチルゴムおよび特に詳しくは例えば ポリイソプレン、ブタジェン−スチレンポリマーおよびネオプレンゴムのような 種々な合成ゴムのように硬化すなわち架橋しつるフィルム形成ポリマーバリヤー 材料がある。他のポリマーフィルム形成材料には、例えばエチレン、プロピレン 、ブテン、ペンテン、インブチレン、シクロブテン、シクロヘキサン等のような 少なくとも１つの二重結合を含む七ツマ−１および例えばジエン、ブタジェン、 ネオプレン、ペンタジェン等のような少なくとも２つの二重結合を含む七ツマ− による、硬化または架橋しうるモノマーのホモ重合または共重合によって製造さ れるポリマーがある。他の弾性フィルム形成ポリマーには、酢酸ビニル、ビニル エーテル、スチレン、塩化ビニル、例えばアクリル酸とメタクリル酸のようなア クリル誘導体（例えばメチルメタクリレート）と硬化または架橋しうる少な（と も２つの二重結合を有するモノマーとから誘導されるコポリマーがある。

さらに詳しくは、例えば医用および外科用手袋のようなラテックスバリヤー製品 は医師と看護婦を含めた健康ケア専門家に用いられて、例えば血液、尿、粘膜分 泌物等のような体液の取扱い中に常に遭遇する例えばウィルス、細菌および真菌 の病原体のような複数の病原体の伝染からかれらを保護する。このように、これ らの体液と接触する医師、看護婦、種々な検査室従業員はこれらの疾患の伝染を 防ぐためにこのような製品を必要としている。

現在健康ケア専門家によって用いられているラテックス手袋は疾患の伝染の防止 に非常に有用であるが、あるものは孔質であり、着用者の皮膚を通して病原体を 浸透させるので、開放側がたまたま存在したり、着用者が口に触れたりする場合 には、特定の疾患が伝染することがある。従って、現在入手可能な製品が比較的 有用であるとしても、これらは多くの感染性病原体の伝染の阻止に絶対に確実で あるとはかぎらない。

ポビドンヨウ素はポリマーフィルムの約２５重置％まで好ましくはポリマーフィ ルムの約０．０１〜Ｉ０３［［ｉ１１％の範囲内の量の治療有効量で用いられる 。ポビドンヨウ素はダラム陽性菌、ダラム陰性菌、真菌、ウィルス、原生動物、 酵母を殺すことが知られている。ポビドンヨウ素は皮膚、口腔および膝用にＦＤ Ａによって認可されている。さらに、ポビドンヨウ素はラテックス支持体中に比 較的低濃度で用いられ、支持体の物理的性質に不利に影響することはない。さら に、ポビドンヨウ素は低濃度で高い効力を有し、支持体の約０．０１〜５重量％ の範囲内の比較的少量で用いられる。

特に天然ラテックスは医療および健康に関連する製品に用いられる他のポリマー 支持体が有さないような性質の組合せを有することで注目される。天然ラテック スの高い引張強度、すぐれた弾性、低い弾性率、および凝集性の湿ったまたは乾 燥したフィルムを形成する能力が例えば医用手袋、バルーン、コンドームのよう な用途を生じている。しかし、天然ラテックスは高分子量シスポリインプレンポ リマー、蛋白質、脂質、リン脂質、糖、無機塩、樹脂、その他の現在同定されて いない化学構造体を含む複雑なコロイド系である。従って、天然２テククスは特 に′添加物の添加に関して他の熱可塑性樹脂と類似性を殆んど有さない。従って 、特定のポリマーに添加剤によって抗菌性を与えようとする上記試みは、ラテッ クスの場合にはいっそう不確実である。

ラテックスとポビドンヨウ素の単なる組合せが、制御条件下で加工を行わないか ぎりは、放出性抗菌剤を生成しないことは確認されている。例えば、生成する混 合物は細心に経時的にモニターしなければならない。ポビドンヨウ素が時間が経 つ中にラテックスと化学結合して、極性溶液の存在下ではポビドンヨウ素が放出 されなくなることが判明している。さらに、この結合は転換不能である。従って 、混合物を混合と同時に用いて、制御加熱条件下で加工するならば、ポビドンヨ ウ素はラテックスポリマーに二次的結合すなわちファンデルワース結合によって 結化し、化学または架橋結合を制御排除されるので、極性溶液の存在下で支持体 から放出される。混合後に、混合物は明日な褐色を有するが、これは２４時間が 経過する中に除去にアイポリ−色に色ずれする。この色ずれ（ｃｏｌｏｒ　５ｈ ｉｆｔ　）は粘性の変化とも相関する。さらに湿ったフィルムの乾燥を制御する ことによっても放出性が制御される。例えば、風乾によってラテックス支持体は 、支持体の色（オフホワイト）と極性溶液中で放出しないことの両方によって実 証されるように、ポビドンヨウ素を殆んど放出しな（なる。さらに、加熱速度、 加熱時間と温度はポビドンヨウ素の放出性に有意に影響する。

本発明によると、ラテックスフィルムからの作用剤の濃度、すなわち放出量と放 出速度はフィルムの加熱または乾燥の温度と速度によって制御することができる 。混合物を加熱する速度と温度は作用剤の濃度と共に、フィルムから前記生物学 的作用剤の時間放出を制御する手段像アンモニアラテックス濃縮物〔ファイアス トーン（Ｆｉｒａｓｔｏｎｓ）が製造したハルテックス（Ｈａｒｔｍｚ　）１０ ３〕とポビドンヨウ素の１０％水溶液の混合物の２す／プルを等重量で、サンプ ル中にポビドンヨウ素を均一に分散させて製造した。１サンプルは２４時間維持 したところ、色の変化を示した。この期間にわたって混合物はポビドンヨウ素溶 液と同じ褐色からラテックス濃縮物と同じ白色へと変化した。

例　　　２゜ 例１に従って製造した各混合物のサンプルからラテックスフィルムを成形した。

フィルムを２００？の温度において２０分間乾燥させた。通常の水道水によって 湿らせたタオルを新鮮な混合物から製造したフィルムにかぶせた。ポビドンヨウ 素に特徴的な褐色のじみが抗菌剤放出を実証してタオル上に認められた。２４時 間熟成混合物から調製したフィルムに湿ったタオルをかぶせた。除去後に色の変 化は認められなかった。

上述したように、粘度は混合物の制御加工の他の局面であり、これを利用してポ ビドンヨウ素を好ましく放出させることができろ。粘度を利用して、ポビドンヨ ウ素とラテックスとの間の化学結合量を測定することができる。このように、混 合物の状態を標準と比較して、定常状態浸漬条件を行わせることができ、加熱条 件および濃度に応じて、ポビドンヨウ素放出を行わせろことができる。粘度に対 する保持時間の影響を説明する例を次に示す。

例　　　３、 上記例１に従って、２種類の混合物を製造した。両サンプルをミテツチ　コーポ レーション（ＭｉｔｇｅｋＣｏｒｐｏｒＣＬｃｉｏｎ　）　（オハイオ州ツイン ズブルグ）から入手されるキャリーメト（Ｃａｒｒｉ−Ｍａｄ　）　ＣＳ　Ｌレ オメータ−で粘度に関してテストした。ＩＸ１図に示すように、熟成サンプルは 新鮮な混合す／プルよりも、せん断速度を強化させた時に、高い粘度を示し、ポ ビドンヨウ素がポリマー中に含まれることを実証した。

従って５制御加工の１局面では、色ずれおよび／または粘度の関数として保持時 間を利用してポビドンヨウ素の放出速度を制御する。さらに、これらのバ之メー ターは予測可能な放出制御を維持するために浸漬タンクへの新鮮な混合物の補光 プレ／ディングをも可能にする。

本発明の制御放出方法の他の局面によると、ラテックスフィルム支持体からの抗 菌剤の濃度すなわち放出量と放出速度は乾燥温度および加熱または乾燥の速度の 調節によって制御される。加熱速度とフィルムの加熱温度は作用剤の濃度と共に 、例４〜６に説明するように、極性溶液との接触時にフィルム支持体からの作用 剤の時間放出を制御する手段である。

例　　　４゜ 天然ゴムラテックス（ファイヤーストーン　コーポレーションからのハルラテッ クス１０３）を１０％ポビドンヨウ素水溶液の異なる量と混合した。ラテックス は約２０〜３５０℃の範囲内の温度において溶液と混合した。

ポビドンヨウ素はラテックスに０．１５：１．０．１：ｌおよび０．０５：ｌの 重量比で加え、約２０ｍ１ｌのフィルム上に拡げた。次いでフィルムを約２００ 下において約４０分間加熱した。乾燥フィルムから１４０１ｎｇのスライスを切 り取り、通常の生理的食塩水２ｃｒ−中に特定の時間入れた。ポビドンヨウ素が 生理的食塩水中に放出されるのが観察され、吸収はベツクマ／（ｔｈｃｋ頼掘） 分光光度計を用いて３７８　ｎｍにおいて測定した。一定吸収でのポビドンヨウ 素量を確認するために標準ｌ１ｌｌｌ線を作成した。

図面を参照すると、第１図はゴムラテックス中のその濃度の関数としてラテック スフィルムから放出されるポビドンヨウ素量を示す。この量が０．０５：１から ０．１：ｌ。

次に０．１５：１に増加するにつれて、約８分間に水中に放出されるポビドンヨ ウ素量は０．６μＦ（曲線Ａ）から約２．０μＦ（曲線Ｂ）へ、次に約１５．５ μｌ（曲線Ｃ）へ実質的に増加した。

ＪＬｊ、− 例２に述べた方法によってポリマーフィルムを調製した。ポビドンヨウ素溶液： ゴムラテックス（０，１：１）の混合物を２０分間〜４０分間の範囲内の期間加 熱し、次に９０分間まで加熱した。第２図に示すように、ポビドンヨウ素の放出 速度は加熱の関数として、すなわち加熱時間の関数として有意に低下した、加熱 時間を調節して、フィルムからのポビドンヨウ素放出量を制御することができる 。例えば、作用剤とラテックスとの混合物の加熱時間は温度に逆比例する。従っ て、温度が上昇するにつれて、ラテックス混合物の加熱に必要な時間ｉは減少す る。第３図に示すように、ラテックス混合物の加熱時間が増加すると、フィルム からのポビドンヨウ素放出量は有意に減少する。それ故、製造すべき特定の製品 に必要な放出速度に依存して、温度と加熱時間を適当に制御することができる。

例　　　６ 例２に従って、ポビドンヨウ素とゴムラテックスの混合物から３ポリマーフイル ムを製造した。フィルムをそれぞれ、２０．４０．９０分間加熱した。フィルム を１４０ダサンプルに切断した。次にサンプルを蒸留水２ゴ中に入れ、各サンプ ルから水中に放出されるポビドンヨウ素量を３７８　ｎｍにおける吸光度によっ て時間間隔をおにて測定し、３７８　ｎｔｐｃにおける標準ポビドンヨウ素吸光 度曲線に比較した。第３図に示すように、フィルムからのポビドンヨウ素の放出 は一定加熱温度に関して加熱時間の逆関数（１ｎｖｅｒｓｅ　７％１ｃｃｉｏ幻 である。２０分間加熱したサンプル（曲線Ｄ）は約８分間後にゴムラテックスフ ィルムからポビドンヨウ素約１０μノを放出したが、４０分間加熱したサンプル （曲線Ｅ）は２．５μノ放出し、９０分間加熱したサンプルは１．０μノ放出し た。

上記例から、抗菌剤濃度とラテックスフィルムの加熱時間とがポビドンヨウ素の 放出を全体的にまたは部分的に制御しうることは明らかである。

上述したように、抗菌性支持体を各層がポビドンヨウ素を制御放出する単層また は多重層として、健康ケア製品に含めることができる。次の例７では、１実施態 様をポビドンヨウ素（１０％溶液）のラテックスに対して０．０５：１混合物を キャストした後、９３．５℃（２００Ｔ）以下の温度で９０分間加熱した。ポビ ドンヨウ素１０％溶液のラテックスに対して０．１５：ｌ混合物を製造し、手袋 型全面に適用して４０分間加熱した。タルク粉末を露出した外部層に適用し、手 袋を型から取り除いた。標準食塩水１ｃｃ−を、同一の面積を覆う表面上で０． １５：１混合物および０．０５：１ラテックス薬剤混合物に適用し、約８分間静 置させた。上層液の高濃度の０．１５：１ラテックス薬剤混合物（外側）は、ポ ビドンヨウ素を約２３μり放出したが、低濃度の０．０５；１ラテックス薬剤混 合物（内側）は、ポビドンヨウ素を約２μノ放出した。

外部層での放出速度が遅いこの外層手袋である外科医用手袋は例えば、手袋の内 部層上のラテックスのＯ，ＯＳ　：１混合物に、長い方の加熱処理を９０分間行 なって外科手術用手袋の外側での放出速度を更に安定で更に遅（することによっ て外科医が恩恵を受けるであろうということにおいて重要な生物医学的関連性を 有する。不注意によって手袋に穴が開いた場合、外科医の手がポビドンヨウ素に 浸され、ポビドンヨウ素が傷の中に入るであろう。

細菌およびＡＩＤＳウィルスなどの各種ウィルスを殺菌するのには、極めて少量 の遊離ヨウ素しか必要がないので、外科医用手袋を製造するこの方法は、疾病の 伝染に対する効果的な保護を与える。

第３図および第４図に示したように、ポビドンヨウ素の濃度を、０．０５：１〜 ０．１：１に上昇させた場合、ポビドンヨウ素の量が０．０５〜０．１に、次に ０．１５に増加するに従い、ラテックスフィルムから遊離されるポビドンヨウ素 の量は、曲線Ａに示す約０．６μｍ〜ＩＩＩ線Ｂに示す約２．０μｍに、および 曲線Ｃに示す約１５μ）に増加した。

ポリマー性薄膜形成材料を加熱する時間を減少させ、例えば９３．５℃（２００ 下）で９０分間から４０分間に、次に２０分間にした場合、ラテックスから放出 されるポビドンヨウ素の量は、曲線Ｆに示す約１．０μりから曲線Ｅに示す約２ ．０μりに、最終的に曲線りに示す約１Ｏ１０μりに増加することが更に分かっ た。したがって、加熱時間および／または硬化時間を、例えば約９３．５℃（２ ００？）の一定の加熱温度で約２０分間〜９０分間に変えることによって、生物 学的活性剤、例えばポビドンヨウ素の放出量を、ポリマー性フィルムに存在する 生物学的活性剤濃度に依存するのみならず、加熱時間に関する加熱温度を変える ことによっても制御することができる。極性液体存在下で放出される生物学的活 性剤の置は、１層以上のポリマー性フィルムにおいて、異なる濃度の生物学的活 性剤を有する各フィルムを異なる温度で、異なる時間加熱することによって制御 することができる。したがって、本発明による複数のポリマー性フィルムから外 科医用ラテックス手袋を製造することにおいて、手袋の各フィルムは、異なる濃 度の薬剤を有し、しかも異なる温度で異なる時間加熱して複数のポリマーフィル ムを得ることができ、その各フィルムは、生物学的活性の量、すなわち濃度に基 づ（異なる速度、各フィルムを加熱する温度および時間で生物学的活性剤を放出 する。

下記の実施例は、本発明のこれらの特徴によって、活性剤を時間で放出すること が可能なラテックスフィルムを製造する方法を例示する。具体的には、外科医用 手袋を、１０％ポビドンヨウ素溶液１重量部と合成ラテックス１重量部との新た に製造された混合物を有するタンクの中に手型を浸漬することによって製造した 。この型をタンクから取り除き、９３．５℃（２００下）で約４０分間乾燥させ 、ラテックスフィルムの第１層から湿った皮膚を模擬している食塩水中に放出し たポビドンヨウ素の量が、約３μＰ／２Ｃｒ−であることが分かった。この方法 を繰り返して、第２層に適用し、型を９３，５℃（２００″Ｆ）で約２０分間乾 燥させた。第２層は、ポビドンヨウ素を１０μＰ／２Ｃｒ−で放出することが分 かった。したがって、第１層は、細菌またはウィルスの侵入に関して更に安定で 更に長期間の障壁フィルムを与える。しかしながら、手袋の第二の外部層は、更 に重大な病原性環境にさらされるものであるので、更に大量の殺ウイルス剤を、 内部層と比較してより短時間の間に放出するものである。したがって、本発明に よって得られた生物学的活性剤をしみ込ませた外科手術用手袋を着用することに よって、外部層にさらに多量の薬剤を有することおよび更に短時間または更に低 温度でラテックスを加熱することによるよりもかなり早（多量の薬剤を放出する ことができる。

外科医または他の健康管理従事者に、更に長期間にわたって殺ウイルス性保護を 与えることが必要な場合、極性液体の存在下で、ポビドンヨウ素を更に徐放する ものである更に安定な外部層を製造することができる。したがって、手袋の内部 層は、薬剤の濃度が更に高く且つフィルム製造中に異なる加熱温度を施したポリ マーフィルムを含んで成ることができる。内部層は皮膚と接触しているので、手 に発汗してポビドンヨウ素に浸ることになる。したがって、外科手術用刃または 針によって手袋に穴が開くことがあると、穴の開いているものが、強制的に、開 いた傷の中にある程度のポビドンヨウ素を入れ、それによって偶発的な接種に対 しである程度保護を与えるであろう。

例えば、各層が同じまたは異なる量のポビドンヨウ素を含む多層から成る外科手 術用手袋を製造することができる。放出速度は、加熱または乾燥時間および温度 を変えることによって制御または時間調節することができ、続いてラテックス中 に薬剤を分散させる。危険な環境で従事している研究所の専門技術者は、偶発的 に手袋と皮膚の両方からの侵入が起こる可能性があり、三重層、例えばラテック スの徐放性の中間層と、二つの早い遊離の外部および内部層を含んで成る外科手 術用ラテックス手袋の恩恵を被るであろう。この種類の手袋は、更に安定で徐放 性の中間層と、手袋の外部および内部の両方で更に早い放出の層とを与えるであ ろう。

例　　　＆ 貯蔵寿命の安定性を例示して、ポビドンヨウ素溶液とラテックスのｌ：１の混合 物を製造し、約４０分間加熱した後、フィルムに成形した。これらのフィルムを 約１８か月間保持し、同様に製造されたラテックスフィルムで新たに製造された ものと比較し、サランラップ中で１８か月間保持したラテックスフィルムの放出 速度は、新たに製造されたフィルムの試料についての放出速度と実質的に同様で あることが分かつ、したがって貯蔵寿命が長いことを示した。

前記に示されたように、天然ラテックス中ムとポビドンヨウ素とによって製造さ れた手袋は、高温（２００℃、４００℃）で約２０〜２５分間の間乾燥させるこ ともできる。この方法で製造された手袋は、極性液体に接触した場合、容易にポ ビドンヨウ素を放出する。しかしながら、更に長い乾燥時間を用いると、例えば 約１０分間を上回ると、高い方の温度では、極性液体と接触している手袋からほ とんどまたは全くポビドンヨウ素が滲出しなも）。

前記の前者の場合、ゴムミセルが急速に凝集し、それによってヨウ素は、ゴムポ リマー母材を侵入させて不飽和結合と反応させるのは困難であると思われる。し かしながら、経路は、ポビドンヨウ素を表面上に滲出させるのに有効である。後 者の場合、ポビドンヨウ素は、急速に閉じ込められ、経路はブロックされ、ある 程度のヨウ素がポリマーと反応することができる。放出したポビドンヨウ素の１ は、乾燥時間に反比例する。本発明の特徴は、下記の例９によって例示する。

例　　　９゜ ２ｓ類のラテックスフイルムケ、前記の実施例ＩＶｃ従い、約１時間の混合保持 時間を用いて製造された混合物から成形した、一方のフィルムを２０５℃（４０ ０’Ｆ）で５分間乾燥させ、もう一方のフィルムを同一温度で１０分間乾燥させ た。両方の試料を湿ったタオルで拭いた。第一の試料は、ポビドンヨウ素の特徴 的な褐色のしみを生じたが、第二の試料は、湿ったタオルで拭いても着色しなか った。

例　　　１０゜ フィルムは、例１に従って、２４時間の混合物保持時間を用いて製造した混合物 から成形した。このフィルムを約２０分間自然乾燥する通常の方法で乾燥させた 。フィルムを極性液体に接触させた場合、ポビドンヨウ素は極めて少量であるか または全く検出されなかった。前記の乾燥したフィルムを２０５℃（４００下） で５分間加熱し、遊離ヨウ素の存在について、極性液体に接触した場合のフィル ム表面上で容易に観察を行なった。前記の混合物の保持時間中に、ヨウ素をラテ ックスの二重結合に加えた。次にこの化学反応を、ヨードポリマーを後熱処理す ることによって逆向きに行なった。これは、任意のヨウ素置換を伴う場合でもあ るであろう。

前記の制御されたラテックスからのポビドンヨウ素の放出は、カテーテルなどの 耐久性のある医学的装備品に有益に配合することもできる。留置床カテーテルは 、特に常習的であり、生命を脅かす細菌感染源である。カテーテルを挿入した患 者の尿感染が日常的に続発すると、尿管粘膜を刺激し、二次的な細菌感染が膀胱 に広が９、尿管を通って腎臓へ遡ることがある。

本発明は、抗微生物剤の放出を制御したカテーテルな提供するのに利用すること ができる。例えば、完全なカテーテルを、抗微生物剤を配合しているラテックス から普通に成形することができる。或いは、カテーテルを、通常の材料で製造し た後、抗微生物性基質で選択的にまたは完全に被覆してもよい。第４図を参照す ると、これは、フォーリー型の留置カテーテル２ｏを示し、その中心部に通路２ ２がある細長い管状構造を含んで収る。カテーテル２０の後部分２４が患者の体 外に位置する。２４部分には、尿を受けるための通常の容器に連通ずるのに適合 した排出部分２６および、カテーテル通路２２を通って医療用溶液を送るために 前部末端で開口している注入部分２８がある。カテーテルには、通常３つに画成 された部分３０．３２．３４があり、同じまたは異なる抗微生物性コーティング で被覆されていてもよいしまたは被覆されていなくてもよい。同一であることを 確認するために、各種部分は、バンド３６によって確認してもよい。

３０部分は、患者の体外に位置し、所望により抗微生物特性を有してよいしまた は有していな（でもよい。３２部分の長さは通常、尿管粘膜とほぼ同じである。

ポビドンヨウ素に対する思考毒性は低いが、３２部分は、遅い遊離基質で被覆し 、前記に記載の方法によって形成された感知し得る放出がないコーティングが好 ましい。どちらの場合にも、抗微生物性基質は、感染病巣の発生を防止し、同時 に可能性のある粘膜刺激を最小限にするのに効果的である。３４部分は、膀胱内 部にあることに適応し、ポビドンヨウ素を遅（、相対的に高濃度で放出するコー ティングを有する。この部分の１＆濃度で徐放特性は。

尿を継α的に殺菌し、それによって、膀胱から尿管へ、最終的に腎臓へと感染が 遡るのを防止する。したがって、多層カテーテルは、体内の感染の日常的な続発 を防止する。

前記の制御された抗微生物性剤の放出に加えて、ポビドンヨウ素が、室温で、配 合または非配合ラテックスに対する効果的な硬化剤であり、しかも成形したフィ ルムに熱を加えることによって更に活性化することが証明されている。意外にも 、任意の加硫剤を含まない天然ラテックスゴムとポビドンヨウ素との混合物は、 任意の加硫剤またはポビドンヨウ素を含まない天然ラテックスゴムから製造され たキャストフィルムよりも極めて優れたキャストフィルムを生じ、天然ラテック スゴムと、加硫剤としての硫黄との混合物からのキャストフィルムに匹敵する。

天然ラテックスゴムおよびポビドンヨウ素の優れた物理的特性は、硬化剤として 作用し、天然ゴムポリマーの二重結合の重合を開始させ、それによって系を架橋 するヨウ素によるものである。極めて少量のヨウ素遊離基のみがポリマーを架橋 して形成するのに必要である。任意の特定の理論によって結合することを望まな いので、溶液中のポビドンヨウ素が有効な遊離ヨウ素を有すると思われる。ヨウ 素は、下記のような一定の平衡にある。

１、−２１” し−たがって、遊離基Ｉ°残基は、下記に記載のゴムポリマーの架橋を促進する ことができる。

Ｉｔ→２Ｉ′″ １”＋Ｃ−Ｃ−＋ＩＣ−Ｃ”　＋Ｃ−Ｃ−＋ＩＣ−Ｃ−Ｃ−Ｃ’上記に加えて、 ヨウ素を不飽和ゴムに加えてポリヨード誘導体を形成する。しかしながら、この 誘導体化反応は、容易に可逆的であり、ヨウ素と不飽和部分に分解する。更に、 二重結合が架橋すると、これらは、ポビドンヨウ素の掃去剤ではなくなる。これ らの要因は、ポビドンヨウ素複合体の安定性と一緒に、障壁製品の製造方法を様 々に操作することによってその表面へのポビドンヨウ素の遊離を制御する能力を 説明する。この硬化能を、下記の実施例によって証明する。

例　　　９゜ ポビドンヨウ素の１０％溶液を、重量による等容量の天然低アンモニア性ラテッ クスエマルションであるファイヤスト−ｙ　（Ｆｉｒａｓｔｏｎａ）によって製 造されたノ・−テックス（Ｈａｒｅｍｓ　）　ｌ　０４と混合した。添加物は、 均一に分散するまで静かに混合した。添加物を成形用プレート上で厚さｌＯミル に広げ、４０℃で２０分間乾燥させた。前記のラテックスエマルショ／は、硫黄 または他の加硫剤のような任意の硬化剤を配合していない。乾燥したフィルムラ テックス基質は、成形用プレートから剥ぎ取り、縦２イ／チ、横２インチの試料 に切り取った。

２番目に、天然低アンモニア性ラテックスエマルションである７アイヤストーン によって製造されたノ・−テックス１０４を、成形用プレート上で厚さｌＯミル に広げ、４０℃で２０分間乾燥させた。生じる乾燥フィルム基質を、成形用プレ ートから剥ぎ取り、縦２インチ、横２インチの試料に切り取った。

３番目に、厚さｌＯミルの商業的に入手可能な検査用手袋を、縦２インチ、横２ インチの試料に切り取った。

次に、３組の試料を、両方向に引き伸し、鋭利なもので穿通を施した。ポビドン ヨウ素硬化したラテックス基質と検査用手袋は、伸び率８００％に伸張させた。

破れ。

裂は目または穴が開（こともなかった。硬化剤なしのラテックスエマルション基 質は、伸び率約２００％で切断し、基質内の破れ穴が５０％未満の伸び率で認め られた。

各基質の試料は、周囲を固定した。鋭利な先端を有するものは、各試料の中心部 に位置し、撓ませた。先端を、硬化剤なしのラテックスエマルショア基質に、イ インチ未満の佛みて穿通させた。ポビドンヨウ素硬化ラテックスは、２インチの 撓みで先端によって穿通した。検査用手袋は、１．８インチの撓みで先端によっ て穿通した。

上記によって、制御された放出に加えて、抗微生物剤としてのポビドンヨウ素は 、ラテックスに対する硬化剤または加硫剤として、物理的特性を低下させない従 来の硬化剤と組み合わせてまたはそれに代わって用いることができる。

前記の実施態様以外の様々な実施態様および改良は。

囲は、添付する請求の範囲によってのみ制限される。

浄書（内容に変更なし） 濃度の関数としてのゴムラテックスからのポビドンヨウ素の経時的放出婦書（内 容に変更なし） 時間■） ＦＩＧ、３ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 制御放出生物学的活性剤としてポビドンヨウ素を含むポリマー支持体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　ヴイレックス・インコーホレーテッド５、補正命令の日付　　平成　 ３年　４月１６日　（発送日）（３）タイプ印書により浄書した明細書及び請求 の範囲の翻訳文国際調査報告 Ｍｌｓｎｗ１ｍ＊ｓｌ　Ａ帥１−ｕ＋−０−”Ｗ＃１ｅ１１１１／Ｉ’ＫＩ＋’ １

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．極性液体に接触した場合に生物学的活性剤を制御放出することが可能なポリ マー性フイルムによって病原体の汚染および侵入を防止するためのポリマー性フ イルムであつて、前記のポリマー性フイルムの少なくとも１層が、前記の生物学 的活性剤として有効量のポビドン−ヨウ案を層中に分散していて、前記のポリマ ー性フイルムは前記のポビドン−ヨウ素の分散体と、ポリマー鎖中に二重結合を 有し且つ高温度で加熱することによつて加硫および／または架橋することが可能 であるポリマーおよびコポリマーから成る群から選択された薄膜形成ポリマー性 材料とから製造され、前記の分散体を、温度およびポビドン−ヨウ素の量によつ て変動する時間処理して前記のポビドン−ヨウ素と前記のポリマー性材料との間 に制御された化学的結合を行なつて前記のポビドン−ヨウ素が極性液体との接触 によつて放出可能であるようにしたポリマー性フイルム。
2. ２．前記の群が、天然ゴム、合成ゴム、ゴムラテックス、シリコーンゴムおよび ブチルゴム、およびそのコポリマーから成る、請求項１に記載のポリマー性フイ ルム。
3. ３．前記の群が、ポリイソプレン、ブタジエン−ステレンポリマーおよびネオプ レンゴムから成る、請求項２に記載のポリマー性フイルム。
4. ４．前記のポリマー性材料が、モノマーと、二重結合を少なくとも２個有する、 ジエン、ブタジエン、ネオプレン、ペンタジエンから成る群から選択されたモノ マーとのホモ重合または共重合によつて製造される、請求項１に記載のポリマー 性フイルム。
5. ５．前記の薄膜形成ポリマー材料がラテツクスゴムである、請求項１に記載のポ リマー性フイルム。
6. ６．前記のポビドン−ヨウ素が、ラテックスゴムの最大約２５重量％までである 、請求項６に記載のポリマー性フイルム。
7. ７．少なくとも２層のポリマー性フイルムが、前記の層の少なくとも１層に、他 の層と比較して多量のポビドンーヨウ素を分散して含んで成ることをさらに特徴 とする請求項６に記載のポリマー性フィルム。
8. ８．少なくとも２層のポリマー性フイルムが、各フイルム中にポビドン−ヨウ素 を約０．０１重量％〜１０重量％有することをさらに特徴とする、請求項６に記 載のポリマー性フイルム。
9. ９．ポリマー性フイルムの前記の層の少なくとも１層が、層中に他の層よりも多 量のポビドン−ヨウ素を分散している、請求項８に記載のポリマー性フイルム。
10. １０．ポリマー性フイルムの複数の層が、各層に有効量のポビドン−ヨウ素を分 散していて、前記の複数の層の少なくとも１層が層中に、他の層と比較して異な る量のポビドン−ヨウ素を分散し且つ異なる温度で異なる時間加熱したものを含 むことをさらに特徴とする、請求項８に記載のポリマー性フイルム。
11. １１．上記層の少なくとも１層が、最大約２０５℃（４００Ｆ）までの範囲の温 度で加熱された薄膜形成ラテックスから誘導される、請求項８に記載のポリマー 性フイルム。
12. １２．ポリマー性フイルムの層の少なくとも１層が、ポビドン−ヨウ素の分散体 および、温度に反比例する時間加熱した薄膜形成ポリマー性材料から製造される ことをさらに特徴とする、請求項１１に記載のポリマー性フイルム。
13. １３．下記諸段階 （ａ）所定の濃度のポビドン−ヨウ素溶液とゴムラテックスとの第一の混合物を 製造し、 （ｂ）前記の第一の混合物を所定の時間保持し、（ｃ）前記の所定の時間後に、 形成部材を前記の第一の混合物中に浸漬して形成部材上に第一のフイルムを成形 し、 （ｄ）前記の形成部材を前記の混合物から取り除き、（ｅ）前記の第一のフイル ムを前記の形成部材上で所定の高温度で、（ｉ）前記のポビドン−ヨウ素と前記 のラテツクスゴムとの間の化学的な結合を制限し、（ｉｉ）極性液体との接触に よつて前記の第一のフイルムから前記のポビドン−ヨウ素の制御された放出を可 能にする二次的力による結合を確立するのに効果的な時間乾燥させることからな る、請求項１に記載のポリマー性フイルムを製造するための方法。
14. １４．段階（ｆ）段階（ａ）から（ｅ）までを繰り返して、前記の第一のフイル ム上に重なる第二のフィルムを成形することを更に含んで成る、請求項１３に記 載の方法。
15. １５．前記のフイルムの前記の濃度および前記の乾燥が、前記の第一のフイルム および前記の第二のフイルムに対して異なる制御放出速度を提供する、請求項１ ４に記載の方法。
16. １６．前記の支持体が、ポビドン−ヨウ素をポリマーの約０．０１重量％〜１０ 重量％の濃度でフイルム中に配合した少なくとも１層の硬化フイルムを有する手 袋の形であり、前記のポビドン−ヨウ素が、制御された加熱を行なうことによつ て前記のポリマーに制限的に化学的結合をして極性液体と接触している間前記の ポビドン−ヨウ素が放出可能であるようにした、請求項１に記載のポリマー性支 持体。
17. １７．前記の支持体が、ポビドン−ヨウ素をラテツクスゴムの約０．０１重量％ 〜１０重量％の濃度でフイルム中に配合した硬化ラテツクスゴムフイルムを有す るコンドームの形であり、前記のポビドン−ヨウ素が、制御された加熱を行なう ことによつて前記のラテツクスゴムに制限的に化学的結合をして極性液体と接触 している間前記のポビドン−ヨウ素が放出可能であるようにした、請求項１に記 載のポリマー性支持体。
18. １８．前記の支持体が、複数の別々の縦断面を有する細長い管状本体から成る留 置カテーテルの形であり、前記の断面の少なくとも一つが、極性液体との接触に よつて放出可能なポビドン−ヨウ素を層中に配合した１層のラテツクスゴムを含 んで成る、請求項１に記載の支持体。
19. １９．前記の断面の一つが、生体内で適応して患者の膀胱内部に留置し、前記の ポビドン−ヨウ素を、前記のラテックスゴムと制限された化学的結合をすること によつて配合し、それによって膀胱中の尿との接触によつてポビドン−ヨウ素を 高い放出速度で与える、請求項１８に記載のカテーテル。
20. ２０．前記の断面の他のものが、生体内で適応して患者の尿管粘膜と接触して留 置され、ポビドン−ヨウ素を前記のラテツクスゴムと主として化学的結合をする ことによつて配合し、それによつて感染症の発生を防止するのに効果的である間 は、極性液体との接触によつてはほとんど放出しないようにしている、請求項１ ９に記載のカテーテル。