JPH0342243B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な３，４，５−トリヒドロキシピ
ペリジン化合物、その製造方法、並びに糖尿病前
症、胃炎、便秘、胃腸管の感染症、鼓腸、放屁、
カリエス、動脈硬化症及び高血圧症に対する薬
剤、殊に糖尿病、脂肪過剰血症及び脂肪症に対す
る薬剤としての用途、そしてまた、食肉含有量の
有利な肉／脂肪比に影響を及ぼす動物用栄養にお
ける使用に関する。 本発明に従えば、一般式 式中、Ｘは直鎖状または分枝鎖状の飽和または
不飽和の炭化水素基を表わし；Ｙは酸素または硫
黄を表わし；R¹，R₂及びR³は同一もしくは相異
なり、互に独立に水素もしくはハロゲン原子、ア
ルキル、アリール、アルコキシ、アロキシ、アル
キルチオ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、
スルホニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ
ル、カルボアルコキシ、アルキルカルボニルもし
くはホルミル基または随時置換されていてもよい
カルボキシアミドもしくはスルホンアミド基を表
わす、 の３，４，５−トリヒドロキシピペリジン誘導体
である化合物が提供される。 本発明は主として、Ｘが炭素原子２〜10個、そ
して好ましくは２〜５個の飽和またはモノ−もし
くはポリ−不飽和アルキル基を表わし、そして
Ｙ，R¹，R₂及びR³が上記の意味を有する式(1)の
化合物に関する。R¹，R₂及びR³は好ましくは独
立に水素原子、アルキルもしくはアルコキシ基、
ハロゲン原子またはカルボキシル、カルボアルコ
キシ、アミノ、アシルアミノ、アリールもしくは
アミノアルキル基を表わす。 特記せぬ限り本明細書において用いる「ハロゲ
ン」なる語は好ましくは塩素、臭素またはフツ素
を示す。「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキル
チオ」、「アルキル−アミノ」、「アミノアルキル」
「ヒドロキシアルキル」、「カルボアルコキシ」及
び「アルキルカルボニル」なる語は、好ましくは
炭素原子12個まで、殊に８個までを有する基を示
す。「ジアルキル−アミノ」なる語は好ましくは
アルキル基に炭素原子12個まで、殊に８個までを
有する基を示す。「アリール」及び「アロキシ」
なる語は好ましくは単または二環の炭素環式アリ
ールまたはアリールオキシ例えばフエニル、フエ
ノキシ、ビフエニル、ビフエニルオキシ、ナフチ
ル及びナフチルオキシを示す。「アシルアミノ」
なる語は好ましくはカルボン酸またはスルホン酸
アシルアミノ、特にC₁〜C₇アルカノイルアミノ
を示す。「アシルオキシ」なる語は好ましくはカ
ルボン酸アシルオキシ、特にC₁〜C₇アルカノイ
ルオキシを示す。「カルボキシアミノ」なる語は
好ましくは基−CO−NR⁴R⁵を示し、ここにR⁴及
びR⁵は同一もしくは相異なるものであり、互に
独立に水素またはC₁〜C₄アルキル、随時置換さ
れていてもよいフエニル或いはR⁴及びR⁵は一緒
になつて複素環式環を表わす。 本発明の新規化合物はα−グルコシダーゼ、特
に二糖類分解酵素に対する有効な抑制剤である。
従つて新規化合物は多数の代謝過程に影響を及ぼ
す価値ある薬剤であり、かくして薬学の分野にお
いて価値あるものである。 更に本発明に従えば、(a)一般式 の化合物を一般式 式中、Ｚはアルキル化剤−官能基例えばハロゲ
ン原子またはスルホン酸エステル基を表わし、そ
してR¹，R₂，R³，Ｙ及びＸは上記の意味を有す
る、 のアルキル化剤と反応させるか、或いは (b) 上記の一般式（）の化合物を水素供与体の
存在下において一般式 式中、Ａは所望の基よりも１個少ない炭素原子
を有する飽和またはモノ−もしくはポリ−不飽和
の脂肪族基を表わし、そしてR¹，R₂，R³及びＹ
は上記の意味を有する、 のアルデヒドで還元アルキル化することからなる
本発明の化合物の製造方法が提供される。 例えば１−デソキシノジリマイシン及び２−フ
エノキシエチルブロマイドを共に反応させる場
合、反応方法(a)の過程は次の反応式によつて説明
される： 例えば水素供与体としてシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムの存在下において、１−デソキシノジリ
マイシンをβ−フエノキシ−プロピオンアルデヒ
ドと反応させる場合、反応方法(b)の過程は次の反
応式によつて説明される： 使用する出発物質の大部分のものは公知である
か、または公知の方法によつて製造することがで
きる。例えば１−デソキシノジリマイシンは
European Published Patent Specification947
に記載されており、４−フエノキシ−トランス−
ブテン−２−イルブロマイド及び同族体の化合物
はＡ，Lu¨ttringhaus，G.v.Sa¨a¨f及びK.
Hauschild，Ber.71，1677（1938）に記載の方法
によつて製造することができる。 反応方法(a)は一般に有極性のプロトン性または
非プロトン性溶媒中にて、適当には酸結合剤の存
在下において、０℃乃至溶媒の沸点間の温度で行
われる。この反応は好ましくは炭酸カリウムの存
在下においてDMF中で行われる。 反応方法(b)の還元アルキル化に使用する水素供
与体は触媒的に活性化された水素であることがで
きる。用いる触媒は殊にラネーニツケルである
が、また貴金属触媒も使用することができる。こ
の反応は一般に１気圧乃至150気圧間のH₂圧力下
にて且つ20乃至150℃間の温度で行われる。好ま
しい溶媒はプロトン性の有極性溶媒、特にアルコ
ール類である。 また水素供与体／還元剤として、アルカリ金属
シアノボロハイドライド、ジアルキルアミノボラ
ン及びアルカリ金属ボロハイドライドを用いるこ
とができる。この方法においてシアノ水素化ホウ
素ナトリウムを用いることが殊に好ましい。この
反応は一般に室温で行われる。しかしながらま
た、還流温度に加熱することが有利なこともあ
る。 本方法は通常、反応条件下で不活性である溶媒
中で行われる。無水の前プロトン性溶媒を用いる
ことができるが（例えば還元剤がモルホリノボラ
ンの場合には、テトラヒドロフラン）、しかし通
常はプロトン性溶媒を用いる。適当なプロトン性
溶媒は殊にC₁〜C₄アルカノールである。しかし
ながらまた、水または水性C₁〜C₄アルカノール
（例えば水性メタノールもしくはエタノール）、或
いは他の水性溶媒系、例えば水性ジメチルホルム
アミド、水性ヘキサメチルリン酸トリアミド、水
性テトラヒドロフランもしくは水性エチレングリ
コールジメチルエーテルを用いることができる。 本方法は通常、PH値１〜11の範囲で行われ、PH
値４乃至７の範囲が好ましい。 本発明による化合物（以下にはまた「本発明に
よる抑制剤」として示す）は次の症候に対する治
療剤として適している。： 糖尿病前症、胃炎、胃腸管の感染症、鼓腸、放
屁、カリエス、動脈硬化症、高血圧症並びに殊に
脂肪症、糖尿病及び高リポタンパク血症
（hyperlipoproteinaemia）。 作用範囲を広げるために、互にその作用を補う
グリコシド加水分解酵素（hydrolase）に対する
抑制剤を組合せることが有利であると考えられ、
この組合せは本発明による抑制剤相互の組合せ、
或いは本発明による抑制剤とすでに公知の抑制剤
との組合せのいずれかである。かくして例えば、
本発明によるサツカラーゼ酵素抑制剤をすでに公
知のアミラーゼ抑制剤と組合せることが適当であ
る。 ある場合には、本発明による抑制剤と公知の経
口抗糖尿病剤（血糖に作用するβ−シトトロピツ
ク（β−cytotropic）スルホニル尿素誘導体及
び／またはビグアニド）、血液脂質量を降下させ
る活性化合物例えばクロフイブレート、ニコチン
酸、コレスチルアミン等との組合せが有利であ
る。 上記のように、本発明はまた本発明の化合物の
人間及び獣医薬における用途に関する。 本発明は固体もしくは液化した気体の希釈剤と
の混合物として、または表面活性剤が存在する場
合を除いて分子量が200よりも小さい（好ましく
は350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として本発明の化合物を活性成分として含有す
る製薬学的組成物を提供する。 また、本発明は本発明の化合物を含んでなる投
与単位形態における薬剤を提供する。 本発明はまた本発明の化合物を含んでなる錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤またはアンプル剤の形態におけ
る薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投与単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40以上）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か域いは例えば１日当りの投薬量の1/2，1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日に１回または例えば２，３もしくは４回
となろう。 本発明における製薬学的組成物は例えば水性も
しくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液
及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の形態をと
ることができる。 本発明における製薬学的組成物は一般に全組成
物の重量に対して活性成分0.1〜99.5％を含有す
る。 本発明の化合物に加えて、また本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の製薬学的に活性な
化合物を含ませることができる。また該組成物は
本発明の化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
製薬学的組成物について上に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。かかる薬剤には単独の
希釈剤として分子量が200よりも小さい溶媒を含
ませることができる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる；錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸
剤、糖衣丸、カプセル剤及びアンプル剤。これら
の形態のあるものは活性成分を徐放性にすること
ができる。カプセル剤の如きものは保護エンベロ
プを含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そ
して一体にさせる。 更に、本発明は本発明の化合物を単独で、また
は希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形
態で人間及び人間以外の動物に投与して該動物に
おける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を
含む）する方法を提供する。 一般に効果的な成果を得るために、１〜１×
10⁴サツカラーゼ抑制剤単位／Kg体重／日の量を
投与することが有利であることがわかつた。それ
にもかかわらず、時には上記の投薬量からはずれ
る必要があり、殊にそのことは処置を受ける人間
または動物の性質及び体重、処置に対する個々の
反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及び投
与方法、並びに病気の進行時点または投与間隔に
依存する。かくして域る場合には上記の最少投薬
量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場
合には、所望の成果を得るために上記の上限を超
えなければならない場合も起るであろう。多量に
投与する場合には、１日に数回に分けて投与する
ことが有利である。 粉剤は、本物質を適当な大きさに粉砕し、製薬
学賦形剤と混合し、このものを同様に粉砕するこ
とによつて製造される。通常この目的のために、
食用の炭水化物例えば殿粉、ラクトース、スクロ
ースまたはグルコースを用い且つこの場合に使用
することができるが、代謝され得ない炭水化物例
えばセルロース誘導体を用いることが望ましい。 また、甘味料、風味添加物、保存剤、分散剤及
び着色剤を添えて用いることができる。 カプセル剤は、上記の粉剤混合物を調製し、前
もつて作つたゼラチン製カプセルに充填すること
によつて製造することができる。充填する前に、
潤滑剤例えばシリカゲル、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固
体のポリエチレングリコールを粉剤混合物に加え
ることができる。カプセル剤を飲んだ際に抑制剤
の受け入れ易さを改善するために、崩壊剤または
溶解剤例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナ
トリウムを上記混合物に同様に加えることができ
る。 錠剤は例えば、粗い或いは細かい粒径の粉剤混
合物を製造し、そして潤滑剤及び崩壊剤を加える
ことによつて製造する。この混合物から錠剤を製
造する。粉剤混合物は、適当な方法で粉砕した物
質を混合し、上記の如く、希釈剤または賦形剤で
処理して製造する。更に、適当ならば加える物質
は結合剤：例えばカルボキシメチルセルロース、
アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリ
ドン、溶液制止剤（solution retarder）例えば
パラフイン、再吸収促進剤例えば第四級塩、及
び／または吸着剤例えばベントナイト、カオリン
またはリン酸二カルシウムである。粉剤混合物は
結合剤と共に、例えばシロツプ、殿粉ペーストも
しくはアラビアゴム漿（acacia mucillage）、ま
たはセルロース物質もしくは重合体物質の溶液を
造粒することができる。次にこの生成物を粗いふ
るいに通す。またこの代りとして、粉剤混合物を
錠剤製造機に通し、生ずる非均一形状の片を一定
の粒径に粉砕することができる。生ずる粒子に、
これらが錠剤成形ノズルに粘着しないように、潤
滑剤例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タ
ルクまたは鉱油を加えることができる。次にすべ
り特性を与えた混合物を錠剤成形機中で圧縮す
る。また活性化合物を自由流動性の不活性賦形剤
と混合し、造粒またはフラグメンテーシヨン
（fragmentation）段階を省略して、直接錠剤成
形することができる。この生成物に透明または乳
白色の保護外皮例えばシエラツク・コーテイン
グ、砂糖または重合体物質のコーテイング及びロ
ウのみがいた外皮（shell）を与えることができ
る。異なる投薬単位を区別できるように、このコ
ーテイングに染料を加えることができる。 経口的に投与する調製物の形態例えば溶液、シ
ロツプ及びエリキシルは、調製物の特定の量が活
性化合物の特定の量を含有するように、投薬単位
として製造することができる。シロツプは適当な
香料を含む水溶液に活性化合物を溶解して製造す
ることができる：エリキシルは無毒性のアルコー
ル性賦形剤を用いて得られる。懸濁液は無毒性の
賦形剤に化合物を分散させて製造することができ
る。また、溶解剤及び乳化剤例えばエトキシル化
したイソステアリルアルコール及びポリオキシエ
チレンソルビトールエステル、保存剤、風味改善
用添加物例えばハツカ油またはサツカリンを加え
ることができる。 投薬量指示（dosage instruction）はカプセル
剤について示すことができる。加えて、活性化合
物を徐放性にすることにより、例えば活性化合物
を重合体物質、ロウ等に包含させることにより、
投薬量を保護することができる。 上記の製薬学的組成物に加えて、また活性化合
物を含有する食品を製造することができる；例え
ば砂糖、パン、ポテト製品、果物ジユース、ビー
ル、チヨコレート及び他の菓子、及び砂糖漬け、
例えばジヤム、そしてこの場合には、これらの製
品に本発明による抑制剤の少なくとも１種の治療
的に有効量に加えることができる。 本発明による活性化合物を用いて製造した食品
は代謝障害のある患者の食物及び代謝障害を防止
する意味で健康な人の栄養の双方に適している。 更に、本発明における抑制剤は、脂肪のない肉
が好ましい動物において、望ましくない脂肪の割
合対低脂肪含量肉（脂肪のない肉）の望ましい肉
の割合の関係に大きく影響を及ぼす特性を有して
いる。このことは農業用家畜類を飼育及び扶養す
る際、例えば豚を肥えさせる際に殊に重要である
が、しかしまた他の家畜及びペツトを飼育及び扶
養する際にもかなり重要である。更に本抑制剤の
使用により、時期、量及び質の観点から、動物の
飼料摂取がかなり合理化され得る。本抑制剤は消
化をある程度遅らせるために、消化管中での栄養
の滞留時間が長くなり、このことは十分な飼料摂
取を可能にし、飼料消費が少くなる。更に本発明
による抑制剤を使用することにより、多くの場合
に、価値あるタン白飼料をかなり節約することに
なる。 かくして、本活性化合物は、脂肪沈着を減じる
際及び飼料タン白を節約する際の薬剤として動物
栄養の全ての分野で実際に使用することができ
る。 活性化合物の活性度は動物の種類及び性別に大
きく依存する。一般的に或いは動物の生長過程の
或る時期に比較的多量の脂肪が沈着する傾向のあ
る動物種の場合に、本活性化合物が殊に価値ある
ことがわかる。 脂肪の沈着を減少させる際及び／または飼料タ
ン白を節約する際に抑制剤を使用し得る動物の例
として、次の家畜類及びペツトをあげることがで
きる：定温動物、例えば牛、豚、馬、羊、ヤギ、
ネコ、犬、ウサギ、柔毛をもつ動物、例えばミン
ク及びチンチラ、他のペツト、例えばモルモツト
及びハムスター、実験用動物及び動物園の動物、
例えばラツト、マウス及びサル、家禽、例えばブ
ロイラー、めんどり、が鳥、あひる、七面鳥、は
と、おおむ及びカナリア、並びに変温動物、例え
ば魚類、例えばこい、及びは虫類、例えばヘビ。 本活性化合物の有利な特性のために、所望の効
果を達成するのに動物に投与する活性化合物の量
は実質的に変えることができる。この量は約0.1
mg〜1.0ｇ、殊に１〜100mg／Kg飼料／日である。
投与期間は数時間または数日から数年までである
ことができる。活性化合物の適当な量及び適当な
投与期間は飼料の目的に極めて関係がある。これ
は殊に動物の種類、年齢、性別、健康状態及び飼
料の性質に依存し、専門家によつて容易に決定で
きる。 本発明による活性化合物は普通の方法で動物に
投与される。投与方法は殊に動物の種類、反応及
び一般的状態に依存する。かくして、規則的にま
たは不規則的間隔で、経口的に１日に１回または
数回に投与を行うことができる。便宜上、ほとん
どの場合、殊に動物による飼料及び／または飲料
の摂取のリズムとして、経口投与が好適である。 本活性化合物は純粋な物質として、或いは調製
物の形態で投与することができ、この調製物は予
備混合物として、即ち全ての望ましい性質の無毒
性な不活性担体との混合物として、補添飼料形態
における総定量の一部として、またはそれ自体で
使用する際の混合飼料の混合成分として理解され
よう。また飲料水を介して適当な調製物の投与も
含まれる。 また、活性化合物、場合によつては調製物の形
態における該化合物は他の栄養素及び活性化合
物、例えば無機塩、微量要素、ビタミン、タン白
質、エネルギー担体（例えば殿粉、砂糖、脂肪）、
染料及び／または風味剤或いは他の飼料添加物、
例えば生長促進剤と共に適当な形態で投与するこ
とができる。本活性化合物は飼料の摂取前、中ま
たは後に動物に投与することができる。 飼料及び／または飲料水と共に経口投与するこ
とをすすめる、そして活性化合物を必要とする飼
料及び／または飲料水の全てに或いは一部のみに
添加する。 活性化合物を普通の方法に従つて、純粋な物質
として、好ましくは細かく分割された状態で、ま
たは食用の無毒性な担体と混合した調製物の形態
で、場合によつてはまた予備混合物または飼料濃
厚物の形態で単に混合することにより、飼料及
び／または飲料水に配合することができる。 かくして更に本発明により、栄養物質と配合し
た本発明の活性化合物からなる薬剤添加飼料が提
供される。 飼料及び／または飲料水は本発明による活性化
合物を例えば約0.001〜5.0％、殊に0.02〜2.0％
（重量）の濃度で含有することができる。飼料及
び／または飲料水中の活性化合物濃度の最大量は
殊に動物によつて摂取される飼料及び／または飲
料水の量に依存し、専門家によつて容易に決定す
ることができる。 飼料及びその組成物の性質は本明細書において
は重要ではない。均衡のとれた栄養に必要なビタ
ミン及び無機物質を含めて、好ましくはエネルギ
ー物質及びタン白質の普通の均衡物を含む全ての
普通市販の域いは特定の飼料組成物を用いること
ができる。飼料は例えば次のものと供に組成物化
することができる：植物性物質、例えば寸断した
オイルケーキ、粉砕した穀物及び穀物副製品、ま
た干し草、新鮮保存飼料、さとうだいこん及び他
のまぐさ植物、動物性物質、例えば肉製品及び魚
製品、骨粉、脂肪、ビタミン、例えばＡ，Ｄ，
Ｅ，Ｋ及びＢ複合体、及びタン白質の特定な源、
例えば酵母、或る種のアミノ酸及び無機物質、並
びに微量要素、例えばリン、鉄、亜鉛、マンガ
ン、銅、コバルト、ヨウ素等。 予備混合物は好ましくは、望ましい食用の担体
及び／または無機塩、例えば炭素処理した飼料用
石灰に加えて、本発明による活性化合物0.1〜50
％、殊に0.5〜5.0％（重量）を含有することがで
き、このものは普通の混合法によつて製造され
る。 混合飼料は好ましくは、混合飼料の普通の原料
成分、例えばひき割穀物もしくは穀物副製品、寸
断したオイルケーキ、動物性タン白、微量要素及
びビタミンに加えて、本発明による活性化合物
0.001〜5.0％、殊に0.02〜2.0％（重要）を含有す
る。これらは普通の混合法によつて製造すること
ができる。 予備混合物及び混合飼料において、好ましくは
また、活性化合物を、その表面を被覆する適当な
試薬、例えば無毒性のロウまたはゼラチンによつ
て、空気、光及び／または水分から場合によつて
は保護することができる。 次のものは本発明による活性化合物を含む家禽
用の完成した混合飼料の組成物の例である：小麦
200ｇ、トウモロコシ340ｇ、あらい大豆粉360.3
ｇ、牛脂60ｇ、リン酸二カルシウム15ｇ、炭酸カ
ルシウム10ｇ、ヨード処理した塩化ナトリウム４
ｇ、ビタミン／無機質混合物7.5ｇ及び活性化合
物の予備混合物3.2ｇを注意して混合した後、飼
料１Kgにした。 ビタミン／無機質混合物は例えば次のものから
なる：ビタミンA6000I.U.、ビタミンD₃1000I.U.、
ビタミンE10mg、ビタミンK₃1mg、リボフラビン
３mg、ピリドキシン２mg、ビタミンB₁₂20mg、パ
ントテン酸カルシウム５mg、ニコチン酸３mg、塩
化コリン200mg、MnSO₄×H₂O200mg、ZnSO₄×
7H₂O140mg、FeSO₄×7H₂O100mg及びCuSO₄×
5H₂O20mg。 活性化合物の予備混合物は本発明による活性化
合物を望ましい量例えば1600mgを含み、そして
DL−メチオニン１ｇ並びに大豆粉の或る量を加
えて予備混合物が3.2ｇになるようにする。 次のものは式（）の活性化合物を含む豚用の
混合飼料組成物の例である。：粉砕した穀物飼料
630ｇ（ひきわりトウモロコシ200ｇ、ひきわり大
麦150ｇ、ひきわりからす麦150ｇ及びひきわり小
麦150ｇからなる）、魚粉80ｇ、あらい大豆粉60
ｇ、タピオカ粉58.8ｇ、ブルーア（Brewer）の
酵母38ｇ、豚用ビタミン／無機質混合物50ｇ（例
えばひよこ用飼料の如き組成物）、亜麻仁油ケー
キ30ｇ、トウモロコシグルテン飼料30ｇ、大豆油
10ｇ、さとうきび糖みつ10ｇ及び活性化合物予備
混合物２ｇ（例えばひよこ用飼料の如き組成物）
を注意して混合した後飼料１Kgにした。 上記の飼料混合物はそれぞれヒヨコまたは豚を
飼育及び肥えさせるためのものであるが、しかし
また該混合物は、同一または同様な組成物におい
て、他の動物を飼育及び肥えさせるために使用す
ることができる。 本抑制剤は個々にまたは相互に望ましい混合物
として用いることができる。 試験管内サツカラーゼ抑制試験 試験管内サツカラーゼ抑制試験は、抑制剤の存
在下及び不存在下（いわゆる100％値）において、
溶解した腸管の二糖類分解酵素複合体の活性を比
較することにより、酵素における物質の抑制活性
を決定することができる。実際には、グルコース
を含まぬスクロース（グルコース＜100ppm）が
抑制試験の特異性を決定する物質として用いられ
る：酵素活性の決定はグルコース脱水素酵素
（dehydrogenase）によつて遊離したグルコース
及び補因子としてニコチンアミド−アデニンジヌ
クレオチドの分光光度測定を基準にする。 ラツカラーゼ抑制単位（SIU）は、１単位（サ
ツカラーゼ単位＝SU）によつて限定された試験
バツチ中の与えられた糖分解活性を減じる抑制活
性として定義される：これによつて蔗糖単位は、
与えられた条件下で１分間当りスクロース1μモ
ルを分離し、かくして試験中に測定されるグルコ
ース各々1μモル及び試験中に記録されないフラ
クトースを遊離させる酵素活性として定義され
る。 腸管二糖類分解酵素複合体は豚の小腸粘膜か
ら、トリプシン消化（tryptic digestion）、−20℃
で66％エタノールからの沈殿、沈殿物をPH値7.0
の100mMリン酸塩緩衝剤に採り入れ、最後に同
一緩衝剤で透析することによつて得られる。 PH値6.2の0.1Mマレイン酸塩緩衝剤中の腸管二
糖類分解酵素複合体の希釈物100μを、試験バ
ツチの吸光が100％値に対して少なくとも10％、
但し25％以下になるように調製した試料溶液10μ
に加え、この混合物を37℃で10分間予備培養す
る。二糖類分解酵素複合体の希釈は0.1SU／mlの
活性に調節する。 次に蔗糖分解反応をPH値6.25の0.1Mマレイン
酸塩緩衝剤中のグルコース（「SERVA35579」）
0.4M溶液100μの添加によつて開始させ、37℃
で20分間の培養後、グルコース脱水素酵素試薬
〔PH値7.6の0.5Mトリス緩衝剤250mlに溶解した凍
結乾燥したグルコース脱水素酵素／ムタロターゼ
（mutarotase）混合物（「MERCK14053」）小び
ん１本及びβ−ニコチンアミド−アデニンジヌク
レオチド（遊離酸、「BOEHRINGER」、純度）
331.7mg〕１mlの添加によつて反応を止める。グ
ルコースを測定するために、この混合物を37℃で
30分間培養し、最後にブランク試薬（酵素を含む
が、但しスクロースを含まぬ）に対して340nmで
光度測定する。 抑制剤の抑制活性の計算は、試験系のわずかな
変化でさえ、例えば測定毎にやや変化する100％
値が試験結果に影響を及ぼし、これを決して無視
できないことから困難となる。この困難は各測定
について標準化することにより避けられる：比抑
制活性77700SIU／ｇを有し且つ10〜20nｇの量で
試験に用いた際、上記の大きさのオーダーをもた
らす式C₂₅H₄₃O₁₈Nのサツカラーゼ抑制剤を標準
として用いる。100％値及び標準によつて抑制さ
れたバツチ間の340nmで吸光に差が認められた場
合、用いた抑制剤の量を考慮して、100％値及び
試料溶液によつて抑制されたバツチ間の吸光差か
ら公知の方法で比抑制活性を計算することがで
き、サツカラーゼ抑制単位／ｇ（SIU／ｇ）とし
て表わす。その結果を下記表に要約する。

【表】

【表】

【表】 なお、本発明の化合物は低毒性であり、例えば
実施例23の化合物の毒性は次のとおりである： LD₅₀マウスp.o. ＞5000mg／Kg 〃 i.p. ＞2000mg／Kg LD₅₀ラツトp.o. ＞5000mg／Kg 〃 i.p. 2000mg／Kg 以下の実施例は本発明の化合物の製造方法をさ
らに説明するものである。 実施例 １ Ｎ−β−フエノキシエチル−１−デソキシノジ
リマイシン 無水ジメチルホルムアミド100ml中のデソキシ
ノジリマイシン9.7ｇ及び粉末炭酸カリウム12.4
ｇの懸濁液をβ−フエノキシエチルブロマイド
15.7ｇと共に90〜100℃で５時間撹拌した。これ
を冷却し、そして過した。液を浴温60℃で回
転蒸発機中で濃縮した。蒸発残渣を少量の熱水に
溶解し、この溶液を18時間５℃に保持し、生じた
結晶を別し、氷水で洗浄した。融点146℃を有
する結晶性生成物10.5ｇを得た。 実施例 ２ Ｎ−（５−フエノキシ−ペンチル）−１−デソキ
シノジリマイシン １−デソキシノジリマイシン4.6ｇを粉末炭酸
カリウム6.2ｇ及び５−フエノキシ−ペンチルブ
ロマイド11ｇと共に100℃で５時間撹拌した。そ
の混合物を冷却し、そして過した。液を回転
蒸発機中にて70℃で濃縮した。生じた蒸発残渣を
エタノール約300mlに溶解した。過助剤として
トンシル（Tonsil）を加えた後、溶液を過し、
液を濃縮した。この半固体の生成物をアセトニ
トリルと共に撹拌し、過し、アセトニトリル及
び水で洗浄した。融点138〜139℃の無色の生成物
6.35ｇを得た。 上記同様にして次の化合物を製造した： 実施例 ３ Ｎ−（４−フエノキシブチル）−１−デソキシノ
ジリマイシン、融点110℃以上。 実施例 ４ Ｎ−〔β−（２，６−ジメチル−フエノキシ）−
エチル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点155
〜156℃。 実施例 ５ Ｎ−〔γ−（２，６−ジメトキシフエノキシ）−
プロピル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点
128℃。 実施例 ６ Ｎ−〔β−（２，４−ジクロロフエノキシ）−エ
チル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点175〜
176℃。 実施例 ７ Ｎ−（γ−フエノキシプロピル）−１−デソキシ
ノジリマイシン、融点152℃。 実施例 ８ Ｎ−（４−フエノキシ−トランス−ブテン−２
−イル）−１−デソキシノジリマイシン水和物 １−フエノキシ−４−ブロモ−トランス−ブト
−２−エン6.2ｇを無水ジメチルホルム40ml中の
１−デソキシノジリマイシン3.6ｇ及び粉砕した
炭酸カリウム4.55ｇの懸濁液に加え、この混合物
を100℃で５時間撹拌した。これを冷却し、塩を
別した。液を60℃で濃縮し、蒸発残渣を少量
の水と共に撹拌した。生じた固体の生成物を別
し、少量の水及びイソプロパノールで洗浄した。
水から再結晶した後、融点120℃の事実上無色の
結晶3.1ｇを得た。 上記同様にして次の化合物を製造した： 実施例 ９ Ｎ−（４−ｐ−メトキシフエニルオキシ−トラ
ンス−ブテン−２−イル）−１−デソキシノジリ
マイシン 融点163〜166℃。 出発物質の製造： 出発物質１−ｐ−メトキシフエニルオキシ−４
−ブロモ−トランス−ブト−２−エンをA.
Lu¨ttinghaus等（Ber.71，1677（1938））の方法に
よつて、１，４−ジブロモ−トランス−ブト−２
−エン及びｐ−メトキシフエノールから製造し
た。融点58℃。 実施例 10 Ｎ−〔４−（４−カルボエトキシフエノキシ）−
ブテン−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシ
ン 融点83〜86℃。 実施例 11 Ｎ−〔β−（４−メトキシ−フエノキシ）−エチ
ル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点175〜
178℃。 実施例 12 Ｎ−〔β−（４−クロロフエノキシ）−エチル〕−
１−デソキシノジリマイシン、融点156〜157℃。 実施例 13 Ｎ−〔β−（４−シアノ−フエノキシ）−エチル〕
−１−デソキシノジリマイシン、融点125℃。 実施例 14 Ｎ−〔β−（３−メチルフエノキシ）−エチル〕−
１−デソキシノジリマイシン、融点132〜134℃。 実施例 15 ａ） ２−フエニルチオエチルブロマイドの製造 チオフエノール33ｇをエタノール120ml中のナ
トリウム6.9ｇの溶液に溶解し、この溶液を１，
２−ジブロモエタン129mlに滴下した。この混合
物を還流下に１時間加熱し、冷却し、エーテル
250mlを加えた。沈殿した塩を別した。液を
濃縮し、蒸発残渣を蒸留した。沸点125〜130℃／
12mmHgの無色の油55.4ｇを得た。 ｂ） Ｎ−（β−フエニルチオエチル）−１−デソ
キシノジリマイシン １−デソキシノジリマイシン19.4ｇを無水
DMF200ml中の粉末炭酸カリウム24.8ｇ及び２−
フエニルチオエチルブロマイド33.9ｇと共に90〜
100℃で８時間撹拌した。この混合物を冷却し、
過し、液を回転蒸発機中にて60℃で濃縮し
た。油状の蒸発残渣を長さ120cm及び巾６cmのカ
ラムを通して精製した；該カラムは固定相として
セルロースを含み、移動相としてまずアセトン、
次に95％アセトンを通した。きれいなフラクシヨ
ンを合液し、濃縮した。生成物をイソプロパノー
ルから再結晶した。融点121〜123℃の無色の物質
16.3ｇを得た。 上記同様にして次の化合物を得た： 実施例 16 Ｎ−〔β−（４−メチルフエニルチオ）−エチル〕
−１−デソキシノジリマイシン、融点126〜127
℃。 実施例 17 ａ） ４−（３−メチルフエニルチオ）−ブエン−
２−イルブロマイドの製造 ３−メチルチオフエノール14.9ｇを無水メタノ
ール80ml中のナトリウム2.76ｇの溶液に加え、そ
の混合物をエーテル100ml中の１，４−ジブロモ
ブト−２−エン85.6ｇの溶液に30〜35℃で滴下し
た。生じた混合物を30分間沸騰させ、冷却し、そ
して過した。液を回転蒸発機中にて30℃で濃
縮し、蒸発残渣から、浴液110℃及び１mmHgで過
剰量の１，４−ジブロモブト−２−エンを実質的
に除去した。生じた蒸留残渣22ｇを更に精製せず
に反応させた。 ｂ） Ｎ−〔４−（３−メチルフエニルチオ）−ブ
テン−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシ
ン 無水DMF80ml中の１−デソキシノジリマイシ
ン7.2ｇ、粉末炭酸カリウム9.1ｇ及び４−（３−
メチルフエニルチオ）−ブテン−２−イルブロマ
イド22ｇの混合物を100℃で７時間撹拌した。こ
の混合物を冷却し、過し、液を濃縮した。生
じた蒸発残渣を、固定相としてセルロース及び移
動相としてアセトンを含むカラムに導入した。95
％アセトンを用いて純生成物を得た。透明なフラ
クシヨンを濃縮した。生成物を少量のエタノール
で結晶させた。融点106℃の無色の結晶を得た。 実施例 18 Ｎ−〔４−（４−クロロフエニルチオ）−ブテン
−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシン 無水DMF80ml中の１−デソキシノジリマイシ
ン7.2ｇ、炭酸カリウム9.1ｇ及び４−（４−クロ
ロフエニルチオ）−ブテン−２−イルブロマイド
（粗製）20.8ｇを100℃で６時間撹拌した。この混
合物を冷却し、過し、液を濃縮した。蒸発残
渣を水と共に砕解し、生じた固体の生成物を別
した。少量のイソプロパノールと共にアセトニト
リルから再結晶した後、融点93〜95℃の無色の結
晶6.7ｇを得た。 上記同様にして、次の化合物を製造した： 実施例 19 Ｎ−〔４−（４−tert−ブチルフエニルチオ）−
ブテン−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシ
ン、融点138〜140℃。 実施例 20 Ｎ−〔４−（４−メチルフエニルチオ）−ブテン
−２−イル〕−デソキシノジリマイシン、融点83
℃以上。 実施例 21 Ｎ−〔４−（４−フエニルフエノキシ）−ブテン
−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシン、融
点165〜169℃。 実施例１と同様にして、次の化合物を製造し
た。 実施例 22 Ｎ−〔β−（４−アセトアミドフエノキシ）−エ
チル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点169〜
170℃。 実施例 23 Ｎ−〔β−（４−エトキシカルボニル−フエノキ
シ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシン、融
点154℃。 実施例 24 Ｎ−〔β−（４−ホルミルフエノキシ）−エチル〕
−１−デソキシノジリマイシン、融点149℃。 実施例 25 Ｎ−〔β−（４−ヒドロキシフエノキシ）−エチ
ル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点149〜
151℃。 実施例 26 Ｎ−〔β−（３−エトキシカルボニルフエノキ
シ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシン、融
点116℃。 実施例 27 Ｎ−〔４−（４−アセトアミドフエノキシ）−ブ
テン−２−イル〕−１−デソキシノジリマイシン
水和物、融点82℃。 実施例 28 Ｎ−〔β−（４−アミノメチルフエノキシ）−エ
チル〕−１−デソキシノジリマイシン 実施例13による化合物５ｇを水200ml及び25％
アンモニア50mlに溶解し、ラネーニツケルの添加
後、圧力3.5バールで２時間水素添加した。触媒
を別し、液を濃縮し、生成物をメタノールか
ら結晶化させた。融点169℃の無色の結晶3.0ｇを
得た。 実施例 29 実施例24の化合物の水素添加によつて、融点
173〜174℃のＮ−〔β−（４−ヒドロキシメチルフ
エノキシ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシ
ンを得た。 実施例 30 Ｎ−〔４−（４−アミノフエノキシ）−ブト−２
−エン−イル〕−１−デソキシノジリマイシン 実施例27による化合物2.6ｇを半濃度の塩酸11
mlと共に80〜85℃で120分間撹拌し、混合物を濃
縮し、生成物をカチオン交換樹脂によつて精製し
た。水から再結晶後、融点110℃の無色の物質400
mgを得た。 実施例 31 実施例22による化合物を塩酸加水分解によつ
て、融点272℃（分解）の Ｎ−〔β−（４−アミ
ノフエノキシ）−エチル〕−１−デソキシノジリマ
イシン二塩酸塩を得た。 実施例 32 Ｎ−〔β−（４−ヒドロキシカルボニルフエノキ
シ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシン 実施例23による化合物１ｇを1N水酸化ナトリ
ウム溶液10ml中で80〜90℃にて１時間撹拌した。
1N塩酸10mlを加え、この混合物を濃縮し、残渣
を少量の水と共に撹拌し、生成物を別し、水で
洗浄した。かくして融点235〜237℃の無色の物質
0.8ｇを得た。 実施例 33 実施例32と同様にして、実施例26による化合物
を加水分解してＮ−〔β−（３−ヒドロキシカルボ
ニルフエノキシ）−エチル〕−１−デソキシノジリ
マイシンが得られ、このものは泡状物として単離
された。 実施例 34 ナトリウム0.23ｇを無水エタノール40mlに溶解
し、実施例25による化合物３ｇを加えた。この混
合物を濃縮し、DMFの添加後、再び濃縮した。
蒸発残渣を無水DMF10mlに溶解し、β−ブロモ
−β′−メトキシ−ジエチルエーテル2.7ｇを加え、
この混合物を100〜120℃で４時間撹拌した。混合
物を濃縮し、残渣をアセトン／セルロースカラム
を通して精製した。アセトンから再結晶後、融点
118℃の実際に無色の結晶600mgを得た。 実施例 35 実施例15と同様にして、１−デソキシノジリマ
イシン及びβ−（４−ｔ−ブチルフエニルチオ）−
エチルブロマイドから、無色の油状物として、Ｎ
−〔β−（４−ｔ−ブチルフエニルチオ）−エチル〕
−１−デソキシノジリマイシンを得た。融点81
℃。 実施例 36 実施例17と同様にして、融点117〜119℃のＮ−
（４−フエニルチオブテン−２−イル）−１−デソ
キシノジリマイシンを製造した。 また本発明は本発明の活性化合物の製薬学的に
許容し得る生物学的前駆物質（bioprecursor）か
らなる。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の
「製薬学的に許容し得る前駆物質」なる語は本活
性化合物とは異なる構造式を有する化合物である
が、しかしながら動物または人間に投与した際、
患者の体内で活性化合物に転化される化合物を意
味する。 実施例 37 Ｎ−〔β−（４−シアノメチルフエノキシ）−エ
チル〕−１−デソキシノジリマイシン、融点128〜
132℃。 実施例 38 実施例28と同様にして、実施例37の化合物を水
素添加して、融点159〜162℃のＮ−〔β−（４−ア
ミノエチルフエノキシ）−エチル〕−１−デソキシ
ノジリマイシンを得た。 実施例 39 Ｎ−〔β−（４−ヒドロキシカルボニルフエノキ
シ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシンのＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル 実施例32の化合物3.27ｇを熱乾燥DMF35mlに
溶解し、約25℃に冷却し、撹拌しながらＮ−ヒド
ロキシコハク酸アミド1.3ｇ及びジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2.3ｇを加えた。この混合物を
20時間撹拌し、沈殿したジシクロヘキシルウレア
を別し、液を水浴中にて30℃で濃縮した。残
渣を温水約25mlに採り入れ、未溶解残渣を速かに
別し、液を氷浴中で結晶化させた。融点137
〜139℃（分解）の無色の結晶2.2ｇを得た。 実施例 40 Ｎ−〔β−（４−カルバモイル−フエノキシ）−
エチル〕−１−デソキシノジリマイシン 実施例39による化合物６ｇを25％アンモニア60
mlに加え、24時間撹拌した。次に混合物を濃縮
し、少量の水に採り入れ、固相としてセルロース
（Avicel Merck）及び移動相として水性アセト
ンを有する長さ120cm、巾５cmのカラムに通した。
90％アセトンにより所望の化合物が得られた。少
量の水から再結晶し、融点183〜184℃の無色の結
晶2.6ｇを得た。 上記同様にして次のものを得た： 実施例 41 Ｎ−〔β−（４−モルホリノカルボニル−フエノ
キシ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシンを
泡状物として単離した。 R_f値＝0.595。 １−デソキシノジリマイシンに対するR_f値＝
0.135。 溶離剤：容量比６；４；１のクロロホルム／メタ
ノール／アンモニア（25％）。 R_f値はシリカゲル60F254の薄層クロマトグラ
フイーで測定した。 実施例 42 Ｎ−〔２−（４−フエニルカルバモイルフエノキ
シ）−エチル〕−１−デソキシノジリマイシン 実施例39の化合物６ｇをアニリン15mlと共に浴
温120℃で28時間撹拌した。この混合物を冷却し、
沈殿した残渣を酢酸エチルに採り入れ、別し、
酢酸エチルで洗浄した。固体の生成物を1N水酸
化ナトリウム30mlに採り入れ、別し、そして水
で洗浄した。DMF／水から再結晶後、融点196℃
のやや着色した生成物3.8ｇを得た。 実施例 43 Ｎ−〔２−（４−フエニルフエノキシ）−エチル〕
−１−デソキシノジリマイシン 実施例１と同様にして、１−デソキシノジルマ
イシン及び２−（４−フエニルフエノキシ）−エチ
ルブロマイドから、融点198℃の上記化合物を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 Ｘは直鎖状または分岐鎖状の飽和または不飽和
   の炭化水素基を表わし； Ｙは酸素または硫黄を表わし； R¹，R₂及びR³は同一もしくは相異なり、互に
   独立に水素もしくはハロゲン原子、アルキル、ア
   リール、アルコキシ、アロキシ、アルキルチオ、
   ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、
   ヒドロキシアルキル、アシルアミノ、スルホニル
   アミノ、アシルオキシ、カルボキシル、カルボア
   ルコキシ、アルキルカルボニルもしくはホルミル
   基または随時置換されていてもよいカルボキシア
   ミドもしくはスルホンアミド基を表わす、 で示される３，４，５−トリヒドロキシピペリジ
   ン誘導体を活性成分として含有することを特徴と
   するサツカラーゼ抑制剤。 ２ 固体もしくは液化した気体の希釈剤との混合
   物として、または表面活性剤が存在する場合を除
   いて分子量が200よりも小さい溶媒以外の液体希
   釈剤との混合物として、該活性成分を含有する特
   許請求の範囲第１項記載の抑制剤。 ３ 該活性成分を0.1〜99.5重量％含有する特許
   請求の範囲第２項記載の抑制剤。 ４ 投与単位形態にある特許請求の範囲第１項記
   載の抑制剤。 ５ 錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤またはアン
   プル剤の形態にある特許請求の範囲第１項記載の
   抑制剤。 ６ R¹，R₂及びR³が同一もしくは相異なり、互
   に独立に水素もしくはハロゲン原子、アルキル、
   アリール、アルコキシ、アロキシ、アルキルチ
   オ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミ
   ノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、カルボキ
   シル、カルボアルコキシ、アルキルカルボニルも
   しくはホルミル基または随時置換されていてもよ
   いスルホンアミド基を表わす特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかに記載の抑制剤。 ７ R¹，R²及びR³が独立に水素原子、アルキル
   もしくはアルコキシ基またはハロゲン原子を表わ
   す特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   抑制剤。 ８ 活性成分がＮ−［β−（４−エトキシカルボニ
   ル−フエノキシ）−エチル］−１−デソキシノジリ
   マイシンである特許請求の範囲第１項記載の抑制
   剤。 ９ 飼料と混合した形態にある特許請求の範囲第
   １項記載の抑制剤。