JPH0334959A - ナフタレンメタンアミノ誘導体の抗炎症剤用途および製剤 - Google Patents

ナフタレンメタンアミノ誘導体の抗炎症剤用途および製剤

Info

Publication number
JPH0334959A
JPH0334959A JP2052563A JP5256390A JPH0334959A JP H0334959 A JPH0334959 A JP H0334959A JP 2052563 A JP2052563 A JP 2052563A JP 5256390 A JP5256390 A JP 5256390A JP H0334959 A JPH0334959 A JP H0334959A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
salt
formula
acid addition
free base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2052563A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Henry Cooper
フィリップ・ヘンリー・クーペル
Hubert Mieth
フベルト・ミース
Ingeborg Schuster
インゲボルグ・シュステル
Anton Stuetz
アントン・シュトューツ
Friedrich Richter
フリードリッヒ・リヒテル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of JPH0334959A publication Critical patent/JPH0334959A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ナフタレンメタンアミノ誘導体の領域に関す
るものである。
本発明は以下のような式（１）の化合物の使用、ずなわ
ち、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−ヒドロキン
フェニル）−２−プロペニル］−１−ナフタレンメタン
アミン、または（Ｅ）−Ｎ−メチルＮ−（１−ナフチル
メチル）−１−（／ｌ−ヒドロキソフェニル）−プロプ
−２−エン−１〜アミンの遊離塩基の形態または、酸イ
；１加塩の形＠（以後、「本発明の化合物」と簡略）の
、炎症状態の処置に、とりわけ炎症性皮膚疾患の局所処
置における使用、式Ｕ）の化合物の水溶性酸イ１加塩の
形態および本発明の化合物が、たとえば水相に溶解した
状態て存在している製剤に関するものである。
［従来の技術］ 皮膚科用架の研究における最も重要な目的のＩつは、コ
ルテコイド様の有益な効果を有する活性成分であって、
コルチコステロイドの皮膚および全身におこる望ましく
ない不利益な作用をもたないものの発見、開発である。
このような薬物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄ）と称せられる。古典的なＮ５ＡＩＤであるンクロオ
キシゲナーゼ阻害剤は、皮膚科では用いられていない。
方、リボキンゲナーゼ明害剤の臨床強度は、まだ確認さ
れていない。ブフェキサマック、すなわち、２−［ｐ−
（ｎ−メチルオキノ）フェニル］−アセトヒドロキサム
酸は、現在のところ、臨床使用されている唯一の局所用
ＮＳＡ　Ｉ　Ｄであるが、その皮膚科学的な効果は疑問
視されている［Ｒ，トランシックおよびＮ、Ｊ　　ロー
ライー、ノン−ステロイダル・アンチ−インフラマトリ
−・ドラッグズ（ＮｏｎＳ　ｔｅｒｏｉｄａｌ　　ハｎ
Ｌｉ　−Ｔ　ｎｒｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ｄｒｕｇｓ）
、監修〔１−ライ−、Ｎ、、Ｊ、、ヘンスビー、ＣＮ１
、カーカー、バーセル１３６〜１４フ頁（１９８９年）
］。
［発明が解決しようとする課題］ 従って、際立つ抗炎症特性を有し、横進およびメカニズ
ムが、古典的な抗炎症剤に門地しない化合物の出現が要
望されている。
式（１）の化合物の遊離塩基およびナフタリン１５−ジ
スルホン酸付加塩の形態、その製剤、並びに抗真菌剤と
しての使用は、たとえば米国特許第４２８２２５１号に
より既知である。具体的には、その中の実施例Ｉ６で明
らかにされている。
これは、例えば実施例４に角似の方法（１）に準じて、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−３−（４ヒ
ドロキシフエニル）−プロパン−３−オールＩ−アミン
を脱水して合成できる。出発原料は、Ｎ−メチル−ｌ−
ナフタレン−メタンアミンを４ヒドロキシアセトフエノ
ンと反応させ、その結果生成したＮ−メチル−Ｎ−（Ｉ
−ナフヂルメチル）−３−（４−ヒドロキソフェニル）
−プロパン３−オン−１−アミンを還元して合成できる
。
［発明の記載］ 既知の抗真菌活性に加え、本発明の化合物は別の興味深
い薬理学的特性を有し、そのために、薬剤として別の用
途に使用できることが、本発明により明らかとなった。
本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｎ５ＡＩＤの全て
の要求に合致し、独特な活性プロフィールを有する。
さらに、本化合物の水溶性酸付加塩が見出されており、
それから新規な製剤、たとえば、その中で化合物は水相
に溶解した状態で存在している薬剤が得られ、これは有
益な特性を有する。
従って、式（１）の化合物は遊離塩基の形態、または酸
イ」加塩の形態、たとえば乳酸塩、アスコルビン酸塩ま
たはナフタレン−Ｉ　５−ジスルホノ酸塩の形態でもよ
い。遊離塩基の形態（融点　１３５〜１３７℃）、乳酸
塩およびアスコルビン酸塩であるのが好ましい。
略語 ＣｏｎＡ　　コンカナバリンＡ ＤＡＥ：　ジメチルアセトアミド、アセトンおよびメタ
ノール（２４・４） ＤＭＳＯ−ｄ８・重水素化ンメチルスルホキシトＦｃｓ
：１０％ウソ胎児血清 １Ｉ、　　インターロイシン ＫＧＭ：ケラチノザイド成長培地 １、、、　Ｐ　Ｓ　　リボ多糖類 ＬＴＣａ：ｏイー＋　１．ツエンＣ４ ＮＡＰ−１：好中球活性化タンパク−１ＮＳＡＩＤ　　
非ステロイド性抗炎症剤ｐ　ｅｎ／　５ｔｒｅｐ：ペニ
シリン／ストレプトマインンＰＧＥ、・プロスタグラン
ジンＥ。
αＴＮＦ’：腫瘍壊死因子−α ＴＰＡ：　　１１−０−テトラデカノイルホルボールＩ
３−酢酸エステル ＴＸＢ、：　　トロンボキサンＢ。
［図面の説明］ 第１図、重水中で塩を形成した後の乳酸例加塩の形態の
本発明の化合物の、Ｉ）　Ｍ　Ｓ　Ｏ−（１，１中のＮ
ＭＲスペクトル（実施例１０参照）第２図・当量の乳酸
で塩を形成した後の、乳酸例加塩の形態の本発明の化合
物の、ｌ）　Ｍ　ＳＯ，ｄｅ中のＮＭＲスペクトル（実
施例１第３図 第４図： 第５図 第６図 第７図 第８図 Ｉ参照） 遊離塩基の形態の本発明の化合物の、ＤＭＳＯ−ｄ６中
のＮＭＲスペクトル（実施例ＩＩ参照） １．５モルの過剰の乳酸で塩を形成した後の、乳酸付加
塩の形態の本発明の化合物の、ＤＭＳＯ−ｄｔ、中のＮ
ＭＲスペクトル（実施例１２参照） 微粉化前の、遊離塩基の形態の本発明の化合物の写真（
Ｉ　ｃｘ＝　５５　ｌ１ｙ）第５図の物質をエタノール
／水　１：ｌから再結晶した後の、写真（ｌｃＲ＝５５
μｍ） 実施例５に準じたが、ｂ）は削除して調製したクリーム
の写真（１ｃＲ−５５μＲ）実施例５に準じて調製して
クリームの写真（Ｉｃｘ＝５５μの ［作用］ Ａ）薬理学的作用 本発明の化合物は以下の作用を示す。
Ｉ）イン・ヒト口 マクロファーン’ｔ’Ｆ＝性化（」、プラスミノケーン
活性化囚子、過酸化水素およびプロスタグランジン関連
伝達物質の放出から測定できるが、これを、約１〜８μ
Ｍの濃度てＦｉｌ害する。
マクロファージ様モノ−マツクロセルライン１こお：〕
る、ＮＡＰ−１／丁ｌ、−８、αｉ’　Ｎ　ＦおよびＩ
Ｌ−１βの、ＬＰＳ誘起による転写を、約１０μＭの濃
度で阻害する。
ヒトケラヂン細胞の、全面成長後の培養において、ＴＰ
Ａ刺激によるＰ　Ｇ　Ｅ　３合成、約１〜３μＭの濃度
で咀害する。
Ｔ（Ａ　ＣＡ　ＴケラチノザイトにおけるＮＡＩ）１／
ＩＬ−８ｍＲＮＡの蓄積およびＴ（、Ｆα、αＴＮＦ、
ＴＩ、−１αまたはＴＰＡで誘起されるタンパク放出を
、約１０〜２０μＭの濃度で、徹底的に減少させる。
２）イン・ヒポ 種々の試験モデルにおいて、とりわけ、局所適用で、た
とえば接触刺激皮膚疾也モデル、Ｕ■−紅斑モデルおよ
び接触アレルギー性皮膚疾徂モデルにおいて、約１〜５
％の濃度で、すぐれた抗炎症活性を示す。
これに対し、本発明の化合物が阻害しないか、または、
少ししか阻害しない、代表的な機能は以下の通りである
： 好中球：　好中球エキソザイトーンスアッセイでＦ　Ｍ
　Ｌ　Ｐ刺激による特定の顆粒、アズール好性顆粒およ
びライソゾー ム酵素の放出、およびヒト好中球か ら、チモザン刺激によるスーパーオ キンドの放出に対する１ｃ５ｎは１０ ０μＭ以上である、５−リポキシゲ ナーゼ、５．１２−リボキンゲナー ゼおよび１２＋１５−リポキシゲナ ーゼに対しては、各々４４／１Ｍ、４ ５μＭ、１００μＭである。
血小板　　ウソ血小板からの、トロンビン刺激に上るセ
ロトニンおよびＮ−グルコ ザミニダーゼの放出に封するＩＣｓ。
１ は１００μＭを超え、トロンボキサ ンＢ２産生に対する値は１００１１Ｍ である。
肥大細胞・ポリミキシン刺激によるヒスタミンおよびβ
−クルコザミニダーゼの放 出に対するＩＣ５ｏは１００μＭを超 える。
ンクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジン合成）は、
１００μＭで阻害されず、従って化合物はシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤の部類には属さない。観察された効果は
、細胞毒性により引き起こされるものではない。なぜな
ら、乳酸デヒドロゲナーゼの放出は１０％以下であるか
らである。
上記の試験方法および結果は、後に、さらに詳細に説＋
ｊＪ］する（全ての薬伸アノセイでは、本発明の化合物
は、遊離塩基の形態て用いている。全てのイン・ビトロ
−アッセイでは、化合物は、今後特にことわらなければ
、１０−２Ｍの譲度でジメチルスルホキシドに溶解する
）。
１）イン・ヒドロ−アッセイ ２ １）−１、マクロファージ活性化の阻害１）刊、１．Ｃ
ｏｎＡ刺激によるプラスミノーゲン活性化因子放出の阻
害 マウス骨動から単離されて１０−１／Ｉ日経過したマク
ロファージを、可溶刺激剤であるコンカナバリンＡ（Ｃ
ｏｎＡ）（Ｉ　ＯＯｔｉ９／ｍ（１）の存在下、試験化
合物と、単層にしてインキ、へ−１・する。２４時間後
、細胞を除いた媒質を収集し、マクロファージ活性化を
、プラスミノーゲン活性化因子の放出度として生化学的
に調査し、Ｊ　ｃ、ドラビヤ−らがビオヘミ（Ｂ　ｉｏ
ｃｈｅｍｉａ）　Ｇ　Ｉ巻／ｌＧ３〜４７１頁（１９７
９年）に記載している原理７こ準じ、プラスミノーゲン
依存性のＤ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−４ニトロアニリ
ドのアミド開裂を光度計測定で評（ｉｌｌｉする。細胞
の成育能力は、ｌ−１、ＵバーグメイヤーわよびＥ、ハ
ーント、メトーデア・デア・エンザイマティッンエン・
アナリゼ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＥ　ｎｚｙｍａｔ
ｉｓｃｈｅｎ　Ａ　ｎａｌｙｓｅ）　３巻、フェアラー
ジケミ−６１２〜６１５頁（１９７４年）の方法を、マ
イクロタイタープレートを用いる動態アッセイに適用し
て、乳酸デヒドロゲナーゼの測定により評価する。全て
の培養物は、顕微鏡的に、質的に形態素化を調べる。
本発明の化合物は、このアッセイで１．８μＭのＩＣ５
０を得る。
１）−１，２チモザン刺激による過酸化水素の放出過酸
化水素の産生を、食細胞の呼吸性バーストの指標として
用いる。マウス骨動から単離して１０〜１４日経過した
マクロファージを、試験物質の存在下、ＩＯ〜３０分イ
ンキコベートする。次いで、チモザン（０，５ｚ（りを
食細胞刺激剤として添加し、混合物はポモバリニン酸Ｃ
０，５ｍｌ、　４００ＩＩＭ）および西洋わさびベルオ
キソダーセ（４（Ｊ／１ｆ２）の存在下、３７℃で２時
間以上インキコヘートする。反応は、２５ｍＭ’ＥＤＴ
Ａ含有０．１Ｍグリンン−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐ
ｌ−＋　１２、を０．２５１ｇを添加して停＋ｆ二する
。試料は２２００ｇで１０分間遠心にかけ、ホモバリニ
ン酸酸化生成物を、過酸化水素の産生量の指標として、
１１７光光度で測定する。
このアッセイで、本発明の化合物は２．１％ＭのＩｃ、
。が得られる。
］）−１，３ヂザモン誘起によるトロンボキサンＢ２（
′Ｊ″ＸＢ２）、プロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ２）
およびロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の放出 試験化合物は１．１　ソユナイターおよびＭ、バギオリ
ニ、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル１メデイノ
ン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　１４８巻４３５〜４５０頁（１９
７８年）に記載されているように、ＯＦ、マウス腹腔に
内在するマクロファージを単離し、単層にしたものに種
々濃度で添加する。１．２Ｘｌｏ１１セル／ＲＱＤＭＥ
Ｍ（ダルヘソコ改変のイーグル媒質、非必須アミノ酸、
２ｍＭ　　Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／Ｍｇペニノリン
／ストレプトマイシン）、熱不活化２％ウシ胎児血清お
よび２０Ｕヘパリン／ｆｆ（含有の懸濁’Ｉｔ　Ｏ、５
ｔｔｒ（ｌを２４ウエルプレート（直径１６　ａｍ）の
各ウェルに加え、５％Ｃ０２／空気中３７°Ｃ１２時間
付着させる。次いで、単層はＰＢＳ５ で洗浄し、１％の熱不活化ウソ胎児血清含有ＤＭＥＭ０
．５ｘＣを添加する。同じ媒質中（最大最終農産か１％
のＤＭＳＯを含有する）に種々濃度の試験物質を添加し
、最總体積は０９８πＱにする。
３７℃、１０分後、細胞を、ヂモザン粒子（ソグマケミ
ー、デイセンホーフェン、Ｆ’　ＲＧ　）を５０ｚｇ／
２１ｇＰ　Ｂ　Ｓ中１〜２０ｖ／ｖに希釈したものを２
０％ｇ添加して刺激する。３７°Ｃ１２時間後、媒質を
除去し、ｌ　３０　ｏｇで５分間遠心にか（」、デカン
トする。細胞は０．０１％ジキトニン１ｍｃで溶解する
。上清は、ラジオイムノアッセイに上り、トロンボキサ
ンＢ２、プロスタグランジンＥ、およびロイコトリエン
Ｃ４を分析する。媒質中の乳酸デヒドロゲナーゼ活性お
よび細胞の溶解産物をし、細胞毒性の指標として測定す
る。
このアッセイでは本発明の化合物は、’Ｊ’　Ｘ　Ｂ　
。
では、６０％Ｍ、ＰＧＥ２では１５μＭ、、ＬＴＣ４で
は８．０％ＭのＩＣ３゜が得られる。
６ ］）−１，４’Ｉ’　Ｐ　Ａ誘起によりプロスタグラン
ジンＥ、（１）　Ｇ　Ｃ２）の放出 チオグリコレート１．５ｍＱを３日前に腹腔内投与して
前処理したＮＭＲＴマウス（ＮＭＲＩ系）の腹腔内法出
液細胞を腹腔内洗浄により収集し、リン酸緩衝した生食
（Ｃａ＋“およびＭｇ＝１無添加ＰＢＳ）で洗浄し、１
０％ウノ胎児血清（Ｆｅ２）を補充したＤＭＥＭ媒質中
に再懸濁する。１ｍ（ｌ中ｌＸｌ０”セルをラスクール
２４組織培養プレートのウェル中に加え、３７℃で２４
時間、５％ＣＯ７中で４１着させる。次いで、細胞はｌ
）　Ｂ　Ｓで２回洗浄し、残った９５％以」二の純粋な
マクロファージ分画は、Ｆｅ２を添加していないＤＭＥ
Ｍ媒質中、＋　２−０−テトラデカノイルホルボール１
３−アセテート（Ｔ　Ｐ　ＡＸ２０　ｎｚ／ｍＱ、１時
間）で刺激する。調整した媒質は遠心にかけ、ＰＧＥ２
量を１２５■ラジオイムノアソセイを用いて定量する。
試料は２回ずつ評価する。試験化合物によるｒ−’　Ｇ
　Ｅ　、放出阻害は、対照と比較した阻害パーセン）・
とじて計算する。
このアッセイは、本発明の化合物にｊこる咀害のＩｔ）
、。（ま、１〜３μＭである。
１）−２ヒト細胞系モノ−マツクロにおける、Ｌ　Ｉ）
Ｓ誘起に上るＮＡｒ−’Ｉ／ＩＬ−８、α’ｌＩ”ＮＦ
およびＩ　Ｌ−１β−ｍＲＮＡの蓄積成熟した末梢血の
単球の多くの表現型のおよび機能的な特色を有するヒト
モノ＝マソクー６細胞［Ｉ４．ンーグラーら、インター
ナショナル・ンヤーナル・オブ・ギャンザー（Ｉ　ｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｉａｌ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａ
ｎｃｅｒ）４１巻４５６−４６１頁（１９８８年）］を
ｌＯ％ＦＣ３，］％Ｐｅｎ／５ｔｒｅｐおよび０２５％
アンボテリシンを補充したＲＰＭＩＩ６４０媒質中、ｌ
Ｏ°セル／ｒｔｔ１２まで成長させる。
６種の活性試験の各々で、１０７セルを３７°Ｃで５％
ＣＯ、中４時間インキクベートする。
使用するＬＰＳ！度はＩμｇ／ＩＱであり、試験物質の
濃度は１０−５〜］０−１Ｍである。
ＲＮＡプロツテインク分析 インキュヘーノヨン後、遠心にか（′１１細胞を塊にす
る［５分、１２０Ｏｒｐｍ、室温］。全細胞のＲＮＡは
、その細胞塊から、Ｊ　Ｍ、チルブラインらの、バイオ
ケミストリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　ｌ　８
巻５２９４〜５２９９頁（１９７９年）の方法で、グア
ニジニウム−イソヂオソアネー１−／塩化セシウムを用
いて抽出する。抽出したＲＮＡ試料１０μ９は、１２％
ホルムアルデヒド−アガロースゲル電気泳動により大き
さにより分画化する［Ｔ、マニアチスら、モレキュラー
・クローニング、ア・ラボラトリ−・マニュアル（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ）、コールド・スプリング・ハー
バ−、ニューヨーク１８７〜２０６頁（１９８２年）］
。これを合成臓（ハイ水ンドＮ１アマーノヤム）に移し
、２０ｘＳＳＣ（］　ｘＳＳＣは１５０ｍＭ塩化ナトリ
ウム、１５ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐｉ−１７，０）
を加え一晩放置する。濾過膜は６５°Ｃで２時間加熱し
、５ＸＳＳＣ１１０×デンハードツト溶液（ＩＸデデア
ードット溶液は、００２％ウノ血清アルブミン、０．０
２％ポリビニル−ピロリドン、０．０２％フィコールで
ある）、１０％硫酸デキストラン、２０ｍＭリン酸ナト
リウ１、ｐｉ−＋７．０．７％ＳＤＳ、超音波処理した
ザケ精子ＤＮＡ　１００１１ｇ／ｒｔｒＱ、お、）；び
ｌ　００　／ｌ’ｊ／ｖｔＱポリＡ中、６５℃で４時間
、プレハイブリダイゼーノヨンする。３２１〕で標識し
ノこ合ＫＮ　Ａ　Ｐ　ｌ　／　ＩＬ　−８、αＴＮＦお
よびＴＬ−１βオリゴヌクレオヂドプローブを、ハイブ
リダイゼーションプ〔ｌ−ブとして用いる。標識化プロ
ーブを含有するプレハイブリダイゼーション緩衝成田、
６５°Ｃで１６時間、ハイブリダイゼーションを行う。
プロットは５％ＳＤＳ、３ｘＳＳＣ，ｆｏｘデンハード
ノト溶肢、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７，０で、６
５℃、３０分間洗浄を１回行い、ＩｘＳＳＣ。
Ｉ％ＳＤＳで、６５℃、３０分間洗浄を１回行う。
濾過膜は強化スクリーンを用いたコダックＸ、１１５フ
ィルムに、−７０℃てさらず。０１％ＳＤＳを用い、６
５°Ｃで３０分間洗浄した後、プロットを再使用して、
β−アクヂン特異性オリゴヌクレオヂ１へプローブで、
ｍＲＮＡ定量のために、２度めのハイブリダイゼーショ
ンを行う。
このアッセイでは、本発明の化合物は、Ｌ　Ｐ　Ｓ誘起
ＮＡＰＩ／ＩＬ−８、αＴＮＡおよびＩ　Ｌ１β−ｍＲ
ＮＡの蓄積を、ＩＯ，０７１Ｍの濃度で各々２０％、１
０％、５０％減少する。
１）−３ヒトケラヂノザイトにおけるＴＰＡ刺激による
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ、）合成の阻害 ヒトケラヂノザイト培養は、ヒト新生児の包皮をトリプ
ソン処理して得られる。ケラヂノサイト培養は、培養用
フラスコを用い、ケラチノザイト成長培地（ＫＧＭ；ク
ロネティクス）を補乏して行う。３−５継代の８０〜９
０％の全面成長ケラチノザイトをｌＸＩＯ３セル／ｙｒ
（ｌの濃度でＫＧＭ中に再懸濁し、試験化合物を加えた
９６ウエルーマイクロタイタープレー１・に、０　、　
Ｉ　ｍ（ｌずつ加える。
ＰＧＥ、放出を刺激するため、ヒトケラチノザイトまた
はＩＩ　Ａ　ＣＡ　Ｔヒト皮膚ケラヂノサイト細胞系［
Ｐボーカンプら、ジャーナル・才ブ・セル・バイオロジ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅ１ｌ　Ｂｉｏｌｌｏｇ
ｙ）１０６＠７６１〜７７１頁（１９８８年））は、Ｋ
ＧＭ培地培地面全面るまで成長さＵ゛る。これを′ｒＰ
Ａ　（Ｉ　ＯＯｒ＋ｇ／ｍ１２）で２４時間刺激する。
条件つけした媒質を遠心にかけ、１′Ｉランオイ人ノア
ッセイによりＰＧＥ２１度を定量する（ＮＲＮ、ホスト
ン、マス）。各試料は２回ずつ評価する。
このアッセイで、本発明の化合物は、１〜３　ＩｔＭの
ＩＣ５ｏでＰＧＥ、合成を阻害する。
１）−４ケラヂノサイトの遺伝子表現の調節およびＮＡ
ＰＩ／ＩＬ−８タンパクの放出 ＨＡ　ＣＡ　Ｔ細胞系を、２００ｍ（２培養用フラスコ
でＫＧＭ培地（クロネティクス）に０．０６ｍＭＣａを
５０％まで加えたもので培養する。その後細胞は、ＫＢ
Ｍ培地（クロネティクス）で２時間、飢蛾状態にする。
その結果できる全面成長前の細胞は、貯蔵溶液から得ら
れたα７ｒＮ　Ａ　（ゲンザイム５００またはＩ　ＯＯ
ＯＵ／ｘ（２）またはＩＬ−１α（ベーリンガー、２０
０　Ｕ／尻Ｑ）で刺激し、さらにＫｒ３Ｍ培地で希釈し
、規定時間、試験物質と共存させる。インキュベート時
間の終わりに、全細胞のＲＮＡを上記１．］、５に記載
した通りに抽出する。
２０７１ＲＮＡを１％ホルムアルデヒト−アガ〔）−ス
ゲルに流し、ノーケン−キャピラリートランスファー中
のバイホントＮフィルター（アメルンヤム）」二に２０
ｘＳＳＣを用いて移す。濾過膜は、２時間加熱し、４時
間プレハイブリダイゼーソヨンにする。ＮＡＰＩ／ＩＬ
−８のためのオリゴヌクレオヂトプローブを用い、６５
℃でハイブリグイゼーノヨン（１６時間）し、洗浄する
。対照実験として、ブロンドをアクヂンブローブ（オン
コール）でハイブリダイゼーノヨンする。ケラチノザイ
ト培養の」二澄中のＮＡＰＩ／ＩＬ−８の濃度は、固相
２重すガンドＥＬＩＳＡを用いて定量する。
このアッセイで、本発明の化合物は、αＴＮＦ誘起ＮＡ
Ｐ　Ｉ／Ｉ　１．、−８ｍＲＮＡ蓄積を、２０．０７１
Ｍの濃度で６０％まで減少し、αＴＮｒｉ’およびＩＬ
−１α刺激によるＮＡＰＩ／ＴＬ−８放出を、００重Ｍ
の濃度で各々９０％および４０％まで阻害する。
２）　イン・ピボ・アッセイ ２）−１接触刺激皮膚炎モデル ２）−１，２マウスにおけるアラキドン酸誘起または３ カンタリジン誘起による耳介腫腫の田舎アラキドン酸ま
たはカンタリジンを用いた皮膚刺激は、化合物の抗炎症
活性を評価するために、実験的に炎症を引き起こすとき
にしばしば用いられる［たとえばイフラメーンヨン（Ｉ
　ｎｆｌａｍａｔｉｏｎ）８巻１３４〜１３５頁（１９
８４年）、１０巻２０５〜２１４頁（１９８６年）参Ｉ
１．（（］、　ＮＭＲ［マウス（１群８匹）に１０％ア
ラキドン酸［、ＬＭギヤング、ジャーナル・オン・イン
ベスティケイティブ・デルマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｒ　Ｉ　ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌｏｇｙ）８２巻３６７−３７１頁（１９８６年）］
のアセトン溶液、または００８％カンタリジン［Ｋ、Ｅ
、スインゲルら、アルシブ・アンチルナジオナル・ド・
ファルマコデイナミ・工・ド・テラピ（Ａ　ｒｃｈ、　
Ｔ　ｎｔ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔ　ｈｒ）
　２５４巻ｔｅ８〜１７６頁（１９８１年）］のアセト
ン溶岐を各々１０μＱ１右外耳の内側および外側の表面
に適用する。試験化合物はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、アセトンおよびアルコール（２・２４）の混合物中
に溶解した皮膚の上に１回投与す＝２４ るが、予防用には刺激（アラキドン酸）の３０分前に、
もしく（ま刺激剤と同１１Ｈに、また（よ治療用には刺
激（カンタリジン）の２０分後に投与する。試験群の評
価は、右耳介に担体物質のみ、または刺激剤のみを投与
した動物から成る対照群と比較して行う。動物は刺激剤
適用後１．５時間（アラキドン酸）または１７時間（カ
ンタリジン）後に剖検し、耳介の重量差を測定し、それ
により効果を評価する。試験化合物、およびアラキドン
酸またはカンタリジンで処理した動物（Ｔ群）の右耳介
（処置）および左耳介（未処置）の重量差（Ｄ）を、ア
ラキドン酸単独またはカンタリジン単独で処理したマウ
ス（０群）の重量差を比較する。効果（％）は以下の等
式に準じて計算する ｃ ２）−１，，２マウスにおけるクロトン油またはＴＰＡ
誘起による耳介原版の阻害 このモデルは上記のものに類似している（２．］、］参
照）。皮膚刺激は０．２３％クロトンｉ＋ｆ＋のジメチ
ルアセトアミド、アセトンおよびエタノール（２４，４
）の混合物の溶液１５μＱ、または０５％ジメチルスル
ホキシド含有のアセトン中に調製した０　００５％ＴＰ
Ａ［＋　２−０−テトラデカノイルホルボール−１３−
アセテート、シグマ］１０μＱて誘起する。局所処置は
、刺激剤（クロトン浦）と同時にか、または適用（ＴＰ
Ａ）後２０分に行う。
試験化合物はＤＡＥで調製する。刺激開始後６時間に、
上述のとおり耳介重量の測定により効果を評価する。
２）−２ＵＶ紅斑モデル 重量２５０〜３００ｇの雌モルモットを使用する。実験
の前日にモルモソトの両側腹部の毛を刈り、ＵＶ照射２
時間前に、皮膚に刺激を与えずに屹燥した状態で最後の
刺毛を行う１．各側腹の２か所の円形部分（直径１０ｘ
ｚ）に、２５０−５００１１Ｍの距離からＩ　６　ｔｎ
Ｗ／ｃｙｒｔ２ｃＵ　Ｖ　Ａ）および５００ｍＷ／ｃｍ
２（Ｕ　Ｖ　Ｂ）の密度で１０秒間紫外線を照射する。
ＵＶの光照射後ずくに、２５％エタノールおよび７５％
ポリエチレングリコール−４００５０μＱ中に入れた薬
物を、右側腹部の照射を受けた部分の皮膚に投与する。
左叫腹の２か所は賦形薬のみを投与する対照とする。照
射後３．５時間および５５時間に、紅斑を肉眼評価し、
その結果を点数で表現する。薬物投与後の紅斑の強度の
変化は、賦形藁処理部分の紅斑強度点数との割合で表現
する。
２）−３アレルギー性接触皮膚炎モデルマウスにお（Ｊ
るオキサゾロンに対するアレルギー性接触皮膚炎の阻害
を測定する。雌の５週齢ＮＭＲ／Ｉマウス（８匹／群）
を２％オキサシロン１０）ｔｏで感作し［Ｆ、Ｍディー
トリソヒおよびＲヘス、インターナショナル・アーカイ
ブス・イン・アレルギー（Ｉ　ｎｔ、Ａｒｃｈ、ＡＩＩ
ｅｒｇｙ）３８巻２４６〜２５９頁（１９７０年）］を
剃毛した腹面に適用する。７日後、２％オキキサロン１
０μＱを耳介に適用し、チャレンジ反応を引き起こす。
試験化合物（ＤＡＥに溶解）は、ヂャレンン後２０分お
よび２時間の２回投与する。皮膚試験の２４時間後、接
触性皮膚炎の処置による明害を上述のとおり（２）７ １２参照）、耳介重量により評価する。
８ 」二記で示したとおり、イン・ビトロデータは本発明の
特有の活性プロフィールを明示しているが、一方、本発
明の化合物は、イン・ピボでは高い活性を示ずだｌ−１
でなく、炎症性皮膚疾患の局所処置用非ステロイド性化
合物として１ｌｆｌｉ−市販されてるブフェキサマック
よりも明らかに優れている。
Ｂ）臨床」二の性質 本発明の化合物の臨床試験は以下のとおり行う試験は、
皮膚に炎症を起こしているとみなされたボランティア銀
（男性および女性の混成で、体重は平均的）に投与して
実施する。被験者は主として、疾患が長期にわたり、通
例の治療に反応しない人を選択する。各々の被験者には
、本発明による組成物、たとえば１％クリームを投与す
る。
組成物は、炎症性傷害部位に局所的に約０．００５〜０
　、０５　ｇ／ａｍ’投与する。投与は傷害の広さに応
じて１，２または３回／日行う。各々の患者の全処置期
間が、少なくとも２週間になるように、処置を続ける。
その他の処置は、本発明の化合物による局所処置の間ま
たは前もって中止する。各被験者は、処置開始前に、炎
症性傷害の広さ、場所および重度を決定するための皮膚
科学試験を網羅する。また各被験者に個人の病歴調査の
ための質問をする。その試験は１週間間隔で繰り返し、
また処置の最後にも再び実施し、状態の変化は全て記す
。処置の最後に、各被験者に再び個人の病歴を調査する
ための質問を行う。被験者の傷害の状態、とりわけ広が
り、強度の変化を全て、並びにあらゆる副作用をも記す
。本発明による組成物を投与して得られた結果は、本発
明の化合物を含有しないプラセボ組成物を投与した対照
群から得られた結果と比較する。得られた結果から、本
発明による組成物を上述のとおりに投与した被験者は、
プラセボを投与した対照群と比較して、炎症を著明に低
下させることが示される。試験した本発明による組成物
は、耐性が良いことが明らかとなる。
従って、本発明の化合物（よ、抗炎症剤として使用でき
ることを示す。具体的には、抗炎症性皮膚１ 科用薬としての使用、とりわ＋３１真菌性または、好ま
しくは非真菌性の病因による炎症症状、とりわけ炎症性
皮膚疾患、たとえば種々の形態の湿疹、刺激性皮膚病、
アレルギー性接触皮膚炎およびＵＶ紅斑などの処置に適
応する。湿疹の治療に用いるのが好ましい。
特に局所処置に用いるのが好ましい。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、または薬学的に
許容できる酸付加塩の形態で用いることができる。
上記の適応について、適切な投与量はもちろん、たとえ
ば、患者、投ｊ方法並びに処理されている状態の特徴お
よび重篤度に依存して変わる。しかしながら、一般的に
満足のいくは、たとえば、ｌｈ性物質を約００５〜５重
量％、好ましくは約Ｉ〜５重量％とりわｌ−１約１〜３
重量％の濃度で１１」数回、たとえば１日２〜５回局所
投勺した場合に得られる。
局所使用する）こめの製剤の実例としては、ローノヨン
、ケル、軟膏、ペーストおよびクリームが２ あり、とりわけケルおよびクリームが適している。
Ｃ）薬剤の性質 本発明は、抗炎症剤、好ましくは局所使用に適した薬剤
であって、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体ま
たは希釈液と、本発明の化合物から成る物をも含む。
また少なくとも１つの薬学的のに許容できる担体また（
ｊ希釈液と、本発明の化合物から威る化合物であって、
炎症の、好ましくは局所の処置に使用する物を含む。
この上うな組成物は、薬学的に許容できる担体または希
釈液と混合して製造することができる。
単位投与形態は、例えば活性物質を約０００２５〜５０
■含有する。それ故に、本発明は、本発明の化合物を、
薬学的に許容できる担体または希釈液と混合する、抗炎
症剤として使用するのに適した薬剤の凋製方法をも含む
。
いくつかの薬剤は、常法で製造することができる。たと
えば局所投与用は以下のように製造される ａ）本発明の化合物が水相で少なくとも部分的には溶解
していない状態で存在する２相懸ｌ１ｉＢ’Ｇ系として
、たとえば以下の実施例１のゲルのように製造される。
ｂ）化合物が少なくとも部分的には溶解していない状態
で、もっばら有機支ｔ’ｊｉ’　Ｗ体」二に存在する２
相懸濁肢系として、たとえば以下の実施例２の軟膏のよ
うに製造される。
Ｃ）化合物が有機支持燥体中に溶解している系として、
たとえば以下の実施例３お上び４の軟膏のように製造す
る。
しかしながら、本発明の化合物は、特異の物理化学的特
性を呈する。特に、水お」；びＲｊ中の溶解性が低く、
このことが、一般的な製剤、とりイつげ化合物が支持媒
体に溶解している製剤の調製を困難にしている。
従って、構造的に関連しているアリルアミン化合物、た
とえばナフチフィン（１（ア標エクソデリル）お」二び
チルヒナフィン（商標ラミンル）に関して選択される局
所製剤、ずなわち主に２相乳剤系て、化合物が有機相に
溶解して存在している、ローション、ゲル、クリームな
どは、本発明の化合物には適用できない。これらの局所
製剤は、２相系の水相に、アリルアミンの醗イ１加塩を
懸濁するところから調製を始める。そして塩基、たとえ
ば水酸化ナトリウムを当量添加することにより、化合物
を遊離塩基の形態で＆ｆ＋相に溶解させる。本発明の化
合物は遊離塩基が結晶であり、２相系の２相のどちらに
も十分に溶解しないで、冷却すると結晶化する。
従って、常法による薬剤は、−股肉に望ましくない特性
、たとえば吸収が低く、生物学的利用能が不確実などの
欠点がある。さらに化合物が不溶状態で存在すると、平
均の長さが約１００〜３００Ｉｉｍのとりわけ大きな針
状結晶を形成しているのが観察される（第７図参照）。
このために、局所適用すると、皮膚の刺激などの不快さ
を伴いやすくなる。
５ 驚くへきことに、これらの困難も、たとえば、以下の実
施例９で示すような１相のヒドロゲル系、または以下の
実施例５〜９で示ずような２相乳剤系などの、たとえば
、本発明の化合物が水相に溶解した状態で存在する、薬
剤の形態の場合に角な決され得ることが判明した。
本発明の一部である薬剤の中に、本発明は特に、本発明
の化合物が少なくとも１つの薬学的に許容できる担体ま
たは希釈剤と一緒に水相に溶解した状態で存在する薬剤
、とりわＪｌ、化合物が水相にある、１相のヒドロゲル
系および２相の乳剤系、たとえば、ローション、ケルお
よびクリーノ。を含む。
このような組成物は、たとえは以下の￥１血例５〜９に
示ず上うに、特に局所使用に適応するものである。
」−記で定義された薬剤において、本発明の化合物は、
水溶性酸付加塩の形態（以下参照）、好ましくは乳酸塩
またはアスコルビン酸塩、特には乳酸塩の形態で、水相
に溶解する。
６ 本発明の化合物が、水相に溶解した状態で存在している
、局所使用用の対応する薬剤は、遊離塩基の形態に基づ
いて計算すると、化合物の重量％が約１〜約５％、およ
び水溶性塩形成試薬の量は、その重量の約１／２〜約４
１５含むのが好ましい。
たとえば、本発明の化合物約１重量％を、乳酸約０．５
重量％およびアスコルビン酸約０，１重量％の混合物と
一緒に、または乳酸もしくはアスコルビン酸約０５重量
％と一緒に含む。
本発明の化合物を水溶性酸付加塩の形態で含有する薬剤
（Ｊ、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、適当な薬学
的に許容できる担体または希釈剤と緒に、化合物が水相
に溶解した状態で存在するような組成物を形成する条件
下で、混合して製造することができる。たとえば、化合
物が水相に存在するｌ相のヒドロケル、または２相の乳
剤系である。従って、本発明は、本発明の化合物を薬学
的に許容できる担体または希釈剤と、化合物が水相に溶
解した状態で存在する組成物を形成する条件で、混合す
る薬剤の調製方法をも含む。たとえば、化合物が水相に
存在するｌ相ヒドロゲルまたは２相乳剤系である。化合
物は、ヒト〔１キシカルボン酸の水溶性酸付加塩を形成
するのが好ましい。
上記の方法は、たとえば以下に示すように、慣用される
方法で実施することができる 遊離塩基の形態の本発明の化合物は、以下の実施例１で
記載されるように、微細化するのが好ましい。塩形成試
薬および水を添加し、混合物を溶液が透明になるまで撹
拌する。次いでベンノルアルコールのような抗菌剤およ
びさらに水を加え、水相がＲ終的体積になるようにする
。曲用は適当な粘性物質たとえばパルミチン酸セヂルエ
ステル、セヂルアルコールまたはステアリルアルコール
を、ミリスチン酸イソプロピルエステル並びに乳化剤、
たとえば商標アルラセル６０および商標トウビーン６０
とｊ（融して、別個に調製する。次に、＋１１１相を水
相に加える。温度は約７０°Ｃにするのが好ましい。超
音波処理した後、絶えず撹拌しながら冷却する。
本発明の化合物はフェノールであるので、酸化されやす
いと考えられる。このような酸化は、抗酸化剤を用いて
防ぐことができる。上記の発明の概念のさらなる態様は
、水溶性酸付加塩を形成するために、同時に抗酸化剤と
しても作用する塩形成試薬、たとえば実施例７および８
のようなアスコルビン酸を用いるか、または変法として
は、スルフィン酸ナトリウムのような抗酸化剤を添加す
ることを含む。
水溶性酸付加塩 本発明の化合物の水溶性の形態は、今までのところ全く
知られていなかった。すなわち、本発明の化合物の遊離
塩基の形態およびナフタレン−１５−ノスルホン酸付加
塩は、たとえば米国特許第１１２８２２５１号て公にさ
れたが、両者共に水に対する溶解度は、２５℃で０　、
１　ｍｇ／ｚ（１未満である。
本発明の化合物の水溶性酸付加塩で、たとえば上記のｌ
相ヒドロゲルまたは２相乳剤系における使用が指示され
ているものが、本発明により見出された。水溶性酸付加
塩の形態は、ここでは、上９ 述のとおり、水に対する溶解度が２５°Ｃて少なくとも
Ｉｍｇ／ｍ（ｌである１式の化合物の酸付加塩の形態で
あると定義する。水に対する溶解度は２５°Ｃで少なく
ともｌ　４　ｍｇ／ｙｔｒＱ、とりわけ２５℃で少なく
とも７０ｍｇ／ｍＱであるのが好ましい。
水溶性酸付加塩の実例としては、ヒドロキンカルボン酸
による塩がある。ヒドロキシカルホン酸は、α−ヒドロ
キシカルボン酸であるのが好ましく、α−ヒドロキシカ
ルボン酸（ま、皮膚科学において、処置用補助薬として
用いるものが好ましい。
たとえば、乳酸、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、
リンゴ酸などであり、乳酸およびアスコルビン酸が好ま
しく、とりわけ乳酸が好ましい。ラセミ体を用いるのが
好ましい。
乳酸の光学活性体は０体が好ましい。アスコルビン酸の
光学活性体は、１９体が好ましい。酒石酸の光学活性体
は、０体が好ましい。
いくつかのα−ヒドロキシカルボン酸は、皮膚ｆ」学で
処置用補助薬として用いられている。］ことえば乳酸は
、皮膚に水分を与える効果があること０ が知られている。しかし、これらが適用薬剤として用い
られることは、まれである。とりわ（）、これらの酸が
本発明の化合物と水溶性塩を形成することは、全く予期
されていなかった。従って、本発明の化合物が、水相に
溶解した状態で存在する製剤□の調製、たとえば本発明
の化合物が、水相に溶解した状態で存在している１相ヒ
ドロゲルまたは２相乳剤系の調製が、今や可能となった
。
従って、本発明は、上記で定義される水溶性酸付加塩の
形態の、」二連のとおりの式（Ｉ）の化合物をも含む。
また、本発明はさらに、遊離塩基の形態の、式（１）の
化合物を、適当な酸付加塩形成試薬と反応させて、その
結果できる塩を回収することからなる、上記で定義され
る水溶性酸イ」加塩の形態の、」二連のとおりの式（１
）の化合物の製造法をも含む。
」１記の製造法は慣用される方法により実施することが
できる。塩形成試薬は、適当な酸または酸誘導体、たと
えば無水物またはアソルハロゲン化物のいずれかである
。これは、たとえば乳酸塩またはアスコルビン酸塩の各
々を形成するのが望ましい場合、乳酸またはアスコルビ
ン酸である。試薬は、化学当量で、好ましくは、化学当
量以」二の量で用いる。たとえば、試薬は約１〜３当量
で、好ましくは約１１〜２０当量で、特には約１５〜１
７当量、たとえば１７当量で用いる。反応は、通常水中
または水およびアルコール、たとえばエタノールまたは
ヘンシルもしくはセチルアルコールの混合物中で行う。
しかしながら、適用薬剤の塩形成は、薬剤の調製中に行
うのが好ましい。たとえば使用を目的としたローション
、ケルまたはクリーム中で行うのが好ましい。薬剤調製
のための一般的な出発原料は、本発明の化合物の遊離塩
基の形態である。この形態は、特性をよく確認されてお
り、上述のとおり、容易に結晶化できる。従って、これ
は高純度で便利な出発原料として使用できる。
１種より多い塩形成試薬を用いると、いくつかの水溶性
塩の形態が、同時に、いろいろな比率て得られる。たと
えば以下の実施例７および８に記載されるように、乳酸
塩およびアスコルヒン酸塩の混合物がそうである。
上記の水溶性酸付加塩で得られる有益な効果は、たとえ
ば本発明の化合物が、水相に溶解した状態で存在してい
る薬剤では、より正確な量で投与できること、および不
溶化合物の存在により引き起こされる皮膚刺激を避ける
ことができることである。
すなわち、遊離塩基の形態の本発明の化合物は、以下の
実施例５に記載されているように、特にクリーム製剤で
用いられる場合、微粉化する前は以下の第５図に見られ
るような外観を有している。
この物質をエタノール／水から再結晶すると、以下の第
６図に見られるような針状の様相を呈する。
実施例５の方法で乳酸を加えずに、すなわちｂ）を除外
した方法を用いた場合、得られるクリーム中で、化合物
はまた再結晶し、第６図のような針状の様相を呈する。
これは、以下の第７図で明白である。対照的に、実施例
５の方法を全てそのとおりに行えば、以下の第８図に示
すように、化合物は生成するクリーム中に完全に溶解す
る。
Ｄ）毒性学的な性質 本発明の化合物は毒性が低い。急性毒性に関しては、マ
ウスにおけるＬ　Ｄ　５ｏは、経口投与で１１０００ｖ
ｒ／ｋｇ以上、腹腔内投与で５００Ｈ／に’ｉ組以上あ
る。
［尖施例］ 以下の実施例は、局所使用に適した薬剤およびその調製
を説明するものである。
実施例１．ゲル 成分　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）本発明の化
合物　　　　　　　　　　１．０（遊離塩基の形態） ｂ）ヒドロキシメヂルセルロース　　　　３．０（メ　
トセルＥＬＭ） Ｃ）グリセリン　　　　　　　　　　　５０ｄ）メヂル
パラベン　　　　　　　　　　００７ｅ）プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　０５０３ｆ）水（医薬製造用の
もの）　　　　　１００．０％までａ）は、エアー−ジ
ェットミルにかけて微粉化する。微粉化生成物は、最大
粒径６０〜７０μｍで、平均粒径は２〜１０μｍである
。これを通常の方法で」二の表に示した成分と一緒にし
て混合し、本発明の化合物を１重量％含有し、局所適用
に適した水性ゲルを提供する。
実施例２．軟膏 成分　　　　　　　　　　　　　重量％組成物Ａ　組成
物Ｂ ａ）本発明の化合物　　　　　　２．０　　　５．０（
遊離塩基の形態） ｂ）陰イオン性ラノリン誘導体　２０　　２０（アメル
コールＣＡＢ） Ｃ）流動パラフィン　　　　　　４２，０　　３７．５
（１）白色ワセリン　　　　　　　５５．０　　５５．
５１０００％　１０００％ ａ）は上記の実施例１のように調製する。ｂ）、Ｃ）お
よびｄ）は共融し撹拌する。ａ）を約３０°Ｃで添加し
、粒子はホモジナイザーを用いて分散させる。
得られた軟膏は冷却し、局所適用のために、押出しデユ
ープに充填する。
実施例３　軟膏 成分　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）本発明の化
合物　　　　　　　　　　　　１０（遊離塩基の形態） ｂ）グリセリン−モノステアレート　　　　　７．ＯＣ
）ジエヂレングリコールー　　　　　　　１５．０モノ
エチル−エーテル （商標トランスキュートール） ｄ）ポリエチレンでゲル化したパラフィン　７７．０（
商標プラスヂベース） １０００％ ａ）は」１記の実施例１のように調製し、これを撹拌し
、僅かに温めなからＣ）に溶解する。Ｃ）およびｄ）は
約６０℃で共融する。薬液は、撹拌し、均質化しながら
添加する。生成物は絶えず撹拌して室温まて冷却し、軟
膏を得る。
実施例４　軟膏 成分　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）本発明の化
合物　　　　　　　　　　　（０（ａ離塩基の形態） ｂ）グリセリン＝モノステアレート Ｃ）ポリエチレングリコール ｄ）ポリエチレンでゲル化したパラフィ（ブラスヂベー
ス） ン ５０ ７７．０ ■０００％ 実施例３の方法で行い、商標トランスキュートールの代
わりにポリエチレングリコールを用いる。
実施例５：クリーム 成分 ａ）本発明の化合物 （遊離塩基の形態） ｂ）乳酸 Ｃ）脱塩水 ｄ）抗菌剤 （ベンジルアルコール） ｅ）粘性物質 （パルミチン酸セチルエステル） ｒ）粘性物質（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ　ｆａｃｔｏｒ
）重量％ １５ （セヂルアルコール） ｇ）粘性物質　　　　　　　　　　　　　　　４．０（
ステアリルアルコール） ｈ）ミリスチン酸イソプロピルエステル　　８０１）乳
化剤　　　　　　　　　　　　　　　１９（商標アルク
セル６０） ｊ）乳化剤　　　　　　　　　　　　　　　６．１（商
標トウビーン６０） １０００％ ａ）は上記実施例１のように調製する。ｂ）およびＣ）
の水の半量を加え、混合物を岐が透明になるまで撹拌す
る。次いでＣ）の残りの水およびｄ）を加え、最終的な
水相を得る。この相を約７０°Ｃまで温め、ｅ）、ｒ）
、ｇ）、ｈ）、ｉ）およびｊ）を共融し、７０℃まで温
めてＡＩ＋相を得る。次にこの相を熱い水相に加え、ホ
モジナイザーを用いて乳化する。１０分間均質化を続け
、生成物は絶えず撹拌して室温まで冷却し、最終的なり
リームを得る。薬物は、クリームの水相に溶解して存在
している。
実施例６．クリーム 成分 ａ）本発明の化合物 （遊離塩基の形態） ｂ）乳酸 Ｃ）脱塩水 ｄ）抗菌剤 （ベンジルアルコフル） ｅ）粘性物質 （パルミチン酸セチルエステル） ｒ）粘性物質 （セヂルアルコール） ｇ）粘性物質 （ステアリルアルコール） ｈ）ミリスチン酸イソプロピルエステルｌ）乳化剤 （商標アルクセル６０） Ｊ）乳化剤 （商標トウビーン６０） 重量％ ６５．５ １０００％ クリームは上記に指示した量を用いて、実施例 ５と同様の方法で調製する。
実施例７・クリーム 成分 ａ）本発明の化合物 （遊離塩基の形態） ｂ）乳酸 Ｃ）アスコルビン酸 ｄ）脱塩水 Ｃ）抗菌剤 （ベンジルアルコール） ｒ）粘性物質 （パルミチン酸セチルエステル） ｇ）粘性物質 （セヂルアルコール） ｈ）粘性物質 （ステアリルアルコール） ｌ）ミリスチン酸イソプロピルエステルｊ）乳化剤 （商標アルラセール６０） ｋ）乳化剤 重量％ （商標トウビーン６０） １００．０％ クリームは、実施例５に類似の方法で調製する。
乳酸単独で用いる代わりに、乳酸およびアスコルビン酸
の混合物を用いる。
実施例８・クリーム 成分 ａ）本発明の化合物 （遊離塩基の形態） ｂ）乳酸 Ｃ）アスコルビン酸 ｄ）脱塩水 ０）抗菌剤 （ベンンルアルコール） ｒ）粘性物質 （パルミチン酸セチルエステル） ｇ）粘性物質 （セヂルアルコール） ｈ）粘性物質 （ステアリルアルコール） ｉ）ミリスヂン酸イソプロピルエステル１）乳化剤 （商標アルラセル６０） ｋ）乳化剤 （商標ｌ・ウィーン６０） 重量％ １０００％ クリームは、実施例５に類似の方法で調製し、乳酸単独
で用いる代わりに、乳酸おにびアスコルビン酸の混合物
を用いる。
実施例９．ゲル 成分　　　　　　　　　　　　　　重量％ａ）本発明の
化合物　　　　　　　　　　　　１．０（遊離塩基の形
態） ｂ）乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０，５Ｃ
）ヒトロキシプロピルメヂルセルロース　３０（メトセ
ルＥ４Ｍ） ｄ）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　５０ｅ）
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　００７ｆ）プ
ロピルパラベン　　　　　　　　　　　００３ｇ）水（
医薬製造用のもの）　　　　　　１００．０％まで化合
物ａ）は、ｇ）の水の一部に懸濁する。乳酸ｂ）を加え
、混合物を室温で、液が透明になるまで撹拌する。次い
でｅ）、ｒ）およびｇ）の残りの水を加え、混合物を加
温しながら、全成分が溶解するまで撹拌する。別の容器
で、Ｃ）およびｄ）を、全粒子が十分に湿った状態にな
るように、−緒に混合する。
最後に他の成分の水性溶液を加え、混合物は室温で、透
明なヒドロゲルを形成するまで撹拌する。
以下の実施例は、水溶性酸付加塩およびその製剤を説明
する。このような塩（ま、たとえば、本発明の化合物が
、水相に溶解した状態で存在している薬剤におし）て使
用することが指示される。
実施例ＩＯ・乳酸塩 遊離塩基の形態の本発明の化合物５０ｍｇを、蒸留した
重水素水（重水）　ｌ　ｍＱ中に懸濁する。乳酸の９０
％重水溶液２３ｍｇを室温で撹拌しながら加える。約２
０分後、透明な溶液になる。乳酸の存在は、重水素化ジ
メチルスルホキシド（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、）溶液のＮ
ＭＲスペクトルで鮮叫に表われる（第図参照）。
実施例Ｉ１．乳酸塩 遊離塩基の形態の本発明の化合物４５ｍｇを重水素化ジ
メヂルスルホキント（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）　Ｉ　ｍＱ
中に溶解する。９０％乳酸水溶液１５Ｂ（当量）を、室
温で撹拌しながら加える。この溶液のＮ　Ｍ　Ｒスベク
トル（第２図参照）は、遊離塩基をＤＭＳ　ＯＨ２中に
溶解したときのＮＭＲスペクトル（第３図参照）と比較
すると、たとえば、化合物の窒素原子に隣接するメチル
およびメヂレン基のングナルの化学ソフトから、これも
塩が形成されていることを示している。
実施例１２　乳酸塩 遊離塩基の形態の本発明の化合物５０ｉｙおよび乳酸水
溶液２３Ｍ９（１，５モル過剰）を用いて、実施例１■
の方法を繰り返す。対応するＮＭＲスペク）・ルは、こ
れもまた塩が形成されていることを示している（第４図
参照）。
」１記の全実施例で、「乳酸」および「乳酸塩」はＤＩ
、−ラセミ体を意味する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１Ｏで得た本発明の化合物のＮＭＲス
ペクトルを示すグラフである。 第２図は、実施例１１て得た本発明の化合物のＮＭＲス
ペクトルを示すグラフである。 第３図は、遊離塩基の形態の本発明の化合物のＮＭＴ’
（スペクトルを示すグラフである。 第４図は、実施例１２て得た本発明の化合物のＮＭＲス
ペクトルを示すグラフである。 第５図、第６図、第７図および第８図は、本発明の化合
物の顕微鏡像であり、結晶の構造を示す写真である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）の化合物の水溶性酸付加塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
  2. （２）水に対する溶解性が少なくとも２５℃で１４ｍｇ
    ／ｍｌである、請求項１記載の化合物の塩の形態。
  3. （３）ヒドロキシカルボン酸付加塩である、請求項１記
    載の化合物の塩の形態。
  4. （４）乳酸塩である、請求項１記載の化合物の塩の形態
    。
  5. （５）式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の遊離塩基の形態または薬学的に許容できる酸付加塩の
    形態、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体
    もしくは希釈剤わ配合した抗炎症剤としての使用に適し
    た医薬組成物。
  6. （６）請求項１記載の化合物の塩の形態および少なくと
    も１種の薬学的に許容できる担体または希釈液を含む医
    薬組成物。
  7. （７）化合物の塩の形態が、水相に溶解した状態で存在
    している、請求項６記載の組成物。
  8. （８）請求項１に記載されている式（ I ）の化合物の
    遊離塩基の形態を適当な酸付加塩形成試薬と反応させ、
    その結果得られる塩を採取することを含む、請求項１〜
    ４の何れか１項記載の化合物の塩の形態の製造方法。
  9. （９）請求項１に記載されている式（ I ）の化合物の
    遊離塩基の形態、または薬学的に許容できる酸付加塩の
    形態を、薬学的に許容できる担体または希釈剤と混合す
    ることを含む、請求項５記載の組成物の製造方法。
  10. （１０）請求項１に記載される式（ I ）の化合物の遊
    離塩基の形態を、適当な薬学的に許容できる担体（複数
    も可）または希釈剤（複数も可）と、化合物が水相に溶
    解している状態で存在している組成物を形成するような
    条件の下で混合することを含む、請求項７記載の組成物
    の製造方法。
JP2052563A 1989-03-03 1990-03-02 ナフタレンメタンアミノ誘導体の抗炎症剤用途および製剤 Pending JPH0334959A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3906720 1989-03-03
DE3906720.3 1989-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0334959A true JPH0334959A (ja) 1991-02-14

Family

ID=6375385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2052563A Pending JPH0334959A (ja) 1989-03-03 1990-03-02 ナフタレンメタンアミノ誘導体の抗炎症剤用途および製剤

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0385952A2 (ja)
JP (1) JPH0334959A (ja)
KR (1) KR900014305A (ja)
AU (1) AU5060190A (ja)
CA (1) CA2011247A1 (ja)
FI (1) FI901057A0 (ja)
HU (1) HUT58201A (ja)
IL (1) IL93590A0 (ja)
NO (1) NO900972L (ja)
PT (1) PT93306A (ja)
ZA (1) ZA901630B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223343B1 (hu) * 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US6005001A (en) * 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
JP4029960B2 (ja) * 2001-10-05 2008-01-09 独立行政法人理化学研究所 アブシジン酸生合成阻害剤
ES2348303T3 (es) 2003-12-08 2010-12-02 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones farmacauticas y procedimientos de tratamiento con insulina.

Also Published As

Publication number Publication date
NO900972D0 (no) 1990-03-01
HUT58201A (en) 1992-02-28
EP0385952A2 (en) 1990-09-05
FI901057A0 (fi) 1990-03-01
NO900972L (no) 1990-09-04
CA2011247A1 (en) 1990-09-03
AU5060190A (en) 1990-09-06
PT93306A (pt) 1990-11-07
KR900014305A (ko) 1990-10-23
HU901189D0 (en) 1990-05-28
IL93590A0 (en) 1990-12-23
ZA901630B (en) 1991-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4933330A (en) Benzoic acid derivatives and use thereof
KR950008766B1 (ko) 피부투과성 조성물
TW590777B (en) Anhydrous topical skin preparations
EP3435973B1 (en) Apremilast pharmaceutical compositions
JP2009504619A (ja) 皮膚科学における局所適用用水中油型エマルション
BR122017013201B1 (pt) Composição para a estimulação de crescimento capilar
JPS626683B2 (ja)
TWI767507B (zh) 軟性抗膽鹼類似物之製劑
JP2010502764A (ja) テルル含有化合物の局所製剤
PT93946B (pt) Processo para a preparacao de sais de azelastina com solubilidade melhorada e de composicoes farmaceuticas que os contem
US20050058614A1 (en) Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides
US4094908A (en) Alpha-substituted benzhydrol derivatives
EP0728739B1 (fr) Composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
JPH06329531A (ja) ４−チオレゾルシン誘導体を含有する皮膚用脱色素剤
JPH0334959A (ja) ナフタレンメタンアミノ誘導体の抗炎症剤用途および製剤
US4039589A (en) α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof
KR101505446B1 (ko) 5-아미노레불린산의 제조방법 및 그 용도
FR2612397A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant du nedocromil ou l'un de ses derives
JPS6341474A (ja) 抗炎症剤
JPH0473413B2 (ja)
HRP20020178A2 (en) Use of bis-sulphonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
JP2023551417A (ja) ブルシンゲルプラスター、その製造方法および使用
JP3038519B2 (ja) 創傷治癒促進剤
JPH0446144A (ja) トラネキサム酸エステル及び該エステルを有効成分とする抗色素沈着外用剤
CN115068407A (zh) 一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途