JPH0348903B2 - - Google Patents
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- JPH0348903B2 JPH0348903B2 JP57502411A JP50241182A JPH0348903B2 JP H0348903 B2 JPH0348903 B2 JP H0348903B2 JP 57502411 A JP57502411 A JP 57502411A JP 50241182 A JP50241182 A JP 50241182A JP H0348903 B2 JPH0348903 B2 JP H0348903B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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Description
請求の範囲
１ 以下の式をもつ化合物。
上記式においてＲ、R1及びR2は水素又は炭素
原子１〜約４個を持つアシル基から選ばれる。 ２ Ｒ、R1及びR2が水素である請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ Ｒ、R1及びR2がアセチル基である請求の範
囲第１項記載の化合物。 ４ 結晶形である請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−
1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを
調製する方法であつて、 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25
−ヒドロキシコレステロール−３−テトラヒドロ
ピラニルエーテルを加水分解し、 生じた26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−25−ヒドロキシコレステロールを酸化し、 生じた26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−25−ヒドロキシコレスト−１，４，６−トリ
エン−３−オンを過酸化水素で処理して26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキ
シ−1α，2α−エポキシコレスト−４，６−ジエ
ン−３−オンを得、 前記１，２−エポキシドを還元して26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレステロールを得、 前記1α，25−ジヒドロキシコレステロールを
26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール トリアセテー
トにアセチル化し、 前記トリアセテートを26，26，26，27，27，27
−ヘキサフルオロ−1α，3β，25−トリアセトキ
シコレスト−５，７−ジエンに転換し、 前記ジエンを紫外線照射及び熱異性化に順にさ
らし、26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ
−1α，25−ジヒドロシキシコレカルシフエロー
ル トリアセテートを得、 前記コレカルシフエロール トリアセテートを
加水分解して26，26，26，27，27，27−ヘキサフ
ルオロ−1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを得る方法。 技術分野 この発明はビタミンＤ様活性で特徴付けられる
化合物に関する。 さらに詳細にはこの発明はビタミンD3誘導体
及びその化合物の調製方法に関する。 ビタミンD3はカルシウム及びリンホメオシタ
シスの制御に関して周知の薬剤である。通常の動
物又は人間に対してこの化合物が腸内カルシウム
輸送及び骨カルシウム流動化を刺激することは知
られておりくる病の防止に効果的である。 また、効果的であるためにはビタミンD3が生
体中でそのヒドロキシル化型に転換されなければ
ならないということは今や周知である。例えばビ
タミンは最初に腎臓中で25−ヒドロキシビタミン
D3を形成するようヒドロキシル化され、そして
さらに賢臓中でヒドロキシル化されて1α，25−
ジヒドロキシビタミンD3又は24，25−ジヒドロ
キシビタミンD3を生成する。1α−ヒドロキシル
化型のビタミンは一般に生理学的に活性な又はビ
タミンのホルモン型であると考えられており、腸
内のカルシウム及びリン酸塩の吸収の増加、骨ミ
ネラルの流動化及び腎臓中におけるカルシウムの
維持、のようなビタミンＤ様活性といわれる作用
に対して責任を果たし得ると考えられている。 発明の背景 生物学的に活性なビタミンＤの代謝物質の発見
によつて、これらの代謝物質の構造的な類似の調
製に対して多くの関心がおこつた。というのはそ
のような化合物はカルシウム物質代謝の障害から
生ずる病気の治療に対して有効な治療薬を代表す
るからである。多様なビタミンＤ様化合物が合成
されてきた。例えば、米国特許No.3741996は1α−
ヒドロキシコレカルシフエロールに関する。
3907843は1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロー
ルに関する。3786062は22−デヒドロ−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロールに関する。3906014
は３−デオキシ−1α−ヒドロキシコレカルシフ
エロールに関する。そして、4069321は、種々の
側鎖フツ素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素
化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒドロ
タチステロール誘導体の調製に関するものであ
る。 受容されるホルモン型のビタミンのフツ素化誘
導体、１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル（１，25−（OH）2D3）の特に興味のあるのは
24，24−ジフルオロ−１，25−（OH）2D3である。
というのはそれは少なくとも１，25−（OH）2D3
よりも大きくないが、少なくとも同じ程度の活性
によつて特徴づけられるからである。（U.S.レタ
ーズ パテント4201881参照） また、興味のあるのは、25−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールの26，26，26，27，27，27−ヘキ
サフルオロ誘導体であり（U.S.レターズ パテン
ト4248791参照）、この化合物は25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールよりも高いビタミンＤ様活性
を示す。 発明の開示 腸内のカルシウム輸送の刺激及び、骨からのカ
ルシウムの流動化（血清カルシウムレベルの増加
する能力によつて測定される）、能力の測定ラツ
トの線形テスト（line test）によつて測定される
抗くる病活性においてホルモン型のビタミン１，
25−（OH）2D3よりも実質的により大きなビタミ
ンＤ様活性を示すことによつて特徴づけられる新
規なビタミンＤがここに調製された。 この誘導体は26，26，26，27，27，27−ヘキサ
フルオロ−１，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール（26，26，26，27，27，27−F6−1α，25
−（OH）2D3）として特定される。 その化合物の格別高いビタミンＤ様活性は、そ
れが種々の既知の利用されているビタミンの代替
品をしてまた治療薬として偽似上皮小体機能低下
症、腎臓変形性骨異栄養症、骨粗鬆症及び他のカ
ルシウム及びリンの失均衡による骨異常症候のよ
うな病気の治療薬として利用するのに十分である
ことを指示している。他の潜在的な利用は牛の授
乳熱病の治療、七面鳥、にわとり、及び他の家き
ん類の足虚弱及び他の家畜の足虚弱状態に対する
予防薬としての利用である。 発明を実施するための最良の形態 本発明の化合物は26，26，26，27，27，27−ヘ
キサフルオロ−25−ヒドロキシコレステロール−
３−THPエーテル（U.S.4248791）を出発物質と
して用いる次の図式及び説明に従つて容易に合成
される。図式及び以下の説明中において同じ化合
物は同じNo.で識別される。 (1)はｐ−トルエンスルホン酸で加水分解されて
３−オール(2)を生ずるがその化合物はジ−クロロ
ジシアノベンゾキノン（DDQ）で酸化された。
１，４，６−トリエン−３−オン(3)が55％の収率
で得られた。このトリエン−オン−(3)をアルカリ
過酸化水素で処理して１，２−エポキシド(4)を与
えた（収率97％）。その化合物をアンモニア−テ
トラヒドロフラン液中のリチウム金属と塩化アン
モニウムで還元して１−ヒドロキシ化合物(5)（65
％）を得た。アセチル化ののち、このトリアセテ
ート(6)をＮ−ブロモサクシンイミド、そしてつい
でコリジンで処理して５，７−ジエン(7)を与え
た。この５，７−ジエンは中圧水銀ランプでベン
ゼン−EtOH中で光照射し、続いてベンゼン−
EtOH中で還流させて熱異性化を行いヘキサフル
オロ−１，25−ジアセトキシビタミンD3 (8)を与
える。この化合物はついで対応のヘキサフルオロ
−１，25，ジヒドロキシビタミンD3 (9)を与えた。 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシコレカルシフエロール(2) THPエーテル(1)をY.コバヤシ T.タグチ N.
カヌマ N.イケカワ J.オシダらの方法（J.C.S.
Chem.Comm.459（1980）の方法によつて合成し
た。354mgの(1)をCH2Cl2（15ml）及びMeOH（８
ml）の混合物中で室温で２時間ｐ−トルエンスル
ホン酸（10ml）で処理後、NaHCO3溶液をその
反応混合物中に加えて、ついでCH2Cl2で抽出し
た。その抽出物をベンゼン−シクロヘキサンから
再結晶して(2)を212mg得た。mp180〜181℃、
MSm／e510（M+）、495、492、477、255、213；
NMR（アセトン−D6−D2O）δ0.71（ｓ，18−
H3）、0.95（ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3），1.02（ｓ，
19−H3），3.40（1H，ｍ，３−Ｈ），5.32（1H、
ｍ、６−Ｈ）．分析 計算値C27H40F6O2として：
Ｃ、63.51：Ｈ、7.90；Ｆ、22.33.実測値：Ｃ、
63.72；Ｈ、7.84；Ｆ、22.54. 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシコレスト−１，４，６−トリエン−３
−オン−(3) (2)（893mg）とDDQ（2.2ｇ）の混合物をジオキ
サン（50ml）中で15時間80〜90℃でかきまぜた。
ついで４時間還流させた。室温まで冷却後沈殿物
をろ過除去し、ろ液をエーテルで希釈し希釈後引
き続いて１規定KOH及び食塩水で洗つた。抽出
物をシリカゲルカラム（AcOET−ｎ−ヘキサン、
１：20）で精製してトリエノン(3)を490mg（55％）
を与えた。mp166−168℃（AcOEt−シクロヘキ
サンから）、MSm／e504（M+）、489；IR（KBr）、
3180、1650、1595cm-1；NMR（CDCl3）δ0.72
（ｓ、18H3）、0.95（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、
1.18（ｓ、19−H3）、5.88−6.33（4H、ｍ、２−、
４−、６−と７−Ｈ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、
１−Ｈ）．分析値、計算値C27H34F6O2として；
Ｃ、64.27；Ｈ、6.79；Ｆ、22.34. 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシ1α，2α−エポキシコレスト−４，６
−ジエン−３−オン(4) NaOH27mgと30％H2O21mlとの、脱ガスした
MeOH（20ml）中の溶液に、トリエノン(3)497mg
のTHF溶液（10ml）を加えた。そしてついで反
応混合物を20時間室温でかくはんした。反応混合
物を食塩水で希釈しエーテルで洗浄した。エーテ
ル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（AcOEt−ｎ−ヘキサン、１：４）に付して、エ
ポキシド(4)を499mg（97％）与えた。mp181−184
℃（AcOEt−シクロヘキサンから）、MSm／
e520（M+）、505、503；NMR（CDCl3）δ0.70（ｓ、
18−H3）、0.95（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、100
（ｓ、19−H3）、3.45（1H、ｍ、２−Ｈ）、3.62
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、１−Ｈ）、4.10（1H、ｓ、
OH）、5.62（1H、bs、４−Ｈ）、6.04（2H、ｓ、６
−と７−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール(5) 80mlの液体アンモニア（ナトリウム上蒸留し
た）中のリチウム1.2ｇの溶液にTHF（70ml）中
のエポキシド(4)443mgを１時間の間ドライアイス
−アセトンバスによる冷却下で加えた。そして反
応混合物を１時間還流下でかくはんした。反応混
合物を再びドライアイス−アセトン浴で冷却し、
これに少量の固体NH4Cl（12ｇ）を１時間の間加
えついで３時間還流した。NH3を除くためにア
ルゴンガスを吹込んだのち反応混合物に水を加
え、ついでこれをAcOEtで抽出した。抽出物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイに付した。ｎ
−ヘキサン及びAcOEt（１：２）で溶離したフラ
クシヨンはトリオール(5)274mg（65％）を与えた。
mp201−202℃（CHCl3から）、MS計算値．
C27H40F6O3として：526.2879.実測値：526.2878.
NMR（CDCl3）とアセトン−D6δ0.69（ｓ、18−
H3）、0.93（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.03（ｓ、
19−H3）、3.83（1H、ｍ、１−Ｈ）、400（1H、ｍ、
３−Ｈ）、5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール トリアセテー
ト(6) トリオール(5)216mgと無水酢酸（1.5ml）及びピ
リジン（３ml）中の４−ジメチルアミノピリジン
の触媒量（約20mg）の溶液を20時間室温でかくは
んした。反応混合物を真空中で濃縮後残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイにかけて（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル、10：１）263mg（98％）の
トリアセテート(6)を得た。それを70℃（５mmHg）
で20時間乾燥した。６：ガラス；MSm／e592
（M+−AcOH）、532（M+−2AcOH）、517、413、
253；NMR（CDCl3）δ0.66（ｓ、18−H3、0.94
（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−Ｈ）、1.10（ｓ、19−H3）
2.03、2.06と2.16（9H、それぞれｓ、アセチル）、
4.98（1H、ｍ、３−Ｈ）、5.06（1H、ｍ、１−Ｈ）、
553（1H、ｍ、６−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
3β，25−トリアセトキシコレスト−５，７−ジ
エン(7) Ｎ−ブロモサクシンイミド（14mg）を２mlの
CCl4中のトリアセテート中の(6)35mgの還流溶液
中に加えて、さらにアルゴン雰囲気中で還流させ
た。氷−水浴中で冷却後生じた沈殿物をろ過し
た。ろ液を40℃以下で蒸発乾固させた。キシレン
（１ml）中の残留物をキシレン（1.5ml）とｓ−コ
リジン（0.5ml）の還流溶液中に滴下して加え、
還流をアルゴン雰囲気中で20分間続けた。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、2N−HCl、飽和
NaHCO3、食塩水で洗浄し、その溶液をMgSO4
上で乾燥した。溶剤の除去後、残留物をアセトン
（10ml）中の触媒量のpTsOHで室温下、16時間暗
所でアルゴン中で処理した。その混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を飽和NaOH3及び食塩水
で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。溶剤を
除去すると粗５，７−ジエンが得られた。それは
分取TLC上でｎ−ヘキサン−酢酸エチル（10：
１）の溶剤で２度展開して精製した。Rf値0.26の
帯域を落とし酢酸エチルで溶解させた。溶剤を除
去したところ(7)の生成物8.8mg（25％）を与えた。 UV（エタノール）λnax、294、282、272nｍ26，
26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，25
−ジヒドロキシビタミンD3 トリアセテート(8) ベンゼン（90ml）とエタノール（40ml）中の
５，７−ジエン(7)（8.8mg）の溶液をビコールフ
イルターを通して中圧水銀ランプで2.5分間氷冷
下アルゴン中で光照射した。ついでその混合物を
アルゴン中で１時間還流した。溶剤を蒸発させて
粗ビタミンＤ誘導体を与えた。それは分取TLC
（ヘキサン−酢酸エチル10：１で２度展開する）
に付されたRf値3.6の帯域を落とし酢酸エチルで
溶離させた。溶剤を除去したところ純粋な生成物
(8)（1.6mg）（25％）を与えた。UV（EtOH）λnax、
264.5、λnio228nｍ。 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ１，25
−ジヒドロキシビタミンD3(9) ５％KOH−MEOH（２ml）とTHF（２ml）中
のトリアセテート(8)（1.6mg）の溶液を室温でア
ルゴン中暗所で14時間かくはんした。反応混合物
を2N−HClで酸性化して酢酸エチルで２回抽出
した。抽出物を飽和NaOHと食塩水で洗浄後、
MgSO4上で乾燥した。溶剤を除去すると生成物
(9)（1.13mg、90％）が得られた。それをHPLCで
精製した。化合物(9)、UV（EtOH）λnax264.5n
ｍ、λnio228nｍ；MSm／e524（M+）、506、488、
473、462、383、287、269、251、152、134. 26，26，26，27，27，27−F6−１，25−
（OH）2D3生成物はエーテル、エーテル−エキサ
ン、メタノール−エーテル、エチルアセテート−
アルカンのような好適な溶剤又は溶剤系中に溶解
し、そして溶剤を蒸発によつて又は他の周知の方
法によつて除去することによつて結晶形として得
られる。 また、もし望まれるなら５，７−ジエン(7)は前
述の方法によつて又は他のこの分野における周知
のおだやかな塩基性加水分解法によつて、光照射
の前に加水分解されアセトキシ基をヒドロキシル
に転換するように加水分解することができる。 生物学的活性 26，26，26，27，27，27−F6−１，25（OH）2
−（OH）2D3の生物学的有効性はラツト中の適当
な生体分析を１，25−（OH）2D3生物学的活性と
比較することによつて確立することができる。ホ
ルツマン社（マデイソン ウイスコンシン）から
購入した乳離れしたばかりのオスのラツトを随意
に田中及びデルーカによつて説明されるような
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA（1974）71、1940）水
と低リン、高カルシウムビタミンＤ欠陥食（くる
病性食）又はスダらによつて説明された低カルシ
ウム、適当量のリン、ビタミンＤ欠陥食（J.
Nutrition（1970）100、1049）を３週間与えた。 くる病性食を３週間与えたラツトを５から６匹
ずつの５つのグループに分け、3.25pmol又は
13pmolのプロピレングリコール−エタノール
（95：５）混合物の0.1ml中に溶解した26，26，
26，27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，
25−（OH）2D3を皮下に毎日、７日間与えた。コ
ントロールグループのラツトには同様の方法でプ
ロピレングリコール−エタノールビヒクルの0.1
mlを与えた。最後の投与ののち24時間後それらの
首を切り落して殺した。血を抜き血清無機リンの
濃度の測定のため集めた。十二指腸を腸内カルシ
ウム輸送活性測定のために取り除いた。橈骨及び
尺骨を後記のように抗くる病活性の測定のために
取り除いた。 腸内カルシウム輸送 いずれかの化合物に対する腸内カルシウム輸送
活性を、マーチン及びデルーカによつて説明され
た（Am.J.Physiol.（1969）216、1351）方法によ
つて測定した。結果は第１表第１欄に示した。 血清無機リンの測定 血液をただちに遠心分離に付して血清を得た。
その血清に10％トリクロロ酢酸を加えそして遠心
分離ののち、上に浮かぶ物質を回収しP.S.Chen
らによつて説明される方法（Anal.Chem（1956）
28、1756）によつて分析した。結果は第１表第２
欄に示した。 抗くる病性活性 ラツトの橈骨と尺骨を取り出し、長さ方向に割
り、1.5％硝酸銀溶液中にしみ込ませた。抗くる
病活性の評価はアメリカ合衆国薬局方
（15Edition、Mack Publishing CO.、Easton
PA）に説明されたラツトラインテストに従つて
行われた結果は第１表の第３欄に示された。 【表】 ＊ 平均の標準偏差
骨カルシウム流動化 ラツトに低カルシウム（0.02％カルシウム）適
当量のリン、ビタミンＤ欠陥の食事を３週間与
え、このラツトをそれぞれ５〜６匹の６グループ
に分け、そしてそれぞれ65pmolの26，26，26，
27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，25
−（OH）2D3を0.05mlの95％エタノールに溶解し
て、頚静脈内に、犠牲にする24時間又は72時間前
に与えた。コントロールグループのラツトには同
様の方法でエタノールビヒクルを与えた。ラツト
を斬首して殺し、血液を集めた血清を得るために
それを遠心分離した。0.1mlの血清を1.9mlの0.1％
ランタンクロライト溶液と混合し、カルシウムの
濃度を原子吸光分光光度計（パーキン−エルマ−
モデル214）で測定した。食事からのカルシウム
の摂取量は無視できる程度に低いので26，26，
26，27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，
25−（OH）2D3に応答する血清カルシウム濃度の
増加はその化合物の骨カルシウム流動化能を示し
ている。結果を第２表に示す。 【表】 【表】 ＊ 平均の標準偏差
上記データからビタミンＤ欠陥の動物のビタミ
ンＤ応答系において26，26，26，27，27，27−
F6−１，25−（OH）2D3は、これまで生物学的に
最も有効なビタミンＤ誘導体と考えられていたホ
ルモン型ビタミンである１，25−（OH）2D3のビ
タミンＤの少なくとも10倍以上の活性を示す。本
発明の26，26，26，27，27，27−F6−１，25−
（OH）2D3は無菌の非経口的溶液として注射又は
静脈注射によつて又は栄養作用の導管によつて経
口投薬として又は座薬として投与される。投与量
は１日当り約0.1μｇから約2.5μｇが前述のビタミ
ンＤ様活性の特徴である薬理学的カルシウムバラ
ンスの応答を得るのに有効であるが、維持投与量
は約0.1μｇから1.0mμｇが好適である。その化合
物の剤形はその分野で周知の、医薬的に許容され
る非毒性の担体との組合せによつて調製すること
ができる。そのような担体は固体であつても又液
体であつてもよい。このようなものとしては例え
ばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ピ
ーナツツ油、オリーブ油、ごま油及び水があげら
れる。もし固体担体が用いられるなら本発明の化
合物の投薬形はタブレツト、カプセル、パウダ
ー、トローチ又は菱形剤になるであろう。もし液
体担体が用いられるならソフトゼラチンカプセ
ル、シロツプ又は液体懸濁液、乳化液又は溶液が
投薬形となるであろう。投薬形は、または保存
剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤もしくは溶解促進
剤などの補助薬を含有していてもよい。それはま
た他の治療上有効な物質を含有していてもよい。 投与量の範囲を上にあげたが患者に与えられる
べき特定の投与量はそのような医薬の治療用途に
おける他のフアクターと同様に、処理する疾病の
特別の状態及び特定の場合における目的とする最
終結果によつているということが理解されるべき
である。 上記に説明した発明においてクレームするとこ
ろは以下のとおりである。
原子１〜約４個を持つアシル基から選ばれる。 ２ Ｒ、R1及びR2が水素である請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ Ｒ、R1及びR2がアセチル基である請求の範
囲第１項記載の化合物。 ４ 結晶形である請求の範囲第２項記載の化合
物。 ５ 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−
1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロールを
調製する方法であつて、 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25
−ヒドロキシコレステロール−３−テトラヒドロ
ピラニルエーテルを加水分解し、 生じた26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−25−ヒドロキシコレステロールを酸化し、 生じた26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオ
ロ−25−ヒドロキシコレスト−１，４，６−トリ
エン−３−オンを過酸化水素で処理して26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキ
シ−1α，2α−エポキシコレスト−４，６−ジエ
ン−３−オンを得、 前記１，２−エポキシドを還元して26，26，
26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，25−ジ
ヒドロキシコレステロールを得、 前記1α，25−ジヒドロキシコレステロールを
26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール トリアセテー
トにアセチル化し、 前記トリアセテートを26，26，26，27，27，27
−ヘキサフルオロ−1α，3β，25−トリアセトキ
シコレスト−５，７−ジエンに転換し、 前記ジエンを紫外線照射及び熱異性化に順にさ
らし、26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ
−1α，25−ジヒドロシキシコレカルシフエロー
ル トリアセテートを得、 前記コレカルシフエロール トリアセテートを
加水分解して26，26，26，27，27，27−ヘキサフ
ルオロ−1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを得る方法。 技術分野 この発明はビタミンＤ様活性で特徴付けられる
化合物に関する。 さらに詳細にはこの発明はビタミンD3誘導体
及びその化合物の調製方法に関する。 ビタミンD3はカルシウム及びリンホメオシタ
シスの制御に関して周知の薬剤である。通常の動
物又は人間に対してこの化合物が腸内カルシウム
輸送及び骨カルシウム流動化を刺激することは知
られておりくる病の防止に効果的である。 また、効果的であるためにはビタミンD3が生
体中でそのヒドロキシル化型に転換されなければ
ならないということは今や周知である。例えばビ
タミンは最初に腎臓中で25−ヒドロキシビタミン
D3を形成するようヒドロキシル化され、そして
さらに賢臓中でヒドロキシル化されて1α，25−
ジヒドロキシビタミンD3又は24，25−ジヒドロ
キシビタミンD3を生成する。1α−ヒドロキシル
化型のビタミンは一般に生理学的に活性な又はビ
タミンのホルモン型であると考えられており、腸
内のカルシウム及びリン酸塩の吸収の増加、骨ミ
ネラルの流動化及び腎臓中におけるカルシウムの
維持、のようなビタミンＤ様活性といわれる作用
に対して責任を果たし得ると考えられている。 発明の背景 生物学的に活性なビタミンＤの代謝物質の発見
によつて、これらの代謝物質の構造的な類似の調
製に対して多くの関心がおこつた。というのはそ
のような化合物はカルシウム物質代謝の障害から
生ずる病気の治療に対して有効な治療薬を代表す
るからである。多様なビタミンＤ様化合物が合成
されてきた。例えば、米国特許No.3741996は1α−
ヒドロキシコレカルシフエロールに関する。
3907843は1α−ヒドロキシエルゴカルシフエロー
ルに関する。3786062は22−デヒドロ−25−ヒド
ロキシコレカルシフエロールに関する。3906014
は３−デオキシ−1α−ヒドロキシコレカルシフ
エロールに関する。そして、4069321は、種々の
側鎖フツ素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素
化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒドロ
タチステロール誘導体の調製に関するものであ
る。 受容されるホルモン型のビタミンのフツ素化誘
導体、１，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル（１，25−（OH）2D3）の特に興味のあるのは
24，24−ジフルオロ−１，25−（OH）2D3である。
というのはそれは少なくとも１，25−（OH）2D3
よりも大きくないが、少なくとも同じ程度の活性
によつて特徴づけられるからである。（U.S.レタ
ーズ パテント4201881参照） また、興味のあるのは、25−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールの26，26，26，27，27，27−ヘキ
サフルオロ誘導体であり（U.S.レターズ パテン
ト4248791参照）、この化合物は25−ヒドロキシコ
レカルシフエロールよりも高いビタミンＤ様活性
を示す。 発明の開示 腸内のカルシウム輸送の刺激及び、骨からのカ
ルシウムの流動化（血清カルシウムレベルの増加
する能力によつて測定される）、能力の測定ラツ
トの線形テスト（line test）によつて測定される
抗くる病活性においてホルモン型のビタミン１，
25−（OH）2D3よりも実質的により大きなビタミ
ンＤ様活性を示すことによつて特徴づけられる新
規なビタミンＤがここに調製された。 この誘導体は26，26，26，27，27，27−ヘキサ
フルオロ−１，25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール（26，26，26，27，27，27−F6−1α，25
−（OH）2D3）として特定される。 その化合物の格別高いビタミンＤ様活性は、そ
れが種々の既知の利用されているビタミンの代替
品をしてまた治療薬として偽似上皮小体機能低下
症、腎臓変形性骨異栄養症、骨粗鬆症及び他のカ
ルシウム及びリンの失均衡による骨異常症候のよ
うな病気の治療薬として利用するのに十分である
ことを指示している。他の潜在的な利用は牛の授
乳熱病の治療、七面鳥、にわとり、及び他の家き
ん類の足虚弱及び他の家畜の足虚弱状態に対する
予防薬としての利用である。 発明を実施するための最良の形態 本発明の化合物は26，26，26，27，27，27−ヘ
キサフルオロ−25−ヒドロキシコレステロール−
３−THPエーテル（U.S.4248791）を出発物質と
して用いる次の図式及び説明に従つて容易に合成
される。図式及び以下の説明中において同じ化合
物は同じNo.で識別される。 (1)はｐ−トルエンスルホン酸で加水分解されて
３−オール(2)を生ずるがその化合物はジ−クロロ
ジシアノベンゾキノン（DDQ）で酸化された。
１，４，６−トリエン−３−オン(3)が55％の収率
で得られた。このトリエン−オン−(3)をアルカリ
過酸化水素で処理して１，２−エポキシド(4)を与
えた（収率97％）。その化合物をアンモニア−テ
トラヒドロフラン液中のリチウム金属と塩化アン
モニウムで還元して１−ヒドロキシ化合物(5)（65
％）を得た。アセチル化ののち、このトリアセテ
ート(6)をＮ−ブロモサクシンイミド、そしてつい
でコリジンで処理して５，７−ジエン(7)を与え
た。この５，７−ジエンは中圧水銀ランプでベン
ゼン−EtOH中で光照射し、続いてベンゼン−
EtOH中で還流させて熱異性化を行いヘキサフル
オロ−１，25−ジアセトキシビタミンD3 (8)を与
える。この化合物はついで対応のヘキサフルオロ
−１，25，ジヒドロキシビタミンD3 (9)を与えた。 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの合成 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシコレカルシフエロール(2) THPエーテル(1)をY.コバヤシ T.タグチ N.
カヌマ N.イケカワ J.オシダらの方法（J.C.S.
Chem.Comm.459（1980）の方法によつて合成し
た。354mgの(1)をCH2Cl2（15ml）及びMeOH（８
ml）の混合物中で室温で２時間ｐ−トルエンスル
ホン酸（10ml）で処理後、NaHCO3溶液をその
反応混合物中に加えて、ついでCH2Cl2で抽出し
た。その抽出物をベンゼン−シクロヘキサンから
再結晶して(2)を212mg得た。mp180〜181℃、
MSm／e510（M+）、495、492、477、255、213；
NMR（アセトン−D6−D2O）δ0.71（ｓ，18−
H3）、0.95（ｄ，Ｊ＝６Hz，21−H3），1.02（ｓ，
19−H3），3.40（1H，ｍ，３−Ｈ），5.32（1H、
ｍ、６−Ｈ）．分析 計算値C27H40F6O2として：
Ｃ、63.51：Ｈ、7.90；Ｆ、22.33.実測値：Ｃ、
63.72；Ｈ、7.84；Ｆ、22.54. 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシコレスト−１，４，６−トリエン−３
−オン−(3) (2)（893mg）とDDQ（2.2ｇ）の混合物をジオキ
サン（50ml）中で15時間80〜90℃でかきまぜた。
ついで４時間還流させた。室温まで冷却後沈殿物
をろ過除去し、ろ液をエーテルで希釈し希釈後引
き続いて１規定KOH及び食塩水で洗つた。抽出
物をシリカゲルカラム（AcOET−ｎ−ヘキサン、
１：20）で精製してトリエノン(3)を490mg（55％）
を与えた。mp166−168℃（AcOEt−シクロヘキ
サンから）、MSm／e504（M+）、489；IR（KBr）、
3180、1650、1595cm-1；NMR（CDCl3）δ0.72
（ｓ、18H3）、0.95（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、
1.18（ｓ、19−H3）、5.88−6.33（4H、ｍ、２−、
４−、６−と７−Ｈ）、7.04（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、
１−Ｈ）．分析値、計算値C27H34F6O2として；
Ｃ、64.27；Ｈ、6.79；Ｆ、22.34. 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−25−
ヒドロキシ1α，2α−エポキシコレスト−４，６
−ジエン−３−オン(4) NaOH27mgと30％H2O21mlとの、脱ガスした
MeOH（20ml）中の溶液に、トリエノン(3)497mg
のTHF溶液（10ml）を加えた。そしてついで反
応混合物を20時間室温でかくはんした。反応混合
物を食塩水で希釈しエーテルで洗浄した。エーテ
ル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（AcOEt−ｎ−ヘキサン、１：４）に付して、エ
ポキシド(4)を499mg（97％）与えた。mp181−184
℃（AcOEt−シクロヘキサンから）、MSm／
e520（M+）、505、503；NMR（CDCl3）δ0.70（ｓ、
18−H3）、0.95（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、100
（ｓ、19−H3）、3.45（1H、ｍ、２−Ｈ）、3.62
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、１−Ｈ）、4.10（1H、ｓ、
OH）、5.62（1H、bs、４−Ｈ）、6.04（2H、ｓ、６
−と７−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール(5) 80mlの液体アンモニア（ナトリウム上蒸留し
た）中のリチウム1.2ｇの溶液にTHF（70ml）中
のエポキシド(4)443mgを１時間の間ドライアイス
−アセトンバスによる冷却下で加えた。そして反
応混合物を１時間還流下でかくはんした。反応混
合物を再びドライアイス−アセトン浴で冷却し、
これに少量の固体NH4Cl（12ｇ）を１時間の間加
えついで３時間還流した。NH3を除くためにア
ルゴンガスを吹込んだのち反応混合物に水を加
え、ついでこれをAcOEtで抽出した。抽出物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイに付した。ｎ
−ヘキサン及びAcOEt（１：２）で溶離したフラ
クシヨンはトリオール(5)274mg（65％）を与えた。
mp201−202℃（CHCl3から）、MS計算値．
C27H40F6O3として：526.2879.実測値：526.2878.
NMR（CDCl3）とアセトン−D6δ0.69（ｓ、18−
H3）、0.93（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−H3）、1.03（ｓ、
19−H3）、3.83（1H、ｍ、１−Ｈ）、400（1H、ｍ、
３−Ｈ）、5.53（1H、ｍ、６−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
25−ジヒドロキシコレステロール トリアセテー
ト(6) トリオール(5)216mgと無水酢酸（1.5ml）及びピ
リジン（３ml）中の４−ジメチルアミノピリジン
の触媒量（約20mg）の溶液を20時間室温でかくは
んした。反応混合物を真空中で濃縮後残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフイにかけて（ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル、10：１）263mg（98％）の
トリアセテート(6)を得た。それを70℃（５mmHg）
で20時間乾燥した。６：ガラス；MSm／e592
（M+−AcOH）、532（M+−2AcOH）、517、413、
253；NMR（CDCl3）δ0.66（ｓ、18−H3、0.94
（ｄ、Ｊ＝６Hz、21−Ｈ）、1.10（ｓ、19−H3）
2.03、2.06と2.16（9H、それぞれｓ、アセチル）、
4.98（1H、ｍ、３−Ｈ）、5.06（1H、ｍ、１−Ｈ）、
553（1H、ｍ、６−Ｈ）． 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，
3β，25−トリアセトキシコレスト−５，７−ジ
エン(7) Ｎ−ブロモサクシンイミド（14mg）を２mlの
CCl4中のトリアセテート中の(6)35mgの還流溶液
中に加えて、さらにアルゴン雰囲気中で還流させ
た。氷−水浴中で冷却後生じた沈殿物をろ過し
た。ろ液を40℃以下で蒸発乾固させた。キシレン
（１ml）中の残留物をキシレン（1.5ml）とｓ−コ
リジン（0.5ml）の還流溶液中に滴下して加え、
還流をアルゴン雰囲気中で20分間続けた。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、2N−HCl、飽和
NaHCO3、食塩水で洗浄し、その溶液をMgSO4
上で乾燥した。溶剤の除去後、残留物をアセトン
（10ml）中の触媒量のpTsOHで室温下、16時間暗
所でアルゴン中で処理した。その混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を飽和NaOH3及び食塩水
で洗浄し、ついでMgSO4上で乾燥した。溶剤を
除去すると粗５，７−ジエンが得られた。それは
分取TLC上でｎ−ヘキサン−酢酸エチル（10：
１）の溶剤で２度展開して精製した。Rf値0.26の
帯域を落とし酢酸エチルで溶解させた。溶剤を除
去したところ(7)の生成物8.8mg（25％）を与えた。 UV（エタノール）λnax、294、282、272nｍ26，
26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ−1α，25
−ジヒドロキシビタミンD3 トリアセテート(8) ベンゼン（90ml）とエタノール（40ml）中の
５，７−ジエン(7)（8.8mg）の溶液をビコールフ
イルターを通して中圧水銀ランプで2.5分間氷冷
下アルゴン中で光照射した。ついでその混合物を
アルゴン中で１時間還流した。溶剤を蒸発させて
粗ビタミンＤ誘導体を与えた。それは分取TLC
（ヘキサン−酢酸エチル10：１で２度展開する）
に付されたRf値3.6の帯域を落とし酢酸エチルで
溶離させた。溶剤を除去したところ純粋な生成物
(8)（1.6mg）（25％）を与えた。UV（EtOH）λnax、
264.5、λnio228nｍ。 26，26，26，27，27，27−ヘキサフルオロ１，25
−ジヒドロキシビタミンD3(9) ５％KOH−MEOH（２ml）とTHF（２ml）中
のトリアセテート(8)（1.6mg）の溶液を室温でア
ルゴン中暗所で14時間かくはんした。反応混合物
を2N−HClで酸性化して酢酸エチルで２回抽出
した。抽出物を飽和NaOHと食塩水で洗浄後、
MgSO4上で乾燥した。溶剤を除去すると生成物
(9)（1.13mg、90％）が得られた。それをHPLCで
精製した。化合物(9)、UV（EtOH）λnax264.5n
ｍ、λnio228nｍ；MSm／e524（M+）、506、488、
473、462、383、287、269、251、152、134. 26，26，26，27，27，27−F6−１，25−
（OH）2D3生成物はエーテル、エーテル−エキサ
ン、メタノール−エーテル、エチルアセテート−
アルカンのような好適な溶剤又は溶剤系中に溶解
し、そして溶剤を蒸発によつて又は他の周知の方
法によつて除去することによつて結晶形として得
られる。 また、もし望まれるなら５，７−ジエン(7)は前
述の方法によつて又は他のこの分野における周知
のおだやかな塩基性加水分解法によつて、光照射
の前に加水分解されアセトキシ基をヒドロキシル
に転換するように加水分解することができる。 生物学的活性 26，26，26，27，27，27−F6−１，25（OH）2
−（OH）2D3の生物学的有効性はラツト中の適当
な生体分析を１，25−（OH）2D3生物学的活性と
比較することによつて確立することができる。ホ
ルツマン社（マデイソン ウイスコンシン）から
購入した乳離れしたばかりのオスのラツトを随意
に田中及びデルーカによつて説明されるような
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA（1974）71、1940）水
と低リン、高カルシウムビタミンＤ欠陥食（くる
病性食）又はスダらによつて説明された低カルシ
ウム、適当量のリン、ビタミンＤ欠陥食（J.
Nutrition（1970）100、1049）を３週間与えた。 くる病性食を３週間与えたラツトを５から６匹
ずつの５つのグループに分け、3.25pmol又は
13pmolのプロピレングリコール−エタノール
（95：５）混合物の0.1ml中に溶解した26，26，
26，27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，
25−（OH）2D3を皮下に毎日、７日間与えた。コ
ントロールグループのラツトには同様の方法でプ
ロピレングリコール−エタノールビヒクルの0.1
mlを与えた。最後の投与ののち24時間後それらの
首を切り落して殺した。血を抜き血清無機リンの
濃度の測定のため集めた。十二指腸を腸内カルシ
ウム輸送活性測定のために取り除いた。橈骨及び
尺骨を後記のように抗くる病活性の測定のために
取り除いた。 腸内カルシウム輸送 いずれかの化合物に対する腸内カルシウム輸送
活性を、マーチン及びデルーカによつて説明され
た（Am.J.Physiol.（1969）216、1351）方法によ
つて測定した。結果は第１表第１欄に示した。 血清無機リンの測定 血液をただちに遠心分離に付して血清を得た。
その血清に10％トリクロロ酢酸を加えそして遠心
分離ののち、上に浮かぶ物質を回収しP.S.Chen
らによつて説明される方法（Anal.Chem（1956）
28、1756）によつて分析した。結果は第１表第２
欄に示した。 抗くる病性活性 ラツトの橈骨と尺骨を取り出し、長さ方向に割
り、1.5％硝酸銀溶液中にしみ込ませた。抗くる
病活性の評価はアメリカ合衆国薬局方
（15Edition、Mack Publishing CO.、Easton
PA）に説明されたラツトラインテストに従つて
行われた結果は第１表の第３欄に示された。 【表】 ＊ 平均の標準偏差
骨カルシウム流動化 ラツトに低カルシウム（0.02％カルシウム）適
当量のリン、ビタミンＤ欠陥の食事を３週間与
え、このラツトをそれぞれ５〜６匹の６グループ
に分け、そしてそれぞれ65pmolの26，26，26，
27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，25
−（OH）2D3を0.05mlの95％エタノールに溶解し
て、頚静脈内に、犠牲にする24時間又は72時間前
に与えた。コントロールグループのラツトには同
様の方法でエタノールビヒクルを与えた。ラツト
を斬首して殺し、血液を集めた血清を得るために
それを遠心分離した。0.1mlの血清を1.9mlの0.1％
ランタンクロライト溶液と混合し、カルシウムの
濃度を原子吸光分光光度計（パーキン−エルマ−
モデル214）で測定した。食事からのカルシウム
の摂取量は無視できる程度に低いので26，26，
26，27，27，27−F6−１，25−（OH）2D3又は１，
25−（OH）2D3に応答する血清カルシウム濃度の
増加はその化合物の骨カルシウム流動化能を示し
ている。結果を第２表に示す。 【表】 【表】 ＊ 平均の標準偏差
上記データからビタミンＤ欠陥の動物のビタミ
ンＤ応答系において26，26，26，27，27，27−
F6−１，25−（OH）2D3は、これまで生物学的に
最も有効なビタミンＤ誘導体と考えられていたホ
ルモン型ビタミンである１，25−（OH）2D3のビ
タミンＤの少なくとも10倍以上の活性を示す。本
発明の26，26，26，27，27，27−F6−１，25−
（OH）2D3は無菌の非経口的溶液として注射又は
静脈注射によつて又は栄養作用の導管によつて経
口投薬として又は座薬として投与される。投与量
は１日当り約0.1μｇから約2.5μｇが前述のビタミ
ンＤ様活性の特徴である薬理学的カルシウムバラ
ンスの応答を得るのに有効であるが、維持投与量
は約0.1μｇから1.0mμｇが好適である。その化合
物の剤形はその分野で周知の、医薬的に許容され
る非毒性の担体との組合せによつて調製すること
ができる。そのような担体は固体であつても又液
体であつてもよい。このようなものとしては例え
ばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ピ
ーナツツ油、オリーブ油、ごま油及び水があげら
れる。もし固体担体が用いられるなら本発明の化
合物の投薬形はタブレツト、カプセル、パウダ
ー、トローチ又は菱形剤になるであろう。もし液
体担体が用いられるならソフトゼラチンカプセ
ル、シロツプ又は液体懸濁液、乳化液又は溶液が
投薬形となるであろう。投薬形は、または保存
剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤もしくは溶解促進
剤などの補助薬を含有していてもよい。それはま
た他の治療上有効な物質を含有していてもよい。 投与量の範囲を上にあげたが患者に与えられる
べき特定の投与量はそのような医薬の治療用途に
おける他のフアクターと同様に、処理する疾病の
特別の状態及び特定の場合における目的とする最
終結果によつているということが理解されるべき
である。 上記に説明した発明においてクレームするとこ
ろは以下のとおりである。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US286790 | 1981-07-27 | ||
| US06/286,790 US4358406A (en) | 1981-07-27 | 1981-07-27 | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3015748A Division JPH0737476B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール |
Publications (2)
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